(整理集錦)提高藥物生物利用度的方法

1、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是基于藥物的溶解度及膜通透性對所有藥物進(jìn)行科學(xué)分類的系統(tǒng)，共分成4類: 高溶解性和高透膜性( 類) 、低溶解性和高透膜性( 類) 、高溶解性和低透膜性( 類) 和低溶解性和低透膜性( 類) 。高溶解性和低透膜性( 類)藥物主要包括蛋白質(zhì)、多肽、核酸、多糖、皂苷類藥物等，多為基因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成分。某些水溶性的藥物，藥物極性太強(qiáng)，油水分配系數(shù)太低，反而導(dǎo)致藥物不利于吸收，而且藥物腸道不穩(wěn)定，因此在提高該類藥物生物利用度方法： 1. 極性或親水性藥物由于油水分配系數(shù)低或跨膜擴(kuò)散能力差而不能有效地分配到小腸壁細(xì)胞膜，吸收差，可加入過量反離子與該藥物合用，從而可以形成

2、親脂性較強(qiáng)的離子對而促進(jìn)吸收； 2. 如果由于藥物分子結(jié)構(gòu)中氫鍵數(shù)目較多導(dǎo)致透膜速率下降時，可加入促滲劑改善膜滲透性； 3. 制備磷脂復(fù)合物解決某些藥物生物度差的方法之一?？筛淖兯幬锏挠退峙湎禂?shù)，親水藥物制成復(fù)合物后大都親脂性增強(qiáng)，且磷脂復(fù)合物在水中可分散成極小的囊泡結(jié)構(gòu)利于透過生物膜。例如苦參素 4. 制備脂質(zhì)體，利用脂質(zhì)體也可提高藥物的生物利用度，減少藥物的降解。 5. 制備自乳化給藥系統(tǒng)，例如山地明口服自乳化給藥系統(tǒng)，藥劑微乳史上的成功案例。 6. 制備口服納米粒給藥系統(tǒng)，利用納米粒子的效應(yīng)，直接被細(xì)胞膜胞飲或吞噬，通過生物膜而被吸收。一些大分子多肽類物同樣存在生物利用度低和易失活降解

3、的情況例如胰島素，有將其制成固體脂質(zhì)納米粒的報道，可以借鑒一下。 7. 制劑學(xué)方法：將該類藥物做成片劑后包裹腸溶衣，避免或大大降低腸道菌群或酶對主要的水解破壞。 8. 化學(xué)修飾，如制備前體藥物參考文獻(xiàn)吳誠，王玲，劉麗宏.提高難透膜水溶性藥物口服生物利用度的方法研究進(jìn)展，國際藥學(xué)研究雜志，2012.39（4）：298賀然，劉國琴，李琳.玻璃微球法制備胰島素脂質(zhì)體的研究,河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2012,6提高難透膜水溶性藥物口服生物利用度的方法研究進(jìn)展吳誠，王玲，劉麗宏摘要 難透膜水溶性藥物多為基因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成分，近年來該類藥物發(fā)展迅速，但由于口服生物利用度低，在臨床

4、上往往需要注射給藥，開發(fā)此類藥物的口服制劑是近年來藥劑學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之一。本文綜述了改善此類藥物口服吸收的方法，包括利用化學(xué)修飾、載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收、吸收促進(jìn)劑、微粒給藥系統(tǒng)、生物黏附給藥系統(tǒng)和酶抑制劑等方法。部分藥物通過此類方法已經(jīng)成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)，個別藥物已經(jīng)上市。關(guān)鍵詞 口服生物利用度; 難透膜水溶性藥物; 基因工程藥物前言生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)( biopharmaceutical classificationsystem，BCS) 是基于藥物的溶解度及膜通透性對所有藥物進(jìn)行科學(xué)分類的系統(tǒng)1。共分成4類: 高溶解性和高透膜性( 類) 、低溶解性和高透膜性( 類) 、高溶解性和低透

