第43章--人工合成抗菌藥

1、第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥 32N6 71584 OCOOHF簡史簡史諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin) 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin)環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星氟羅沙星 (fleroxacin)依諾沙星依諾沙星 (enoxacin) 托氟沙星托氟沙星 (tosufloxacin)蘆氟沙星蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (tr

2、ovafloxacin)那氟沙星那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin)莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin) 加替沙星加替沙星(Gatifloxacin)常用常用氟喹諾酮類氟喹諾酮類藥物藥物喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(一一)F 喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(二二)洛美沙星洛美沙星司帕沙星司帕沙星加替沙星加替沙星莫西沙星莫西沙星抗菌作用抗菌作用作用機制作用機制喹諾酮類抗菌作用機制喹諾酮類抗菌作用機制耐藥性耐藥性體內(nèi)過程體內(nèi)過程臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng)喹諾酮類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)喹諾酮類藥物的嚴(yán)重不

3、良反應(yīng)v19931993年年 左氧氟沙星左氧氟沙星 至今未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題至今未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題藥物相互作用藥物相互作用藥物藥物口服口服吸收吸收F（）（）t1/2 Vd(L)腎排率腎排率 血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合率(%) (%) 諾氟沙星諾氟沙星 部分部分35-45 3 4 100 33 38 10環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 部分部分60-80 3.5 5.4 307 40 60 14 25氧氟沙星氧氟沙星 較好較好85-95 5 7 9070 90 25左氧氟沙星左氧氟沙星好好90-100 4 685洛美沙星洛美沙星 好好90-100 6.312770 14 25氟羅沙星氟羅沙星好好90-100

4、 1111050 65 32司氟沙星司氟沙星較好較好7716 20160 1237 42莫西沙星莫西沙星好好9012 1545019常見常見氟喹諾酮類藥動學(xué)參數(shù)氟喹諾酮類藥動學(xué)參數(shù)左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星的左旋體氧氟沙星的左旋體 對對MRSAMRSA、表葡、鏈球菌和腸球菌強于環(huán)丙沙、表葡、鏈球菌和腸球菌強于環(huán)丙沙星；對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌較強。星；對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌較強。不良反應(yīng)低不良反應(yīng)低概述概述2020世紀(jì)世紀(jì)3030年代年代問世問世( (是最早用于防治全身性感是最早用于防治全身性感染的合成藥染的合成藥) ) 4040年代年代各種高

5、效低毒的抗生素陸續(xù)出現(xiàn)，使磺各種高效低毒的抗生素陸續(xù)出現(xiàn)，使磺胺類的應(yīng)用范圍受到很大限制胺類的應(yīng)用范圍受到很大限制7070年代年代發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶（甲氧芐啶（TMPTMP）增強磺胺類抗菌增強磺胺類抗菌作用（作用（SMZ+TMPSMZ+TMP），磺胺類的臨床地位才有所），磺胺類的臨床地位才有所改善改善化學(xué)及分類化學(xué)及分類磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺廣譜抑菌劑廣譜抑菌劑磺胺類藥分類磺胺類藥分類1.用于全身性感染的磺胺藥用于全身性感染的磺胺藥 短效：磺胺異惡唑短效：磺胺異惡唑（SIZ） 中效：中效：磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD),磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑(SMZ) 長效：磺胺多

6、辛長效：磺胺多辛（SDM）2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶銀外用：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)，磺胺米，磺胺米 隆隆(SML)，磺胺醋酰，磺胺醋酰(SA)抗菌作用抗菌作用廣譜、慢效抑菌劑廣譜、慢效抑菌劑G G菌：菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌，諾卡氏菌溶血性鏈球菌，肺炎球菌，諾卡氏菌G G- -菌：菌：腦膜炎球菌腦膜炎球菌, ,淋球菌淋球菌, ,鼠疫桿菌和流感桿菌鼠疫桿菌和流感桿菌/大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌等大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌等非典型細菌非典型細菌: :沙眼衣原體沙眼衣原體寄生蟲：瘧原蟲，卡氏肺囊菌，弓形蟲等寄生蟲：瘧原蟲，卡氏肺囊菌，弓形蟲

7、等 其他：其他：SMLSML和和SD-AgSD-Ag對對銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌有抑制作用；有抑制作用； SMZSMZ對傷寒桿菌對傷寒桿菌無效：立克次體無效：立克次體 甚至促生長甚至促生長抗菌機制抗菌機制干擾葉酸代謝干擾葉酸代謝： 化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABAPABA相似，競爭結(jié)合菌體相似，競爭結(jié)合菌體二氫蝶二氫蝶酸合成酶酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細菌的生長繁殖。成而抑制細菌的生長繁殖。 注：注：二氫蝶酸合成酶親和力二氫蝶酸合成酶親和力 膿液及壞死組織、普魯卡因膿液及壞死組織、普魯卡因磺胺類及甲氧芐啶的抗菌機制磺胺類及甲氧芐啶的抗菌機制耐藥

