霍奇金淋巴瘤

1、病理霍奇金淋巴瘤 的病理特點(diǎn)為：(1)病變部位淋巴結(jié)的正常淋巴組織結(jié)構(gòu)全部或部分破壞。(2)呈現(xiàn)多種非腫瘤性反應(yīng)性細(xì)胞成分，多為淋巴細(xì)胞，并可見漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及纖維組織等。在多種反應(yīng)性細(xì)胞成分背景中散在數(shù)量不等的典型 RS細(xì)胞及其變異型。它們是霍奇金淋巴瘤真正的腫瘤細(xì)胞。經(jīng)典型霍奇金 淋巴瘤的 RS細(xì)胞CD15及CD30抗原表達(dá)陽性，是識(shí)別 RS細(xì)胞的重 要免疫標(biāo)志。最新檢測證明RS細(xì)胞來源于淋巴細(xì)胞，主要是 B淋巴細(xì)胞?；羝娼鹆馨土龅牟∽兺?往從一個(gè)或一組淋巴結(jié)開始，逐漸向鄰近的淋巴結(jié)及向遠(yuǎn)處擴(kuò)散；原發(fā)于淋巴結(jié)外的 霍奇金淋巴瘤少見?；羝娼鹆馨土隼奂暗?/p>

2、淋巴結(jié)腫大，早期無粘連，可活動(dòng)，如侵 入鄰近組織則不易推動(dòng)。淋巴結(jié)互相粘連，形成結(jié)節(jié)狀巨大腫塊。切面呈白色魚肉狀，可有黃色的小灶性壞死。1疾病分類最新的WHO分類將霍奇金淋巴瘤分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(nodular lymphocyte-predominant , NLPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (classical HL)。結(jié)節(jié)性淋 巴細(xì)胞為主型組織學(xué)表現(xiàn) 多呈結(jié)節(jié)性 生長方式，背景多為淋 巴細(xì)胞及上皮樣組織細(xì) 胞，典型的 RS細(xì)胞罕見，大多數(shù)為變異的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞稱L/H(lymphocytic/histocytic)細(xì)胞，細(xì)胞 核呈多形 性有空泡，核仁小， 近核周， 似 爆玉米花

3、 樣”，故又稱爆玉米花 (popcorn)細(xì)胞，L/H細(xì)胞表達(dá) B細(xì)胞相關(guān)抗原(CD19、CD20、CD22、 CD79a)陽性，上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)陽性而 CD15及CD30均陰性。 臨床多表現(xiàn)頸部局限性病變，局部治療療效好，預(yù)后好。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤又分為結(jié)節(jié)硬化型 (nodular sclerosis)、富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合細(xì)胞型(mixed cellularity HL) 和淋巴細(xì)胞消減型 (lymphocyte depletion HL)4 個(gè)亞型。這其中在我國混合細(xì)胞型最常見，結(jié)節(jié)硬化型次之，淋巴細(xì)胞消

4、減型最少見，淋巴細(xì)胞為主 型較易向其他各型轉(zhuǎn)化。組織學(xué)亞型是決定患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后和選擇治療方案的主要因素。發(fā)病原因霍奇金 淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的 病因研究最受關(guān) 注，約50%患者的 RS細(xì)胞中可檢出EB病毒基因組片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金淋巴瘤的發(fā)病危險(xiǎn)增力口。單合子攣生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的發(fā)病危險(xiǎn)增加99倍，可能是由 于對病因存在相同的遺傳易感性和（或）相同的免疫異 常。臨床表現(xiàn)流行病學(xué)霍奇金淋巴瘤 占全部腫瘤的 0.1%0.2% 。年發(fā)病率1/10萬4/10萬人口，在亞洲 較少見。我國上海市1989年統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化年發(fā)病率1.1/10萬人口，在淋巴瘤中占

