選擇性β2受體激動(dòng)劑的發(fā)展與臨床應(yīng)用

1、【關(guān)鍵詞】選擇性3 2受體激動(dòng)劑；發(fā)展；臨床應(yīng)用選擇性3 2受體激動(dòng)劑是目前臨床應(yīng)用最廣、種類最多的支氣管解痙劑，尤其是 3 2受 體激動(dòng)劑的吸入劑型已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘急性發(fā)作的迨發(fā)，可有效地緩解哮喘的急性癥狀。本文就選擇性 32受體激動(dòng)劑的發(fā)展及近期臨床應(yīng)用作簡要綜述。132受體激動(dòng)劑的發(fā)展概況3受體激動(dòng)劑應(yīng)用臨床治療哮喘病已有近百年的也史，在20世紀(jì)初先后發(fā)現(xiàn)了包括麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素等腎上腺能受體激動(dòng)劑，因這些藥物對32腎上腺能受體選擇性較差，具有較強(qiáng)的心血管副作用，現(xiàn)已很少用于支氣管哮喘的治療。自20世紀(jì)60年代以來，具有選擇性較強(qiáng)、療效好、副作用少的短效 3 2受體激動(dòng)

2、劑逐漸進(jìn)入臨床，此后先后 發(fā)現(xiàn)了 30余種3 2受體激動(dòng)劑。進(jìn)入 80年代后期，隨著長效3 2受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)，使每日用藥次數(shù)由過去的 46次減為12次，尤其是配合吸入方式給藥，在緩解哮喘癥狀方面取得良好療效。同時(shí)由于這些長效3 2受體激動(dòng)劑對3 2腎上腺能受體具有較強(qiáng)的選擇性，大大降低了藥物副作用的發(fā)生率。近年來許多藥理學(xué)家及哮喘病專家從分子藥理學(xué)水平對32受體激動(dòng)劑治療哮喘的作用機(jī)制進(jìn)行了更加深入的研究，并取得很大進(jìn)展，也使3 -2受體激動(dòng)劑的選擇性更強(qiáng)，療效更好的新劑型不斷問世，使 32受體激動(dòng)劑成為目前緩解哮喘急 性癥狀的首選藥物。選擇性3 2受體激動(dòng)劑可分為短效、中效、長效三大類。短

3、效類：沙丁胺醇(Salbutamol )、奧西那林(Orciprenaline )、克倫特羅(Clenbuterol)、 氯丙那林(Clorprenaline )、班普特羅(Reproterol )、比妥特羅(Bitolterol )、瑞米 特羅(Rimiterol )。中效類：特布他林(Terbutaline )、非諾特羅(Fenoterol )、妥布特羅(Tulobuterol )、 布澤特羅(Broxaterol )、比奴特羅(Pynoterol )、匹布特羅(Pirbuterol )、環(huán)克特羅 (Cycloclenbuterol )、馬布特羅(Mabuterol )。長效類：沙美特羅(

4、Salmeterol )、佛莫特羅(Formoterol )、班布特羅(Bambuterol )、 普卡特羅(Procaterol )。選擇性3 2受體激動(dòng)劑治療支氣管哮喘的藥理機(jī)制是由于選擇性刺激呼吸道內(nèi)的3 2腎上腺能受體，從而松弛氣道平滑肌，達(dá)到支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。32腎上腺能受體廣泛分布于支氣管平滑肌和肺組織內(nèi)，在氣道平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、纖毛上皮細(xì)胞和肺上皮ri型上皮2受體。激動(dòng)劑進(jìn)入體內(nèi)后與氣道平滑肌細(xì)胞表面的具有高親力狀 態(tài)的3 2腎上腺能受體結(jié)合并相互作用，借助核甘酸偶合蛋白，激活腺甘酸環(huán)化酶，該酶將 三磷酸腺甘轉(zhuǎn)變成 3、5環(huán)磷酸腺甘(cAMP，使cAMP在細(xì)胞內(nèi)的濃度增加。CA

