絡活喜-從藥代動力學看絡活喜與其它CCB的區(qū)別

1、從藥代動力學看從藥代動力學看絡活喜與其他鈣拮抗劑的區(qū)別絡活喜與其他鈣拮抗劑的區(qū)別主要內(nèi)容提要藥物蓄積問題藥物蓄積問題T/P比值問題比值問題表觀分布容積表觀分布容積,血漿蛋白結(jié)合率問題血漿蛋白結(jié)合率問題絡活喜不被透析清除的機制絡活喜不被透析清除的機制絡活喜藥物相互作用較少的機制絡活喜藥物相互作用較少的機制鈣拮抗劑的分代鈣拮抗劑鈣拮抗劑(CCB)(CCB)的藥理學機制的藥理學機制 細胞內(nèi)的細胞內(nèi)的Ca2+有極其重要的生理功能有極其重要的生理功能: 是重要的細胞內(nèi)第二信使，可調(diào)節(jié)細胞的反應和活動，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、是重要的細胞內(nèi)第二信使，可調(diào)節(jié)細胞的反應和活動，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、肌肉收縮、腺體分

2、泌、血小板激活等活動，特別是對心血管的功能起到重要肌肉收縮、腺體分泌、血小板激活等活動，特別是對心血管的功能起到重要的作用。的作用。 細胞的細胞的CaCa2+2+超載超載”，可誘發(fā)高血壓、心律紊亂、動脈粥樣硬化、心肌脂氧化，可誘發(fā)高血壓、心律紊亂、動脈粥樣硬化、心肌脂氧化損傷。損傷。 CCBCCB可阻滯可阻滯CaCa2+2+進入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)進入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)CaCa2+2+的濃度，抑制的濃度，抑制CaCa2+2+調(diào)節(jié)的細胞功調(diào)節(jié)的細胞功能，產(chǎn)生心臟負性肌力、負性頻率、負性傳導、平滑肌松弛和對血小板凝集能，產(chǎn)生心臟負性肌力、負性頻率、負性傳導、平滑肌松弛和對血小板凝集和釋放的抑制作用。

3、和釋放的抑制作用。 二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位: 鈣通道為鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的蛋白小孔，其選擇性地允許鈣通道為鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的蛋白小孔，其選擇性地允許Ca2+Ca2+及其他及其他少數(shù)少數(shù)2 2價陽離子通過。鈣通道分為電壓依賴型通道價陽離子通過。鈣通道分為電壓依賴型通道(PDC)(PDC)、電壓調(diào)控型通道、電壓調(diào)控型通道(VOC)(VOC)和受體激動型通道和受體激動型通道(ROC)(ROC)。 研究發(fā)現(xiàn)：二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位在鈣通道外側(cè)的膜孔蛋白研究發(fā)現(xiàn)：二氫吡啶類鈣拮抗劑主要的作用部位在鈣通道外側(cè)的膜孔蛋白( (二氫吡啶類點位二氫吡

4、啶類點位) )和和RDCRDC的的L L型型( (二氫吡啶類敏感型二氫吡啶類敏感型) )，部分藥兼有對，部分藥兼有對N N型有作型有作用，使鈣通道免被激活或閘門不能打開，使開放的鈣通道數(shù)目減少，而相應用，使鈣通道免被激活或閘門不能打開，使開放的鈣通道數(shù)目減少，而相應在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出鈣拮抗效應。在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出鈣拮抗效應。 1995年的CCB風波鈣拮抗劑的分代鈣拮抗劑的分代Zanchetti, 1997二氫吡啶類鈣拮抗劑長效制劑的進展 類 型緩釋劑型控釋劑型長作用藥物 藥物特點按一級速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放按零級速率，始終恒速釋放藥物半衰期長膜介導

5、作用 代表藥物 硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片 硝苯地平控釋片 氨氯地平拉西地平緩釋片釋放示意圖l常用技術： 膜控釋、骨架控釋 (不能掰開)l主要吸收部位： 小腸下段、結(jié)腸緩慢釋放，持續(xù)20小時以上Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6N=9絡活喜絡活喜5mg硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片60mg氨氯地平血藥濃度氨氯地平血藥濃度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血藥濃度硝苯地平血藥濃度服藥后的時間(小時)絡活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5OX優(yōu)化之旅Arrowsmi