5、16.5%22.5% （西方 國家為 34.6%51.6% ）。男性 多于女性（1.31.4: 1）。發(fā)病年 齡發(fā) 達(dá)國家呈 雙峰分布，第1年齡 高峰在1535歲，第2年齡 高峰在55歲以后。我國和日本發(fā)病無 年齡的雙峰分布，發(fā)病者多為40歲左右?；羝娼鹆馨土?是青年人中最常見的惡性腫瘤之一。病變主要發(fā)生在淋巴 結(jié)，以頸部淋巴結(jié)和鎖 骨上淋巴結(jié)最為常見，其次是 縱隔、腹膜后、主動(dòng)脈旁淋 巴結(jié)。病變從 一個(gè)或一組淋巴結(jié)開始，通常表現(xiàn)由原發(fā)灶沿淋巴道向鄰近淋巴結(jié)有規(guī)律的逐站播 散。晚期可發(fā) 生血行播散，侵犯血管，累及脾 、肝、骨髓和消化道等部位。臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤 常見臨床表現(xiàn)如下：1）淋巴結(jié)腫

6、大是霍奇金淋巴瘤最常見的臨床表現(xiàn)，90%患者以淋巴結(jié)腫大就診，約70%表現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，50%具有縱隔 淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)腫大常呈無痛性、進(jìn)行性腫大。淋巴結(jié)腫大可以壓迫鄰近器官組織造成功能障礙和相應(yīng)臨床表現(xiàn)。如一側(cè)肢體水腫、胸 腹水、少尿等。2）淋巴結(jié)外器官受累的臨床表現(xiàn)：霍奇金淋巴瘤原發(fā)淋巴結(jié)外器官或組織的少 見（10%）,原發(fā)結(jié)外或病變晚期累及淋巴結(jié)外器官可造成相應(yīng)器官的解剖和功能障 礙，引起多 種多樣的臨床表現(xiàn)。常見部位是小腸、胃和咽淋巴環(huán)?？衫奂吧窠?jīng)系統(tǒng)造成截癱、累及 骨骼出現(xiàn)病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲狀腺等。3）全身癥 狀在55%患者初 診時(shí)可以出 現(xiàn)，20%30%患者表現(xiàn)發(fā)

7、熱、盜 汗、消 瘦。發(fā)熱可為低 熱，1/6的患者出現(xiàn)周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein 熱），特點(diǎn)為數(shù)日內(nèi)體溫逐漸升高，達(dá)到3840 C,持續(xù)數(shù)天后逐漸下降，經(jīng)過10天或更長時(shí)間的 間歇期，體溫又復(fù)上升，周而復(fù)始，并且 逐漸縮短間歇期。此外可有瘙癢、乏力 、飲酒后淋巴結(jié)疼痛等。4）不同組織學(xué)類型的臨床表現(xiàn)：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型占HL的4%5%。發(fā)病中位年齡為35歲，男 性多見，男女之比 3 ：1。病變通常累及周圍淋巴結(jié)，初診時(shí)多為早期局限性病變，約80%屬I、n期。自然病程緩慢，預(yù)后好。 治療完全緩 解率可達(dá)90% , 10年生存率約90%。但晚期（出、IV期）患者預(yù)后差。富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型霍

8、奇金淋巴瘤約占6% ,平均年齡較大，男性多見。臨床特征介于結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞 為主型 與經(jīng)典型霍奇 金淋巴瘤之間，常表現(xiàn)為早期限局性病變，罕見巨塊病灶、縱隔病變及B癥狀，預(yù)后較好，但生存率較NLPHL低。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的結(jié)節(jié)硬化型在發(fā)達(dá)國家最常見，占60%80%。多見于年輕成人及青少年，女性略多。常表現(xiàn)縱隔及隔上其他部位淋 巴結(jié)病變。 預(yù)后較好。 混合細(xì)胞型 在歐美國家 占15%30%。不同 年齡均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)及脾病變更常見，就診時(shí)約半數(shù)患者已處晚期（出、IV期），預(yù)后較差。淋巴 細(xì)胞消減型少 見，約1%。多見于老年 人及人類免疫 缺陷病毒 （HIV）感染者。常累及 腹腔淋巴 結(jié)