5、MP各信息傳 遞給細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶A,產(chǎn)生脫竣酶作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其輕鏈激酶的活性降低，刺激了胞內(nèi)的鈣離子泵，使胞內(nèi)鈣離子排除細(xì)胞外，胞外離子濃度降低，造成胞內(nèi)粗細(xì)絲微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長，從而松弛氣道平滑肌。2各類主要選擇性32受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用2.1 短效類以沙丁胺醇為代表沙丁胺醇一般以氣霧吸入給藥，可迅速緩解哮喘急性癥狀，口服給藥用于頻發(fā)性或慢性哮喘的癥狀控制和預(yù)防發(fā)作。靜脈注射或滴注的平喘效果并不比氣霧吸入強(qiáng)，而作用持續(xù)時(shí)間短， 骨骼肌震顫和代謝紊亂等不良反應(yīng)較多見，因而不常采用。沙丁胺醇僅用于病情緊急需要即刻緩解氣道痙攣者。氣霧吸入給藥，除直接作用與氣道平滑肌外

6、，小部分吸收入支氣管靜脈到右心室，然后進(jìn)入肺循環(huán)，所以這種給藥方法最快，對心臟作用最小。而口服給藥需在血液濃度達(dá)到一定水平方能奏效，有一定的心臟反應(yīng)，因此目前推薦氣霧吸入方式給藥。其擴(kuò)張支氣管的作用強(qiáng)度約為異丙基腎上腺素的1020倍，而對心血管的副作用僅為異丙基腎上腺素的1/10 ,作用持續(xù)時(shí)間為異丙基腎上腺素的34倍。因該藥起效快，故適用于解除哮喘急性發(fā)作、喘息型支氣管炎和COP麗人的支氣管痙攣，亦可用于運(yùn)動(dòng)性哮喘的預(yù)防。 本品尚有血管擴(kuò)張及抑制子宮平滑肌收縮的作用，還可試用于充血性心力衰竭、急性心肌梗死、降低COP述者的肺動(dòng)脈高壓、家族性高血鉀性周期性麻痹、早產(chǎn)等病。應(yīng)用過程 中的不良反應(yīng)

7、主要有：（1 ）、骨骼肌震顫。四肢和面頸部為好發(fā)部位。（2）、心臟反應(yīng)。一般治療量時(shí)少見，但超過治療量數(shù)倍至幾十倍，可見竇性心動(dòng)過速，但無嚴(yán)重心率失常或中毒致死的病例報(bào)告。（3）代謝紊亂。可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出現(xiàn)酮體。在糖尿病患者應(yīng)用時(shí)尤其注意。過量應(yīng)用或與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，可能引起低血鉀，從而導(dǎo)致心率失常。其它各種短效 3 -2受體激動(dòng)劑也主要用于支氣管哮喘和喘息型支氣管炎、COP而至的支氣管痙攣等癥?？偟奶攸c(diǎn)為起效快、支氣管擴(kuò)張作用較強(qiáng)、對心血管系統(tǒng)影響較少，但藥效持續(xù)時(shí)間短，一般為5 小時(shí)左右。有研究表明1， 2：沙丁胺醇聯(lián)合溴化異丙托品（ ipratropium bromide

8、 ）霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作較單用沙丁胺醇有效。對于在哮喘發(fā) 作期喘樂寧（含沙丁胺醇）并愛喘樂（含溴化異丙托品）聯(lián)合用藥，能迅速有效的擴(kuò)張支氣 管，療效佳，減少了藥物對全身的副作用更安全3 。有研究觀察到克倫特羅與溴化異丙托品聯(lián)合吸入較單用克倫特羅臨床癥狀減輕更明顯，且這種差異在吸藥后40 分鐘更大，表明溴化異丙托品參與了支氣管的擴(kuò)張4。2.2 中效類以特布他林為代表因其起效較短效3 2受體激動(dòng)劑慢，而藥效持續(xù)時(shí)間有較長效3 2受體激動(dòng)劑短，故其應(yīng)用率近期相對下降。其主要臨床應(yīng)用是用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、COPDM其它肺部疾病所致的支氣管痙攣等癥。2.3 長效類以班布特羅為代表，選擇性