5、膜性( 類) 和低溶解性和低透膜性( 類) 。其中溶解性和溶解度非同一概念，高溶解性指一種藥物的最高劑量可以溶解在250 ml 或者更少的水溶液中( pH 1 7 5) 。藥物由于不同的物理化學(xué)性質(zhì)而具有不同的溶解性和透膜性，同時也導(dǎo)致了其在體內(nèi)不同的口服生物利用度。其中類藥物不存在口服生物利用度低的問題，易于制成口服制劑; 而類最難口服吸收，一般情況下只能采用其他給藥途徑或通過制成前藥改變其物理化學(xué)性質(zhì)來達(dá)到生物利用度要求。目前對于類藥物，可以利用各種制劑技術(shù)提高藥物的溶出速度，進(jìn)而提高其口服生物利用度，該類制劑技術(shù)相對成熟，如制備成固體分散體、環(huán)糊精包合物、微乳等。類藥物主要包括蛋白質(zhì)、多

6、肽、核酸、多糖、皂苷類藥物等，多為基因工程藥物或傳統(tǒng)中藥中水溶性活性成分。近年來基因工程藥物發(fā)展迅速，上市藥物的數(shù)量迅速增加，但由于口服生物利用度低，在臨床上往往需要注射給藥，給患者用藥帶來很大的不便。某些中藥中水溶性活性成分如皂苷類雖然可以口服給藥，但由于生物利用度很低嚴(yán)重影響了其療效的發(fā)揮?？诜o藥仍是患者最樂于接受的一種非侵入性的給藥方式，特別是對于那些需要長期服藥的患者( 如糖尿病患者) 。由于類藥物往往相對分子質(zhì)量大、穩(wěn)定性差，因此如何提高該類藥物的口服生物利用度，一直是近年來藥劑學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。1 藥物吸收的途徑及屏障1. 1 吸收方式藥物口服后可以通過以下的一種或幾種

7、方式經(jīng)胃腸道上皮細(xì)胞吸收2( 圖1) : 藥物通過細(xì)胞膜( 經(jīng)細(xì)胞途徑) 或者細(xì)胞間的緊密連接( 細(xì)胞旁路途徑) 被動擴(kuò)散; 通過載體介導(dǎo)進(jìn)行易化擴(kuò)散或者主動轉(zhuǎn)運(yùn); 胞飲作用。其中經(jīng)細(xì)胞途徑被動擴(kuò)散是藥物口服后的主要吸收方式。圖1 藥物經(jīng)胃腸道吸收的方式注: 藥物進(jìn)入細(xì)胞，藥物外排出細(xì)胞; a 載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn); b 細(xì)胞旁路途徑被動擴(kuò)散; c 經(jīng)細(xì)胞途徑被動擴(kuò)散; d P-糖蛋白( P-gp) 介導(dǎo)的外排; e 易化擴(kuò)散1. 2 吸收屏障 藥物在體內(nèi)吸收的屏障與藥物本身的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，如相對分子質(zhì)量、親脂性和分子中氫鍵的數(shù)目。根據(jù)Lipinski 原則4，滿足下述任何2 個條件，往往預(yù)示該

8、藥物具有較差的透膜性: ( 1) 含5 個以上氫鍵供體( OH 或 NH) ; ( 2) 相對分子質(zhì)量大于500; ( 3) logP 5( P 為油水分配系數(shù)) ; ( 4) 含10 個以上氫鍵受體( N 或O) 。胃腸道的pH 值及消化酶的作用也是影響藥物吸收的屏障之一。胃中強(qiáng)酸性環(huán)境及胃腸道中的消化酶較易導(dǎo)致藥物的降解，特別是蛋白多肽類藥物。根據(jù)pH 分配學(xué)說，弱酸性或弱堿性藥物在不同pH 條件下解離度不同，而帶電荷的藥物是很難被吸收的，因而藥物分子型和離子型的比例也影響了藥物的吸收。此外，吸收進(jìn)入胃腸道上皮細(xì)胞的藥物，若是P-糖蛋白( P-gp) 或細(xì)胞色素P450 同工酶3A4( C