9、、脾、 肝和骨髓，診斷時(shí) 通常已廣 泛播散，易發(fā)生 血行播散。常 伴全身癥狀，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。臨床分期霍奇金淋巴瘤 的病變范圍采用Ann Arbor分期系統(tǒng)：I期病變限于1個(gè)淋巴結(jié)區(qū)或單個(gè)結(jié)外器官（IE）受累。n期病變累及橫膈同側(cè)兩個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)，或病變局限侵犯淋巴結(jié)外器官 及橫膈同側(cè)一 個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū) （IIE）。出期 橫膈上下均有淋 巴結(jié)病變。 可伴脾累及（IDS）、結(jié)外器官局 限受累（IDE）,或 脾與局限性結(jié) 外器官受累（niSE）。IV期一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官受到廣泛性播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。肝或 骨髓只要受到累及均屬IV期。A組：無全身癥狀B組：有全身 癥狀：包括不

10、明原因發(fā)熱（38 C,連續(xù)三 天或盜汗或體重減輕（6個(gè)月內(nèi)下降10%以上）2診斷與鑒別診斷霍奇金淋巴瘤 的確診主要依賴病變組織的病理檢查，因此病變淋 巴結(jié)手術(shù)活檢或深部組織的粗 針穿刺活檢尤為重要。在病理診斷后要根據(jù)全身癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等確定病變范圍，明確臨床分期。準(zhǔn)確的分期是制定正確治療方案的重要依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血象示貧血多見于晚期患者，為正色 素、正細(xì)胞性貧血。偶見溶血性貧血，2%10%患者 Coombs試驗(yàn)陽性。 少數(shù)病例可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞增多，合并免疫性血 小板減少性紫 瘢。全血細(xì)胞減少見于進(jìn)展 期病例或淋巴細(xì)胞消減型患者 。外周血淋巴 細(xì)胞減少(<1.0

11、X109/L)、血沉增快、血清乳 酸脫氫酶升高可作為病情監(jiān) 測指標(biāo)。生化 檢查可見高血鈣、高血糖等。(2 )免疫學(xué)檢查提示本病存在細(xì)胞免疫缺陷，表現(xiàn)遲發(fā)性皮膚免疫反應(yīng)低下， CD4+細(xì)胞減少。影象學(xué)檢查(1) X線平片：通 ?？稍陔p側(cè)前、上縱隔內(nèi)見不對稱結(jié)節(jié)影。(2) CT:可顯示多發(fā)的軟組織腫塊，其內(nèi)無 壞死、出血或囊性變，增強(qiáng)掃描后 強(qiáng)化。腫大結(jié) 節(jié)最終可導(dǎo)致明顯的占位效應(yīng)。(3) MR :可顯示低 T1WI信號(hào)和由于水腫及炎癥導(dǎo)致的高T2WI信號(hào)強(qiáng)度的均勻信號(hào)腫塊。T2WI低信號(hào)可幫助排除治療后復(fù)發(fā)的可能。(4) PET-CT :利用FDG分布與CT的結(jié)合可有效評估患者病 變范圍和復(fù)發(fā)程

12、 度。在化療兩個(gè)療程后進(jìn)行檢測是評價(jià)是否存在治療失敗高危因素和這類患者能否在強(qiáng)化治療中受 益的重要依據(jù)。(5)當(dāng)疑有骨骼侵犯時(shí)檢查骨X線片和骨掃描。鑒別診斷本病鑒別診斷 常需與淋巴結(jié)核、病毒感染如傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病以及非霍奇金淋巴 瘤等鑒別。并應(yīng)注意與轉(zhuǎn)移癌鑒別。頸部淋巴結(jié)腫大應(yīng)排除鼻咽癌、甲狀腺癌等，縱隔腫物需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴結(jié)腫大應(yīng)與乳腺癌鑒別。以上疾病的鑒別主要依靠病理組織學(xué)檢查。臨床醫(yī)生則應(yīng)綜合患者臨床表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果做出全面診斷，包括霍奇金淋巴瘤的病理類型及臨床分期分組。3疾病治療霍奇金淋巴瘤 的治療是化療為主，放療為輔的聯(lián)合治療方案?，F(xiàn)代化療和放療的應(yīng)用使霍奇