8、性耐藥性耐藥機制耐藥機制:(:(經(jīng)染色體突變或質(zhì)粒介導(dǎo)經(jīng)染色體突變或質(zhì)粒介導(dǎo)) )外膜通透性外膜通透性 PABAPABA產(chǎn)生產(chǎn)生二氫蝶酸合成酶改變二氫蝶酸合成酶改變( (與藥物親和力與藥物親和力) )改變?nèi)~酸合成途徑改變?nèi)~酸合成途徑注：本藥間交叉耐藥注：本藥間交叉耐藥, , 但與其它抗菌藥無交叉但與其它抗菌藥無交叉耐藥。與耐藥。與TMPTMP合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。體內(nèi)過程體內(nèi)過程1.1.治療全身感染藥物治療全身感染藥物 分布廣分布廣，蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率25%25%95%95%，低者如，低者如SDSD易透易透BBBBBB,CFS,CFS中濃度高中濃度高; ;主要經(jīng)肝

9、乙?；x；腎排泄主要經(jīng)肝乙?；x；腎排泄( (乙?；镌谀蛑腥芙舛刃。绕湓谒嵝阅蛑幸滓阴；镌谀蛑腥芙舛刃。绕湓谒嵝阅蛑幸孜龀鼋Y(jié)晶析出結(jié)晶) ) 。2.2.腸道難吸收藥物腸道難吸收藥物 主要隨糞便排出主要隨糞便排出, , 在腸內(nèi)釋出磺胺吡啶在腸內(nèi)釋出磺胺吡啶( (抗菌抗菌) )和和5-5-氨基水楊酸氨基水楊酸( (抗炎抗炎) )不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較多較多泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿 多飲水、堿化尿液多飲水、堿化尿液過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) ( (本藥間交叉過敏本藥間交叉過敏) ) 造血系統(tǒng)反應(yīng)造血系統(tǒng)反應(yīng) 抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能核黃疸核黃疸肝損害肝損害 其他其他 惡心、嘔

10、吐等。惡心、嘔吐等。二、常用磺胺類藥物全身性感染藥物全身性感染藥物磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD SD 流腦首選流腦首選磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑SMZ SMZ 流腦預(yù)防；泌尿道感染；與流腦預(yù)防；泌尿道感染；與TMPTMP合用協(xié)同抗菌。合用協(xié)同抗菌。腸道難吸收藥物腸道難吸收藥物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制 潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎外用藥物外用藥物磺胺米隆、磺胺嘧啶銀磺胺米隆、磺胺嘧啶銀 銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染）（燒傷創(chuàng)面感染）磺胺醋?；前反柞?眼科感染眼科感染甲氧芐啶甲氧芐啶(trimethoprim(trimethoprim,TMP),TMP) 【

11、體內(nèi)過程】口服吸收完全【體內(nèi)過程】口服吸收完全, ,分布廣分布廣, ,可透過可透過BBBBBB，t1/2t1/2長，與中效磺胺類長，與中效磺胺類( (如如SMZ)SMZ)相近相近 。【抗菌作用】譜似磺胺藥，作用較強，但對腦膜炎球【抗菌作用】譜似磺胺藥，作用較強，但對腦膜炎球菌弱、對銅綠假單胞菌無效。菌弱、對銅綠假單胞菌無效。【抗菌機制抗菌機制】選擇性抑制二氫葉酸還原酶選擇性抑制二氫葉酸還原酶的活性的活性, ,使使二氫葉酸無法還原為四氫葉酸二氫葉酸無法還原為四氫葉酸; ;與磺胺藥合用協(xié)同抗與磺胺藥合用協(xié)同抗菌。菌。復(fù)方新諾明：復(fù)方新諾明：SMZ+TMPSMZ+TMP，雙重阻斷，雙重阻斷 【不良反

12、應(yīng)】可增加【不良反應(yīng)】可增加SMZSMZ的造血系統(tǒng)毒性的造血系統(tǒng)毒性( (長期應(yīng)用可長期應(yīng)用可致葉酸缺乏致葉酸缺乏) )、 TMPTMP可致畸可致畸( (孕婦禁用孕婦禁用) ) ?；前奉惣凹籽跗S啶的抗菌機制磺胺類及甲氧芐啶的抗菌機制復(fù)方新諾明：復(fù)方新諾明：SMZ+TMP，雙重阻斷，雙重阻斷硝基呋喃類硝基呋喃類呋喃妥因呋喃妥因(nitrofurantoin(nitrofurantoin, ,呋喃坦啶呋喃坦啶):):1.1.體內(nèi)過程：口服吸收迅速而完全；血藥濃度低；體內(nèi)過程：口服吸收迅速而完全；血藥濃度低； 50%50%原形腎排，尿濃度高原形腎排，尿濃度高( (尤其酸性尿中抗菌強尤其酸性尿中抗菌強) ) 2.2.抗菌作用：抗菌作用：廣譜殺菌劑廣譜殺菌劑, , 對多數(shù)對多數(shù)G G+ +和和G G- -菌有較強作用菌有較強作用( (綠膿桿菌無效綠膿桿菌無效),),在酸性環(huán)境中作用強在酸性環(huán)境中作用強, ,抗菌機制不清；抗菌機制不清；3.3.耐藥性：不易產(chǎn)生耐藥性，且與其它藥無交叉。耐藥性：不易產(chǎn)生耐藥性，且與其它藥無交叉。4.4.泌尿系統(tǒng)感染