9、更強(qiáng)，作用持續(xù)時(shí)間較長，可以較有效地預(yù)防 支氣管哮喘的發(fā)作，特別是夜間哮喘的發(fā)作，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，較為重視。2.3.1 沙美特羅本品是英國Glaxo 公司的子公司Allen Hanburgs 于 1990 年 12 月 3 日在英國首次推出的長效3 2興奮劑。是近20年來在哮喘治療方面的首次重大突破。是第一個(gè)具有明顯抗炎活性的支氣管擴(kuò)張藥。近年研究表明沙美特羅的藥用機(jī)理與短效3 2受體激動(dòng)劑并不相同，其藥理作用可以被32受體拮抗劑迅速而完全的扭轉(zhuǎn)，其長效機(jī)制與其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。結(jié)構(gòu)中長而無極性的側(cè)鏈不影響其32受體激動(dòng)劑活性，但可以緊貼細(xì)胞膜與32受體外位點(diǎn)結(jié)合，使分子的柔性頭部自由地與受

10、體的活性位點(diǎn)相互作用，激動(dòng) 32受體。由于沙美特 羅尾部結(jié)構(gòu)與受體外位點(diǎn)結(jié)合，使之不易脫離外位點(diǎn)受體，從而作用強(qiáng)而持久（12小時(shí)）。該藥對3 2受體具有較高的選擇性，其對 3 2受體的作用強(qiáng)度為3受體的5萬倍，故心血管 作用極少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙美特羅具有一定的氣道抗炎作用，其抗炎作用強(qiáng)度是沙丁胺醇的1020倍。臨床研究表明沙美特羅可以雙相抑制變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，進(jìn)一步提示該藥具有抗炎作用。沙美特羅也抑制組胺、白三烯 C4白三烯D4及 前列腺素D4等炎性介質(zhì)釋放.抑制血小板活化因子（PAF）及抗原所致的嗜酸粒細(xì)胞浸潤 5 經(jīng)過長達(dá)數(shù)年 規(guī)律用藥的臨床觀察,證實(shí)沙美特羅不

11、像其它中短效3 2受體激動(dòng)劑長期使用可能引起氣道反應(yīng)性增高，而且單劑量吸入還可以抑制由組胺、乙酰甲膽堿或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的正常人和哮喘病人氣道高反應(yīng)性，提示了該藥與其它中短效3 2受體激動(dòng)劑有不同的藥用機(jī)理。沙美特羅適用于哮喘（包括夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)性哮喘）的長期維持治療，以及12歲以上兒童伴有可逆性氣道阻塞的支氣管痙攣的預(yù)防治療。2.3.2 佛莫特羅佛莫特羅的長效作用是由于其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)較長和親脂性較強(qiáng)而與3 2受體結(jié)合牢固有關(guān)。該藥能使1秒用力呼氣容積（EFVD、用力月活量（FVC和呼氣山I流速（PEF）增加，吸入 后數(shù)分鐘即可減少特殊氣道阻力，在2小時(shí)內(nèi)達(dá)到支氣管擴(kuò)張作用，維持 12小時(shí)。其支氣管擴(kuò)張作

12、用明顯比同劑量的的沙丁胺醇和特布他林要強(qiáng)?？诜任肫鹦饔脮r(shí)間長。佛莫特羅的長效作用和它的親脂性有關(guān)6。給藥方式不同則產(chǎn)生不同的效果，吸入佛莫特羅使支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)長效，而口服則作用時(shí)間與短效的腎上腺素32受體興奮劑沙丁膿醇相似?？诜鹉亓_80 dg,4小時(shí)后，擴(kuò)張作用最強(qiáng)，其效應(yīng)與口服沙丁胺醇4mg相當(dāng)，且作用持久。臨床研究表明，佛莫特羅既可降低由乙酰膽堿誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性，又 可抑制變應(yīng)原引起的遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，提示本品還具抑制炎癥介質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎作用，這與其能抑制人嗜堿性細(xì)胞和肺肥大細(xì)胞釋放組胺有關(guān)，其作用是沙丁胺醇的 400倍，與酮替芬相當(dāng)。佛莫特羅可抑制血管透性增加和抑制