9、YP3A4) 的底物，部分藥物可以被P-gp 外排( 圖1) 進(jìn)入腸腔或被CYP3A4代謝而不能吸收進(jìn)入血循環(huán)。2 增加口服藥物吸收的策略 由于BCS 類藥物往往相對分子質(zhì)量大，水溶性強(qiáng)，幾乎很難通過被動擴(kuò)散的方式經(jīng)細(xì)胞途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，增加此類藥物的體內(nèi)吸收難度很大，只能通過細(xì)胞旁路途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。而胃腸道細(xì)胞間的空隙狹小( 0. 3 1. 1 nm) ，一般情況下只有分子半徑 0. 4nm 才能通過( 胰島素分子半徑為1 2 nm) ，細(xì)胞旁路途徑的吸收面積也不及經(jīng)細(xì)胞途徑的百分之一5。盡管如此，由于BCS類藥物應(yīng)用廣泛，尤其是此類中的蛋白質(zhì)多肽藥物，例如干擾素和胰島素等，往往需要頻繁注射給藥，患者用藥

10、的順應(yīng)性較差，因此口服給藥途徑仍是此類藥物制劑研究的方向。目前已報道了很多增加此類藥物吸收的策略，并且部分藥物已經(jīng)成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)，個別藥物已經(jīng)上市。2. 1 化學(xué)修飾由于BCS 類藥物在體內(nèi)難以透膜吸收的根本原因是由其自身的化學(xué)性質(zhì)造成的，因此對其進(jìn)行化學(xué)修飾是增加該類藥物口服生物利用度最有效的方法之一。目前化學(xué)修飾主要包括氨基酸修飾、酯化和高分子聚合物共價結(jié)合等方法5-6。化學(xué)修飾對于小分子藥物和短鏈肽一般比較有效，但長鏈肽和大分子藥物仍然較難發(fā)揮作用。而且化學(xué)修飾往往是分子特異性的，同樣的方法不能適合許多藥物，因而一般不能發(fā)展成為一項(xiàng)平臺技術(shù)5。NOBEX 公司將己基通過共價鍵連接到重組

11、人胰島素上，經(jīng)過修飾的胰島素( HIM2) 可以減少胃腸道酶對其的降解作用，并可促進(jìn)胰島素在體內(nèi)的口服吸收。文獻(xiàn)7-8報道了單劑量口服HIM2 用于控制2 型糖尿病患者餐后高血糖的有效性，與安慰劑組相比，餐前30 min 按0. 5 和1. 0 mg /kg 給予HIM2，可明顯降低患者給藥后0 4 h 血糖的濃度時間曲線下面積( AUC) ,與皮下注射胰島素組餐后的血糖水平相當(dāng)。而且口服HIM2 與皮下注射胰島素相比，可減少低血糖事件的發(fā)生。目前該口服胰島素制劑已完成期臨床試驗(yàn)，并已在印度上市，商品名為Insugen。2. 2 主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收機(jī)制哺乳動物通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來吸收維生素B12，維生

12、素B12在體內(nèi)通過一系列轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與而被主動吸收，吸收過程較復(fù)雜。利用這一機(jī)制，可將藥物直接與維生素B12共價結(jié)合形成復(fù)合物，但不能改變維生素B12與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的活性9。由于維生素B12 在體內(nèi)口服吸收的量較少( 一般為1 2 g /d) ，在胃腸道中復(fù)合物在被載體識別之前就可能被胃腸道中的酶水解，同時復(fù)合物也不能保護(hù)蛋白多肽類藥物在胃腸道免受降解，使這些共價結(jié)合物的應(yīng)用受到了一定的限制。為了克服這一屏障，Apollo 生命科學(xué)公司開發(fā)了維生素B12納米粒給藥系統(tǒng)( OraldelTM) 8。這些納米粒是由多糖高分子材料組成，表面包被了維生素B12分子，不但可以保護(hù)胰島素分子，還可以促進(jìn)