13、金淋巴瘤已成為可治愈的腫瘤，但大量長期生存患者的隨診結(jié)果顯示15年死亡率較普通人群高31%,死亡原因中第二腫瘤占11% 38%(實(shí)體瘤和急性非 淋巴細(xì)胞 白血病)，急性心肌 梗死13%，肺纖維 化1%6%。此 外還可引起甲 狀腺功能障礙、不育以及他形等。MOPP及COPP化療方案中烷化劑(氮 芥、環(huán)磷酰胺)及丙卡巴隊(duì)可 導(dǎo)致急性非 淋巴細(xì)胞白血 病及不育， ABVD方案中阿霉 素等慈環(huán)類藥 物可造成遲發(fā)心臟損害如心力衰竭。博萊霉素可產(chǎn)生肺纖維化。放療可引起實(shí)體瘤(如肺癌、乳腺癌 、胃癌、骨癌、甲狀腺癌等)，心臟損害使 急性心肌梗死的危險(xiǎn)增力口 3倍（斗篷野口射），放 射性月布 （斗篷 野照射）

14、及不育（照射卵巢、睪 丸）。在 對HL治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥新認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，提出了防止和減少遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量的新治 療策略。目前早期霍奇 金淋巴瘤的治療主要根據(jù)患者臨床分期結(jié)合預(yù)后因素制定新的 治療策略。主要不良預(yù)后因素包括：年齡>50歲、B癥狀（主要指 發(fā)熱、消瘦）、縱隔或脾巨大腫塊病變（巨大腫塊指腫塊最大直徑 /0cm ,縱隔巨大腫塊指后前位胸部 X線片腫塊最大直徑 溯JIt 56水平胸腔內(nèi)徑 的1/3）、病變 整個(gè)淋巴結(jié)區(qū)受累、血沉快（用0mm/h伴有B癥狀， 著0mm/h不伴有 B癥狀）。90年代以來分析百萬 電子伏特 X線的治療資料得出達(dá)到 照射野內(nèi)腫瘤控制率 98% ,亞

15、臨床 灶腫瘤照射量為32.4Gy , <6cm腫瘤照射量為 36.9Gy 射劑量可適當(dāng)減少。根據(jù)放療和化療作用 有機(jī)結(jié)合，可適當(dāng)減少放射劑量及縮小放 劑的應(yīng)用。適量應(yīng)用慈環(huán)類藥物及博萊霉 ABVD化療方案可避免第二腫瘤和不育， 瘤治愈率的前提下，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量。由于>6cm腫瘤照射劑量37.4Gy 。新資料表明照 的不同特點(diǎn)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的不同，取長補(bǔ)短射野，同時(shí)適當(dāng)減少化療周期數(shù)及減少烷化素可減少心臟損害和肺毒性的并發(fā)癥。采用從而 在保持或提高早期 （I、n期）霍奇金淋巴 ABVD化療方案的治療反應(yīng)率、無進(jìn)展生存和毒性耐受情況優(yōu)于傳統(tǒng)的MOPP方案或MOPP/ABVD