13、炎性細(xì)胞的聚集7 .佛莫特羅還可抑制皮下注射抗IgE抗體所致的速發(fā)和遲發(fā)反應(yīng)。 健康志愿者在IgE激發(fā)前2分鐘吸入本品1100 dg就能抑制劃痕和突發(fā)反應(yīng)，其作用強(qiáng)度為特布他林的50倍。吸入20 dg就可抑制劃痕和突發(fā)反應(yīng)至少24小時(shí)，而特布他林500 dg僅能維持8小時(shí)。在哮喘激發(fā)實(shí)驗(yàn)中， 本品對 過敏反應(yīng)抑制作用至少與其它32受體激動(dòng)劑相當(dāng)。成人，在粉塵蛾過敏原激發(fā)前4小時(shí)給予12 dg本品氣霧劑，對激發(fā)的防護(hù)作用比特布他林強(qiáng)。在乙酰甲膽堿激發(fā)前4小時(shí)給予12dg本品，其保護(hù)作用比激發(fā)前 2小時(shí)給予200科g沙丁胺醇?xì)忪F劑或激發(fā)前 5小時(shí)給予 250 dg特布他林氣霧劑的保護(hù)作用強(qiáng)。12例

14、哮喘患者，吸入本品24dg或沙丁胺醇200pg, 二者比較對防止冷空氣過度通氣引起的支氣管痙攣的作用時(shí)間分別為8小時(shí)和3小時(shí)（P V0.0001）。本品適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎和 COP比I起的支氣管痙攣，尤其是預(yù)防 夜間哮喘的發(fā)作。沙美特羅和佛莫特羅對32受體均有高度選擇性興奮作用，與短效劑沙丁胺醇等比較，由于前者有較強(qiáng)的趨脂性，對支氣管平滑肌細(xì)胞膜的32受體結(jié)合更緊密、持久，故療效恒定持久。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙美特羅或佛莫特羅使支氣管平滑肌松弛后，再加入3受體阻滯劑索他洛爾（sotaloI） 雖可逆轉(zhuǎn)平滑肌的松弛，若將索他洛爾洗滌清除，則沙美特 羅和佛莫特羅的舒張平滑肌作用仍保存，而沙丁

15、胺醇則無此作用8。Butchers等通過致敏肺組織碎片的研究發(fā)現(xiàn)沙美特羅和佛莫特羅均有阻止肺組織釋放組胺和白介素的作用，并以前者作用更強(qiáng)9 。沙美特羅和佛莫特羅亦可對抗由醋甲膽堿如(methacholine )和組胺引起的支氣管狹窄反應(yīng)10，并對運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘具有預(yù)防作用。一些作者11對Sal和For進(jìn)行長期治療(1 12mo)隨訪觀察，治療期間患者哮喘癥狀和清晨PEF值均見持續(xù)改善，且短效32受體興奮劑的用量明顯減少，并末發(fā)現(xiàn)因長期吸入而致氣道反應(yīng)性增高 者。 福莫特羅的體內(nèi)外活性：在體內(nèi)灌注福莫特羅后30min 內(nèi)使電刺激引起的離體氣管平滑肌的收縮呈松弛狀態(tài)并維持在7h以上。在體外，福莫特羅

16、對腎上腺素3 2受體作用較異丙腎上腺素(isoprenaline.Iso) 強(qiáng)5倍12,而對腎上腺素 3受體的作用比異丙腎上腺素 Iso弱10000倍.對腎上腺素3 2受體的作用較沙丁胺醇強(qiáng)5倍12。其機(jī)制可能與其誘導(dǎo)高親合狀態(tài)的腎上腺素3 2受體形成有關(guān)13。腎上腺素3 2受體興奮劑對人體離體氣管作用的強(qiáng)弱順序依次為：福莫特羅( Fornoterol ) 非諾特羅(fenoterol)沙丁胺醇(salbutamol 腎上腺素(adrenaline)特布他林(terbutaline) 14。2.3.3 班布特羅班布特羅是特布他林的前體藥物。特布他林藥理學(xué)上的活性部分與間苯二酚2 個(gè)酚羥基團(tuán)相聯(lián)