6、th J et al, J Med Chem, 1985絡活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985優(yōu)化之旅l良好的親脂、親水性良好的親脂、親水性l近近100%的生物利用度的生物利用度l30小時的半衰期小時的半衰期l理想的血流動力學反應理想的血流動力學反應:起效和緩、起效和緩、療效持久療效持久絡活喜的作用機制與其分子結(jié)構(gòu)密切相關氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈1.藥物蓄積問題什么情況下才會有蓄積發(fā)生?l蓄積蓄積: 進入進入排出排出l穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài):進入進入=排出排出l藥物的消除能力在飽和限以下藥物的消除能力在飽和限以下:等比消除等比消除t

7、1/2=48h, 每天消除每天消除30%,17mg 0.3=5mg體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量17mg時時,消除消除100%100%嗎？根據(jù)降壓嗎？根據(jù)降壓T/PT/P的定義，峰效應值應大于谷的定義，峰效應值應大于谷效應值，故降壓效應值，故降壓T/P100%T/P100%是不合理的。然而，實際計算時可發(fā)生是不合理的。然而，實際計算時可發(fā)生100%100%的情況，可能由于的情況，可能由于藥物無效應或者藥物持續(xù)作用時間較長藥物無效應或者藥物持續(xù)作用時間較長，大多數(shù)無效患者降壓大多數(shù)無效患者降壓T/PT/P接近或超過接近或超過100%100%。3.藥物的表觀分布容積及 血漿蛋白結(jié)合率問題單次口服給藥后的血漿藥單

8、次口服給藥后的血漿藥- -時曲線時曲線CmaxTmaxT1/2表觀分布容積（Apparent volume of distribution Vd）ttdCDV VdVd的數(shù)值的數(shù)值: : 可用于了解藥物在體內(nèi)的分布情況：可用于了解藥物在體內(nèi)的分布情況：5 L5 L：血液容量；血液容量；10-20 L10-20 L：細胞外液容量；細胞外液容量；40 L40 L：細胞內(nèi)、外液容量（全身體液）；細胞內(nèi)、外液容量（全身體液）； 100 L 100 L：藥物集中分布于某一器官。藥物集中分布于某一器官。 VdVd的單位的單位: : 可用可用 L L 或或 L/kg L/kg ( (體重體重) )表示。如表

9、示。如: : 華法林華法林: : VdVd = = 0.1 L/kg 0.1 L/kg * * 60kg = 60kg = 6L, 6L, 說明藥物主要在血中。說明藥物主要在血中。 地高辛地高辛: : VdVd = = 10L/kg 10L/kg * * 60kg = 60kg = 600L600L, , 為該藥為該藥親組織性親組織性的表現(xiàn)。的表現(xiàn)。表觀分布容積表觀分布容積(Apparent volume of distribution)注注: 普通成人體重普通成人體重60kg, 總體液總體液36L, 血漿血漿2.5L, 組織間液約組織間液約8L，細胞內(nèi)液約，細胞內(nèi)液約25L血漿蛋白結(jié)合率（P

10、lasma protein combination rate）l系指藥物在血漿內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的比率。系指藥物在血漿內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的比率。l在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中常同時存在中常同時存在結(jié)合型結(jié)合型與與游離型游離型。只有游離型藥物才具有藥物活性。只有游離型藥物才具有藥物活性。藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小影響藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運與分布藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小影響藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運與分布結(jié)合型藥物與游離型藥物處于結(jié)合型藥物與游離型藥物處于動態(tài)平衡動態(tài)平衡之中之中. .l蛋白結(jié)合率高的藥物蛋白結(jié)合率高的藥物(90%)(

11、90%)，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時間較，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時間較長。長。三種長效CCB血漿蛋白結(jié)合率苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 - 97.5%- 97.5%硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片 - 95%- 95%非洛地平緩釋片非洛地平緩釋片 - 99%- 99%來自三種CCB的中國說明書均較高均較高A.絡活喜不被透析清除的機制血液透析時對于藥物劑量影響血液透析時對于藥物劑量影響透析是治療終末期腎病的有效方法之一透析是治療終末期腎病的有效方法之一. . 它在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時它在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時, , 也清除了部分藥物也清除了部分藥物, , 所所以透析病人需

12、校正藥物的用量以維持有效的血藥濃度以透析病人需校正藥物的用量以維持有效的血藥濃度. . 在某些情況下在某些情況下, , 透析也用于清除體內(nèi)過多的藥物或毒物透析也用于清除體內(nèi)過多的藥物或毒物. . 血液透析血液透析是最常用的透析技術是最常用的透析技術, , 它使血液在體外通過數(shù)百根具有很大面它使血液在體外通過數(shù)百根具有很大面積的纖維半透膜積的纖維半透膜, , 和流動相反方向的透析液進行交換和流動相反方向的透析液進行交換, , 在在2 24 4小時內(nèi)便小時內(nèi)便可完成清除體內(nèi)代謝廢物可完成清除體內(nèi)代謝廢物. . 腹膜透析腹膜透析是利用人體腹膜，以進行血液凈化的一種治療方式是利用人體腹膜，以進行血液凈