13、其吸收。最近，該公司宣布通過特殊的制備方法，可將胰島素完全包載在納米粒中，糖尿病大鼠口服該胰島素納米粒，血糖可控制在正常范圍內(nèi)長達(dá)12 h。2. 3 吸收促進(jìn)劑應(yīng)用吸收促進(jìn)劑是提高BCS 類藥物口服生物利用度的主要策略之一10-14。吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制可能是其增加了膜的流動性，減少了胃腸道黏液的黏性，增加了蛋白質(zhì)跨膜的滲透性，開放了膜上某部位的緊密結(jié)合5。一般來說，吸收促進(jìn)劑可通過經(jīng)細(xì)胞和( 或) 細(xì)胞旁路途徑發(fā)揮作用。經(jīng)細(xì)胞途徑可能是吸收促進(jìn)劑通過干擾細(xì)胞膜疏水性的外層結(jié)構(gòu)或?qū)е履さ鞍椎膩G失而促進(jìn)藥物吸收的;細(xì)胞間途徑是通過打開細(xì)胞間的緊密連接而促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的。常用的非特異性吸收促進(jìn)劑包括

14、膽酸鹽、脂肪酸、表面活性劑、水楊酸類和螯合劑等3，8。大部分吸收促進(jìn)劑可能會有胃腸道黏膜毒性作用5。吸收促進(jìn)劑對于細(xì)胞膜的改變可能會導(dǎo)致一系列問題，如一些其他本來不吸收的毒性物質(zhì)被吸收進(jìn)入體循環(huán)。某些吸收促進(jìn)劑在體外對Caco-2細(xì)胞是有毒的，但在動物體內(nèi)卻相對安全，可能是由于完整的黏膜組織中存在修復(fù)機(jī)制。有些吸收促進(jìn)劑通過可逆性打開細(xì)胞間緊密連接而起作用，短期使用毒副作用較小，如陽離子殼聚糖衍生物15，但當(dāng)治療慢性疾病如糖尿病或骨質(zhì)疏松時，必須注意這些輔料長期口服的毒性作用。中鏈脂肪酸毒性作用小，是一類安全性較高的吸收促進(jìn)劑，有很好的應(yīng)用前景。目前作為吸收促進(jìn)劑的中鏈脂肪酸均為飽和脂肪酸，可

15、能是由于不飽和脂肪酸形成的膠束流動性高，與飽和脂肪酸形成的剛性膠束相比更易被破壞16。中鏈脂肪酸類吸收促進(jìn)劑最有代表性的是癸酸鈉，目前在國外作為食品添加劑廣泛使用，在瑞典上市的直腸栓( doktacillin)中已經(jīng)作為吸收促進(jìn)劑使用5，17。目前處于臨床試驗(yàn)階段的多個BCS類藥物( 包括胰島素) 口服制劑都使用癸酸鈉作為吸收促進(jìn)劑。大鼠口服癸酸鈉的LD50為3. 7 g /kg5。癸酸鈉的吸收促進(jìn)作用與其濃度密切相關(guān)，一般體外實(shí)驗(yàn)濃度為15或20 mmol /L，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)濃度為100 mmol /L。癸酸鈉在體內(nèi)促進(jìn)藥物吸收的作用迅速但維持時間較短，可能是其在體內(nèi)吸收較快所致( 體內(nèi)血藥濃度

16、達(dá)峰時間小于10 min) 。因此在設(shè)計口服固體給藥制劑時，癸酸鈉開始時應(yīng)快速釋放以便在局部達(dá)到有效濃度，然后緩慢釋放，以維持其局部的有效濃度。盡管癸酸鈉在人體內(nèi)促進(jìn)藥物吸收的機(jī)制還不完全清楚，但體內(nèi)外研究結(jié)果表明，其促吸收作用機(jī)制包括了經(jīng)細(xì)胞途徑和細(xì)胞旁路途徑。目前載胰島素、寡核苷酸、雙膦酸鹽和低相對分子質(zhì)量肝素的固體制劑均采用癸酸鈉作為吸收促進(jìn)劑，并進(jìn)行了人體試驗(yàn)，其體內(nèi)釋放癸酸鈉的模式也是采用這種快速釋放負(fù)荷劑量緩慢釋放維持劑量的方式。GIPET技術(shù)( Merrison 制藥公司開發(fā)) 是用于促進(jìn)難透膜藥物吸收的口服固體制劑技術(shù)，其代表性處方主要含癸酸鈉和藥物，并將其制備成腸溶片。用該技

