骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測及應(yīng)用ppt課件

1、.骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測及應(yīng)用.主要內(nèi)容.骨代謝標(biāo)志物檢測及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)依據(jù)I級(jí)證據(jù)至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-1級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-2級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究（主要是多中心研究）的證據(jù)II-3級(jí)證據(jù)多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)時(shí)間序列研究獲得的證據(jù)；非對(duì)照試驗(yàn)得出差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也作為這一等級(jí)的證據(jù)III級(jí)證據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測及應(yīng)用推

2、薦等級(jí)推薦等級(jí)分級(jí)依據(jù)A級(jí)推薦良好的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實(shí)質(zhì)性地壓倒其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級(jí)推薦證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風(fēng)險(xiǎn)十分接近，無法進(jìn)行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個(gè)體化特別考慮D級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風(fēng)險(xiǎn)超過潛在獲益；臨床醫(yī)師不應(yīng)該向無癥狀的患者常規(guī)實(shí)施該醫(yī)療行為I級(jí)推薦該醫(yī)療行為缺少科學(xué)依據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或相互沖突，或風(fēng)險(xiǎn)與獲益無法衡量和評(píng)估；臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學(xué)

3、會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容.骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素。意義：骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。代謝性骨病的代謝性骨病的鑒別診斷鑒別診斷代謝性骨病的治療代謝性骨病的治療代謝性骨病治療的代謝性骨病治療的療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)代謝性骨病的診斷代謝性骨病的診斷骨代謝生化骨代謝生化標(biāo)志物標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病

4、雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容.骨代謝生化標(biāo)志物分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內(nèi)容.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用.骨形成標(biāo)志物反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用.骨吸收標(biāo)志物反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是在骨吸收過程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)

5、疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素 指南建議：指南建議： 收集過夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-3A級(jí)）。 盡量選擇血液作為檢測標(biāo)本（II-3A級(jí)

6、）。 通常血液標(biāo)本用于檢測OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標(biāo)本用于檢測PYD、DPD，血清和尿液標(biāo)本均可用于測定NTX和CTX。用尿液標(biāo)本檢測BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.參考范圍建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級(jí)）。建立參考范圍時(shí)，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果比較需謹(jǐn)慎。 我國研究者得出基于35-45歲女性的BTM

7、s參考范圍為（采用羅氏點(diǎn)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測）：N-MID 4.91-22.31g/L，P1NP 13.72-58.67g/L，-CTX 0.112-0.497g/L。 另一個(gè)國內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實(shí)驗(yàn)室檢測方法得出的參考范圍如下：P1NP 17.10-102.15 g/L， -CTX 0.08-0.72g/L 。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.結(jié)果解讀在診斷疾病時(shí)，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(IIIC級(jí))，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高。常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

8、、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一個(gè)骨吸收標(biāo)志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測時(shí)應(yīng)檢測同樣的BTMs。目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標(biāo)志物，-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物(I A級(jí))。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用.骨鈣素（骨鈣素（OC）-骨骼中含量最高的非膠原蛋白骨骼中含量最高的非膠原蛋白 骨

9、鈣素屬于-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白 是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)； 骨鈣蛋白能特異地結(jié)合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結(jié)晶，調(diào)整骨礦化沉積速率，調(diào)節(jié)骨的生長，骨鈣蛋白促進(jìn)非結(jié)晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，調(diào)整結(jié)晶在膠原上的分布、走向，進(jìn)而增加骨鹽含量提高骨的強(qiáng)度； 血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；.羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣

10、素的水平增加絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加 -Knapen MHJ. et al, 1989 and Knapen MHJ. et al, 1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性 -Szulc P. et al, 1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子 -Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996.維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)ucOC的分界值Shiraki M. Igaku to Yakugaku 2007; 57: 537-546 ucOC 4.5 ng/mL：

11、 維生素維生素K缺乏缺乏 ucOC 5.5 ng/mL： 骨折風(fēng)險(xiǎn)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)增加 - 高血清 ucOC水平是獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)因子 - 高血清 ucOC跟骨質(zhì)量的下降相關(guān)VK2（固力康（固力康）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn) Clinical Interventions in Aging 2014:9 17.高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個(gè)月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對(duì)照組，評(píng)估ucOC與老年女性的髖部

12、骨折的關(guān)系：0123456低股骨頸BMD高ucOC低股骨頸BMD+高ucOC髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)比值比 2.41.95.5高高ucOC水平是獨(dú)立于水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=1.9，95%CI：1.23.0 ）Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 719-724.固力康應(yīng)用2周即顯著降低ucOC水平20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機(jī)分為治療組或?qū)φ战M，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對(duì)照組每天服用鈣600mg，為期2周。測量基線、7天及14天的血清ucOC水平 治療組第治療組第7天及天及

13、14天的天的ucOC水平較基線值分別降低水平較基線值分別降低36.6%和和33.5%，差異，差異具顯著性，而對(duì)照組的具顯著性，而對(duì)照組的ucOC水平變化在水平變化在12%以下，差異無顯著性以下，差異無顯著性 基線基線 7天天 14天天對(duì)照組治療組Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用.固力康通過SXR途徑增加骨標(biāo)志物的水平維生素K2在成骨細(xì)胞系通過類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，增加成骨細(xì)胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質(zhì)羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護(hù)素（OPG）等標(biāo)志物的表達(dá)水平，

14、參與骨動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)。Tabb MM, et al. J Biol Chem. 2003;278(45):43919-27.固力康顯著增加骨鈣素表達(dá)水平骨鈣素增加百分比P0.05P0.01研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K2 4周骨鈣素表達(dá)水平明顯增加。應(yīng)用維生素應(yīng)用維生素K2 4周即明顯增加骨鈣素水平周即明顯增加骨鈣素水平Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.與基線相比：.固力康顯著增加堿性磷酸酶表達(dá)水平ALP增加百分比P0.05應(yīng)用維生

15、素應(yīng)用維生素K2 48周后堿性磷酸酶的水平明顯增加周后堿性磷酸酶的水平明顯增加研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K2 48周堿性磷酸酶表達(dá)水平明顯增加。Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.與基線相比：.固力康顯著增加骨鈣素、ALP等骨代謝標(biāo)志物的表達(dá)水平應(yīng)用維生素應(yīng)用維生素K2 后骨代謝標(biāo)志物的變化后骨代謝標(biāo)志物的變化研究納入32例27-76歲血液透析患者，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)12月，觀察1月、3月、12月時(shí)骨代謝標(biāo)志物表達(dá)

16、水平與基線相比的變化。Nakashima A, Yorioka N, Doi S, et al. Bone, 2004, 34(3):579-83.基線1月3月12月Gla osteocalcin (ng/ml)19.2 11.631.3 27.5a33.0 28.1a40.2 25.8a,bIntact osteocalcin (ng/ml)9.3 6.69.7 7.39.8 7.712.6 7.9a,bGla/intact osteocalcin2.6 1.93.7 2.9a4.2 3.6a3.7 2.4aB-ALP (U/l)14.5 5.316.2 6.3a16.7 6.4a17.3 6.3aP1CP (ng/ml)186.7 62.9188.5 61.0194.1 85.8222.5 88.2a,bTRACP (U/l)5.2 1.25.4 1.45.8 1.5a,b5.9 1.8a,bNTx (nmol BCE/1)47.3 27.253.4 39.559.5 38.8a,b67.0 37.2a,ba P 0.05 vs. baseline.b P 0.05 vs. 1 month by the Wilcoxon signed rank te