13、化的一種治療方式. . 透析時影響藥物清除率的決定因素透析時影響藥物清除率的決定因素: : 藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小, , 即即 藥物在體內(nèi)分布情況藥物在體內(nèi)分布情況, , 即即 藥物分子量藥物分子量: : 氨氯地平氨氯地平 567.1; 567.1; 硝苯地平硝苯地平 346.34; 346.34; 非洛地平非洛地平 384.25; 384.25; 均為小分子均為小分子氨氯地平不被透析清除根本原因氨氯地平不被透析清除根本原因: : 氨氯地平氨氯地平: : 氨氯地平氨氯地平: : 透析患者使用CCB：氨氯地平不被透析清除血液透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量血液

14、透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量5.940.1201234567同期血藥濃度同期透析液藥物濃度氨氯地平藥物濃度(ng/ml) 血液透析的高血壓患者服用苯磺酸氨氯地平血液透析的高血壓患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/5mg/日，共日，共3030天。天。 第第1515天時同時測量氨氯地平的血藥濃度和透析液藥物濃度，透析液中的氨氯地平藥物濃度天時同時測量氨氯地平的血藥濃度和透析液藥物濃度，透析液中的氨氯地平藥物濃度僅為血藥濃度的僅為血藥濃度的2.33%2.33%。 研究得出結(jié)論：氨氯地平不能被透析清除。研究得出結(jié)論：氨氯地平不能被透析清除。 進行血液透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量進行血液透

15、析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量. .B.絡活喜藥物相互作用較少的機制藥物相互作用（Drug interations）l指兩種或兩種以上的藥物同時服用時所發(fā)生的藥效變指兩種或兩種以上的藥物同時服用時所發(fā)生的藥效變化化, , 即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用。效）作用。藥物的藥物的吸收吸收和相互作用和相互作用 藥物的藥物的分布分布和相互作用和相互作用 藥物的藥物的代謝代謝和相互作用和相互作用 藥物的藥物的排泄排泄和相互作用和相互作用 影響藥物肝臟代謝速率的因素l體內(nèi)藥物經(jīng)肝臟代謝清除的快慢取決于兩個速率體內(nèi)藥物經(jīng)肝臟代謝清除的快慢取

16、決于兩個速率: :一是藥物向肝臟的一是藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率轉(zhuǎn)運速率; ; 二是在肝內(nèi)的二是在肝內(nèi)的代謝速率代謝速率。藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率 - - 與分布容積呈反比與分布容積呈反比: :在肝內(nèi)的代謝速率在肝內(nèi)的代謝速率 - - 與代謝酶活性呈正比與代謝酶活性呈正比: :限速因素不同限速因素不同: :絡活喜絡活喜: : 組織親和力高、分布容積大的藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢組織親和力高、分布容積大的藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢, ,肝內(nèi)藥量遠低肝內(nèi)藥量遠低于使酶活性飽和的藥量于使酶活性飽和的藥量, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運; ;拜新同拜新同: : 而分布容積小的藥物

17、血中濃度高而分布容積小的藥物血中濃度高, ,肝內(nèi)藥量高肝內(nèi)藥量高, , 受肝酶活性影響受肝酶活性影響大大, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是酶活性酶活性。具體表現(xiàn)為具體表現(xiàn)為: : 肝臟代謝的肝臟代謝的“首過效應首過效應” ” l當肝酶活性被誘導或抑制時當肝酶活性被誘導或抑制時, ,對對拜新同拜新同消除的影響遠大于對消除的影響遠大于對絡活喜絡活喜消除的影響。消除的影響。湯松陵, 藥師周刊電子報, 1520期2007-4-30至2007-5-06方寧遠等 中國老年學雜志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 絡活喜說明書首過效應首過效應（First Pass Effe