17、術(shù)可以將低相對分子質(zhì)量肝素的生物利用度( 與皮下注射相比) 提高至3. 9% 7. 6%。在另一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)中，GIPET技術(shù)可將阿屈膦酸鹽的生物利用度提高至7. 2%，較不含吸收促進(jìn)劑的普通片提高12 倍5。Eligen 技術(shù)是Emisphere 公司與諾華合作開發(fā)的重組人甲狀旁腺激素( rhPTH) 和降鈣素的口服給藥技術(shù)。其中最突出的吸收促進(jìn)劑為N-8-( 2-羥基苯甲?；? 氨基辛酸鹽，簡稱SNAC15。用這項(xiàng)技術(shù)開發(fā)的口服降鈣素已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)，胰島素進(jìn)入期臨床試驗(yàn)，口服胰高血糖素樣肽和PTH正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。2. 4 微粒給藥系統(tǒng)微粒可以通過腸道相關(guān)的淋巴組織( gus-asso

18、ciated lymphoid tissue，GALT) 吸收進(jìn)入體循環(huán)，GALT包括的Peyer 結(jié)由特殊的上皮組織覆蓋，其中包括M 細(xì)胞。采用微粒給藥系統(tǒng)的專利技術(shù)包括聚合物微粒、納米粒、脂質(zhì)體、微乳和高分子膠束等。制備高分子微粒的水溶性高分子材料主要包括殼聚糖和海藻酸鹽15。Sharma 等18報道了一種新的pH 敏感的載胰島素納米粒，可以在胃腸道環(huán)境中保護(hù)胰島素。這種微粒是通過油包水乳劑制備的，包括海藻酸鹽、殼聚糖衍生物等，微粒大小為30 100 nm，胰島素包封率為50% 80%。在胃中微?？梢允湛s，從而保護(hù)胰島素分子免受胃酸性環(huán)境和消化酶的影響，而且藥物可以緩慢釋放。糖尿病大鼠的體

19、內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服該納米制劑后超過50%的大鼠血糖水平下降，并且作用可以持續(xù)11 13 h。不同處方納米制劑的口服生物利用度在4% 21%之間。Reis 等19報道了一種制備胰島素微粒的新方法，用這種方法制備的粒徑達(dá)亞微米的胰島素顆粒包封率超過了84%。胰島素嵌入海藻酸鈉和右旋糖酐的高分子備料中，這兩種高分子材料提供了pH敏感( 羧基) 和永久的帶電荷( 硫酸鹽) 基團(tuán)，從而阻止了在胃酸性條件下帶正電荷胰島素的釋放。納米粒第一層包載材料中包括殼聚糖和聚乙二醇，可以促進(jìn)微粒在胃腸道黏膜的生物黏附; 第二層包載材料包括牛血清白蛋白，可以保護(hù)胰島素免受酶的降解。與皮下注射給藥相比，口服這種胰島素微

20、粒在8 h 內(nèi)的生物利用度可達(dá)到34%。相對其他微粒制劑而言，脂質(zhì)體制劑制備工藝較簡單，工業(yè)化生產(chǎn)的方法也較成熟，存在的主要問題是包載的藥物在存儲及胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過程中容易泄漏。新型的高分子化脂質(zhì)體技術(shù)20可解決這一問題。所謂高分子化是指脂質(zhì)雙分子層中部分或全部磷脂分子通過共價結(jié)合固定在一起，從而大大提高了該劑型口服后在胃腸道中的穩(wěn)定性。微乳制劑也是近年來研究較多的可提高藥物口服生物利用度的微粒制劑。文獻(xiàn)報道21將三七總皂苷制成W/O 微乳后，大鼠十二指腸給藥，與三七總皂苷溶液相比大部分微乳制劑可明顯提高藥物的口服生物利用度。W/O 微乳促進(jìn)藥物吸收的作用機(jī)制尚不明確，可能與微乳中的表面活性劑具有