17、結(jié)，如果其中之一被阻斷，那么它就失去了活性。班布特羅的分子結(jié)構(gòu)中，2 個(gè)酚羥基團(tuán)各自和二甲基氨基甲酸脂結(jié)合，后者參與了血漿膽堿脂酶的可逆性抑制，其中之一為班布特羅分解代謝為特布他林所需的酶。隨著水解的進(jìn)行，血漿膽堿脂酶的活性下降，結(jié)果使得轉(zhuǎn)換為特布他林的量明顯減少。因此， 班布特羅通過調(diào)節(jié)自身水解代謝的速度起到了 “內(nèi)儲(chǔ)備” 的作用， 口服后保證了特布他林血漿濃度的恒定。小鼠動(dòng)物模型證明班布特羅與肺組織有很高的親和力，Ryrfeldt等將小鼠單次灌胃瓶標(biāo)記的班布特羅(1科mol/kg )后12小時(shí)，測定組織/ 血漿濃度比，肺為25 倍，骨骼肌為2.5 倍，腦部為2.4 倍。因此本藥比其它3 2

18、受體激動(dòng)劑的震顫、心悸的副作用輕。以及增加粘墨纖毛的廓清能力。Fleetham等觀察了班布特羅的療效，將108 例哮喘病人分成三組，其中兩個(gè)治療組、一個(gè)安慰組，2 個(gè)治療組分別給予班布特羅10 dg或20科g,每晚1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEF的改善程度與劑量有關(guān)，20mg/d 劑量組與安慰組比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并注意到20mg/d劑量組比10mg/d劑量組起效更快，且療效持久。Petrie等研究了 26例經(jīng)糖皮質(zhì)激素和吸入3 2激動(dòng)劑治療不滿意的夜間哮喘病人，發(fā)現(xiàn)每晚口服一次班布特羅20mg后，夜間憋醒次數(shù)和吸入3 2激動(dòng)劑的次數(shù)明顯減少。2.3.4 普卡特羅2 受體具較高的選擇性，擴(kuò)張支氣管作用強(qiáng)

19、而久。本藥還有抗過敏作用，經(jīng)豚鼠和大白鼠的氣道激發(fā)實(shí)驗(yàn)，說明該藥不但可抑制速發(fā)型的氣道阻力增加，也可抑制遲發(fā)型的氣道反應(yīng)性增加。以家鴿實(shí)驗(yàn)研究本藥對呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，增呼吸道防御的作用。其氣道抗炎作用也明顯強(qiáng)于其它32受體激動(dòng)劑。3選擇性3 2受體激動(dòng)劑的給藥方式主要有口服、吸入和靜脈注射。其中常用的為口服、吸入方式。而靜脈使用需嚴(yán)密監(jiān)測，速度過快或過大，易于出現(xiàn)心律失常、震顫、低血鉀等副作用，故臨床較少使用。即使患者病情危重，不能口服或吸入藥物，可通過機(jī)械通氣維持肺的通氣功能，32受體激動(dòng)劑可通過呼吸機(jī)的霧化裝置吸入氣道，同時(shí)為糖皮質(zhì)激素的使用與起效贏得時(shí)間。而吸入給藥與口服相比，由于吸入給藥可直接作用于氣道而產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張效應(yīng)，具有平喘作用快、用藥劑量低、 副作用少和使用方便等優(yōu)點(diǎn)。通常在口服或靜脈給藥需達(dá)到較高的血液濃度才能產(chǎn)生與吸入相似的療效，故吸入給藥為3 2受體激動(dòng)劑的最佳給藥方式。通常，3 2受體激動(dòng)劑的吸入方式主要有三種，包括定量揪壓式氣霧劑（MDI）、干粉吸入劑和霧化吸入，其中以MDI最為常見。近年