18、ct）n又稱又稱“第一關卡效應第一關卡效應”: : 所有口服藥物在胃腸道吸收后，都經(jīng)門靜脈所有口服藥物在胃腸道吸收后，都經(jīng)門靜脈到達肝臟，有些藥物在通過粘膜及肝臟時極易代謝滅活，在第一次通到達肝臟，有些藥物在通過粘膜及肝臟時極易代謝滅活，在第一次通過肝臟時大部分被破壞，進入血液循環(huán)的有效藥量明顯減少，藥效降過肝臟時大部分被破壞，進入血液循環(huán)的有效藥量明顯減少，藥效降低，影響藥物生物利用度及半衰期低，影響藥物生物利用度及半衰期, , 這種現(xiàn)象稱為這種現(xiàn)象稱為首過效應首過效應。n即藥物被胃腸道吸收后未到達全身循環(huán)之前即被代謝的現(xiàn)象。即藥物被胃腸道吸收后未到達全身循環(huán)之前即被代謝的現(xiàn)象。nCCBCC

19、B主要由肝臟的細胞色素主要由肝臟的細胞色素P-450P-450中的中的CYP3A4CYP3A4代謝，并且有不同程度上代謝，并且有不同程度上的首過效應的首過效應: :硝苯地平、硝苯地平、非洛地平非洛地平等的肝首過效應較為顯著等的肝首過效應較為顯著; ;硝苯地平硝苯地平口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于“首過效應首過效應”造成它的造成它的生物利用度低生物利用度低(34-43%),(34-43%),半衰期短半衰期短(2-3(2-3小時小時); ); 非洛地平非洛地平口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于顯著的口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，但是由于顯著的“首過

20、效應首過效應”造造成它的生物利用度低成它的生物利用度低(20%),(20%),半衰期短半衰期短(11-16(11-16小時小時););氨氯地平氨氯地平口服缺乏廣泛的首過效應口服缺乏廣泛的首過效應, , 因此生物利用度高因此生物利用度高(64-80%),(64-80%),半衰期半衰期長長(35-50(35-50小時小時). ). 湯松陵, 藥師周刊電子報, 1520期2007-4-30至2007-5-06方寧遠等 中國老年學雜志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 絡活喜說明書血藥濃度血藥濃度達峰時間達峰時間(小時小時)血漿半衰期血漿半衰期(小時小時)生物利用度生物利用度(%)苯磺酸氨

21、氯地平苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平硝苯地平 - 普通片普通片0.5234-43 - 緩釋片緩釋片2734-43 - 控釋片控釋片62-334-43非洛地平緩釋片非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利卡托普利0.5-1.5270-75依那普利依那普利4140苯那普利苯那普利1.52128-37 l組織親和力組織親和力高高l表觀分布容積表觀分布容積大大l藥物藥物組織組織中濃度高中濃度高l受受藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢藥物向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運慢影響大影響大l無無首過效應首過效應 l生物利用度生物利用度高高(64-80%),(64-80%),l半衰期半衰期長長(35-50(35-50小時小時

22、) )l受受CYP3A4酶活性誘導劑或抑制劑酶活性誘導劑或抑制劑影響影響小小小結(jié) l組織親和力組織親和力低低l表觀分布容積表觀分布容積小小l藥物藥物血漿血漿中濃度高中濃度高l受受肝肝酶活性酶活性影響大影響大l肝首過效應較為肝首過效應較為顯著顯著l生物利用度生物利用度低低(34-43%)(34-43%)l半衰期半衰期短短(2-3(2-3小時小時) )l受受CYP3A4酶活性誘導劑或抑制酶活性誘導劑或抑制劑影響劑影響大大絡活喜: 鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用絡活喜絡活喜: : 鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用Wang R & Jiang W Chines

23、e J Clin Rehab 2006絡活喜: L-鈣通道阻滯劑以外的血管生物學作用Mason RP Mason RP Atherosclerosis Atherosclerosis 20022002絡活喜和硝苯地平控釋片治療絡活喜和硝苯地平控釋片治療6個月心率的變化個月心率的變化升高1.6次/分P0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片(n=15)絡活喜絡活喜 (n=15)降低2次/分P0.05治療后心率較基線的改變(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535Clinica

24、l and Experimental Hypertension 2003;25:525-535絡活喜同時作用于N-型Ca2+通道，顯著改善左室肥厚l治療治療6 6個月后，絡活喜顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控個月后，絡活喜顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善釋片組沒有明顯改善絡活喜 (n=15)硝苯地平控釋片(n=15)* P=NS vs. 基線* p0.01 vs. 基線Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535絡活喜同時作用于N-型Ca2+通道，顯著改善左室舒張功能l治療治療6 6個月后，絡活喜顯著增加個月后，絡活喜顯著增加E/AE/A比值，改善左室舒張功能，比值，改善左室舒張功能，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善硝苯地平控釋片組沒有明顯改善絡活喜 (n=15)硝苯地平控釋片(n=15)* P=NS vs. 基線* p0.01 vs. 基線*Clinical and Experimental