21、促進(jìn)藥物透膜的作用有關(guān)，也可能微乳中所含的油對藥物吸收產(chǎn)生一定的作用。一些脂肪酸和甘油酯類化合物，如肉豆蔻酸異丙酯、油酸及一些單甘油酯等，本身即有一定促進(jìn)藥物吸收作用，其作用機(jī)制可能與滲入生物膜中從而提高膜的流動性有關(guān)。2. 5 生物黏附給藥系統(tǒng)用多功能高分子材料制備的生物黏附給藥系統(tǒng)可用于BCS 類藥物的口服遞送。生物黏附給藥系統(tǒng)一方面延長了藥物和胃腸道局部的接觸時間，另一方面可形成更高的濃度梯度，有利于藥物被動擴(kuò)散。這類高分子材料中以殼聚糖應(yīng)用最為廣泛。殼聚糖可逆性地打開細(xì)胞間的緊密連接，從而促進(jìn)水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，同時殼聚糖還具有顯著的黏附特性。此外，Dong 等22報道當(dāng)聚氧乙

22、烯蓖麻油的含水量在40% 60% 時，其黏度迅速上升，具有生物黏附性能。利用這一性質(zhì)，可制備生物黏附給藥系統(tǒng)。專利處方中含聚氧乙烯蓖麻油和吸收促進(jìn)劑癸酸鈉，口服進(jìn)入體內(nèi)后藥物溶液在胃腸道分散稀釋轉(zhuǎn)變?yōu)樵荒z，從而提高藥物和癸酸鈉在胃腸道局部的濃度和停留時間。因癸酸鈉在體內(nèi)需達(dá)到高濃度時才有顯著的吸收促進(jìn)作用。2. 6 酶抑制劑蛋白多肽類藥物在胃腸道中穩(wěn)定性較差，較易被消化酶降解，因此應(yīng)用酶抑制劑提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性常常是此類口服制劑的綜合策略之一。2008 年8 月，Oramed 公司完成了口服胰島素膠囊( ORMD0801) 的A 臨床試驗(yàn)，其口服胰島素專利23處方中加入了-3 脂肪

23、酸、酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑。藥物和輔料的混合物壓片后包衣，在體內(nèi)可促進(jìn)胰島素口服吸收。Unigene 公司專利24中使用有機(jī)酸作為輔料降低胃腸道局部pH，從而減少消化酶的降解作用，并綜合運(yùn)用了吸收促進(jìn)劑和包衣技術(shù)，其專利中描述的典型降鈣素口服給藥系統(tǒng)處方如下: 0. 25 mg 降鈣素、400 mg 檸檬酸( 酶抑制劑) 、100 mg ?；撬崦撗跄懰? 吸收促進(jìn)劑) 、100 mg 月桂肉堿( 吸收促進(jìn)劑) 、40 mg 白蛋白( 減少非特異性吸附) 和10 mg 硅膠( 干燥劑) 。根據(jù)以上處方將其制成了腸溶膠囊。該公司的口服降鈣素已經(jīng)進(jìn)入期臨床試驗(yàn)，口服PTH 進(jìn)入期臨床試驗(yàn)，口服胰高血糖

24、素樣肽-1 正在進(jìn)行臨床前研究。3 展望BCS 類藥物的口服給藥系統(tǒng)是藥劑學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。盡管目前開發(fā)的口服給藥系統(tǒng)仍存在一定的問題，但還是有部分藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如口服胰島素、降鈣素和PTH 等。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服制劑大多是片劑，處方中包含吸收促進(jìn)劑，這類制劑相對較為簡單，使用的輔料也通常認(rèn)為比較安全，因此投入成本較低，也是最適合工業(yè)化生產(chǎn)的。但是一些較為簡單的方法往往解決不了根本問題，目前雖然某些BCS 類藥物口服制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但仍存在藥物生物利用度低，吸收促進(jìn)劑長期使用可能發(fā)生毒副作用，藥物在胃腸道條件下的穩(wěn)定性不高等問題。從目前發(fā)展的態(tài)勢看，微粒給藥系統(tǒng)、生