16、 交替方案所以該方案目前成為霍奇金淋巴瘤治療的首選晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的治療：聯(lián)合化療是晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的 主要治療手段。常用的聯(lián)合化療方案是 ABVD方案，治療完全緩解率 75%82%。通 常共需68個(gè)周期。出、IV期患者治愈率50%70%。巨塊病 灶或殘存病灶 應(yīng)加病灶 野放療。1）目前有三種流行的化療方案：（1） ABVD方案：1970年代誕 生于意大利，是目前首選的化療方案。命名的四個(gè)字母來自于 療法的四個(gè)用藥阿霉素、博萊霉 素、長春花堿、達(dá)卡巴嗪。（2） Stanford V方案：1988年誕生。它的化療療 程通常是 ABVD的一半，但是 用藥劑量更大。經(jīng)AB

17、VD方案治療的5年生存率要高于該方案。此方案重點(diǎn)在對直徑大于5cm的腫塊和大脾進(jìn)行放療。（3） BEACOPP 方案：由德國霍普金斯研究組發(fā)明，流行于歐洲I。這種療法主要針對II期以后的患者。用藥 包括：阿霉素、博萊霉 素、長春花堿、丙卡 巴腫、依托 泊黃、強(qiáng)的松。研究 表明，此療法對非早期患者的治愈率比ABVD針對同類患者的治愈率高10%15%，但總生 存和二次無進(jìn)展生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2）化療原則（1） I期A-n期A非巨塊型患者采用ABVD方案M療程，緩解 后受累野局部放療（2030Gy ）。也可以單純放療。（2） I期A- n期A巨塊型患者 采用ABVD方案>46療程，緩解后局部

18、放療（受累野初始病變 >5cm的照射36Gy ),放療應(yīng)包括縱隔和雙側(cè)鎖骨上區(qū)。（3） I期B-n期B和m-IV期和各期淋巴細(xì) 胞消減型患者應(yīng)采用ABVD方案X68療程，緩解后 局部放療(受累野初始病變>5cm的和脾區(qū)病灶的照射36Gy)。（4） NLPHL患者I A- HA期可 以單純受累野照射。m- IV期的可單純聯(lián)合化療，配合緩解后受累 野照射，化療選擇包含烷化劑為主的方案，治療中可加入美羅華以提高療效。(5)挽救治療：初治應(yīng)用聯(lián)合化療不能達(dá)到完全緩解的難治病例或完全緩解后 復(fù)發(fā)病例需給予挽救治療?？梢赃x擇的化療方案如ICE、DHAP、ESHAP、 Mini-BEAM 、MI

19、NE等。單純放療后復(fù)發(fā)的采用化療聯(lián)合局部放療。短期(12個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)病例及初治聯(lián)合化療方案不能達(dá)到完全緩解的難治病例，應(yīng)進(jìn)行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療，其中化療尚敏感的病例療效較好，長期生存率為30% 50%。異基因造血干細(xì)胞移植是進(jìn)展期年輕患者的選擇，減低預(yù)處理 劑量的移植方法降低了移植相關(guān)死亡率，是今后有可能廣泛開展的移植方式。(6)復(fù)發(fā)性經(jīng)典 型霍奇金淋巴瘤 治療的新藥物：靶向藥物 CD30單克隆抗體，SGN35和作用于組蛋白去乙酰激酶的抑制劑 Panobinostat 的臨床試驗(yàn)結(jié)果展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景 。美羅華、來那度胺和自體LMP2蛋白特異 性CTL治療復(fù)發(fā) 性EBV+霍奇金淋巴瘤為控制該腫瘤開辟了新的道路。4-5疾病預(yù)后1)初 治霍奇金淋巴瘤的不良預(yù)后因 素：(1)巨塊病變：縱隔腫物(胸部 X線)：腫物最大徑線/胸內(nèi)最大徑線 >1/3 ;腫物超過在 T5-6胸內(nèi)徑的35% ; CT顯示任何腫物直徑>10cm(2) ESR 著0mm/1h(3)超過三個(gè)部位(4) B癥狀(5)結(jié)外病變2)進(jìn) 展期病變的國際預(yù)后因素：(1)白蛋白<40g/L(2)血紅蛋白