25、物黏附給藥系統(tǒng)及利用載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)等新型給藥系統(tǒng)可能成為未來的主流技術(shù)，隨著其發(fā)展完善，可能會在開發(fā)BCS 類藥物口服吸收制劑領(lǐng)域取得更大的突破。但這類給藥系統(tǒng)往往生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，使用的輔料較為新穎，因此必須充分論證其安全性、穩(wěn)定性和生產(chǎn)成本。參考文獻(xiàn):省略提高茶多酚口服生物利用度的研究進(jìn)展王巨鑫，劉 洋，馬莎莎，何 平，葛 建*( 中國計量學(xué)院藥學(xué)系 杭州 310018)摘要:茶多酚( Tea polyphenol，TP) 是茶葉中所含的一類多羥基酚類化合物的總稱，是茶葉的主要有效成分，具有清除自由基、抗衰老、抗腫瘤、降血脂、抑菌、美容等多種藥理功能和功效，但茶多酚脂溶性較差，生物利用度低，

26、易被氧化，限制了其在醫(yī)藥和食品等行業(yè)的應(yīng)用。為提高茶多酚在體內(nèi)的生物利用度，本文從提高脂溶性和穩(wěn)定性兩個方面綜述近幾年提高茶多酚生物利用度的方法，為新藥研發(fā)提供依據(jù)。關(guān)鍵詞:茶多酚; 口服生物利用度; 脂溶性; 穩(wěn)定性前言茶多酚( Tea polyphenol，TP) 是茶葉中多酚類物質(zhì)及其衍生物的總稱，主要成分為兒茶素類( 黃烷醇類) 、黃酮類、黃酮醇類、花青素類、酚酸、縮酚酸類及聚合酚類等，其中兒茶素類約占茶多酚總量的 65% 80%。茶多酚是茶葉中的主要活性成分，有很強(qiáng)的生物活性。大量研究資料表明，茶多酚有抗氧化清除自由基、抗心血管疾病、抑菌消炎、抗癌防癌作用等多種保健和藥理作用。但有報

27、道證實(shí)茶多酚在機(jī)體內(nèi)的生物利用度很低1。利用率不高的原因可能與以下因素有關(guān): 在生理環(huán)境下穩(wěn)定性差2; 脂溶性差口服難以透過血腦屏障3; 在吸收和利用時易發(fā)生甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化等生物轉(zhuǎn)化和腸道菌叢的降解作用4，5; 多藥耐藥相關(guān)蛋白引起的主動外排等6。因此，通過探索新劑型或?qū)ζ浠钚猿煞诌M(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善其生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)行為，進(jìn)一步提高其療效是目前需迫切完成的任務(wù)。1 提高脂溶性1. 1 化學(xué)修飾法 沈生榮7的研究表明經(jīng)油酸修飾的EGCG 對 AMVN 誘導(dǎo)卵磷脂產(chǎn)生的脂溶性自由基的清除效果與維生素 E 和叔丁基對苯二酚( TBHQ) 接近，明顯高于未經(jīng)修飾的分子。高永貴等

28、8成功地將 EGCG 改性為脂溶性，使其在油脂中的溶解度達(dá)到 25%以上，比改性前至少提高 5000倍。近些年已報道的有 EGCG 與月桂酰氯、肉豆蔻酰、棕櫚酰氯、硬脂酰氯、亞油酰氯等不同長度脂肪鏈制備而成相應(yīng)的EGCG 酸酯，一般反應(yīng)使脂肪酰氯過量。但化學(xué)法條件苛刻，反應(yīng)不易控制，所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及每種組分的比例難以確定。1. 2 酶法修飾 1994 年 Sakai 等9獲得酶法合成 3-O-酰基化兒茶素系列物的專利，并將其應(yīng)用到油脂抗氧化領(lǐng)域。Patti 等10從不同來源的多種脂肪酶中篩選出 Mucor miehei脂肪酶來制備 3-O-?；瘍翰杷?，其方法為在固定化脂肪酶的叔丁基甲醚溶液中，

29、兒茶素首先經(jīng)酰化反應(yīng)制備的五?；苌锘蛳冉?jīng)乙?；玫?5，7，3'，4'-O-四乙?；ィ僮貦磅；玫剿囊阴；?-O-酰化物，然后分別經(jīng)醇解、柱層析制備得到 3-O-棕櫚?；瘍翰杷?，兩條途徑產(chǎn)物得率分別為 70%和 90%。現(xiàn)有報道用酶法可定向進(jìn)行?；磻?yīng)9，但?；磻?yīng)成本太高，在實(shí)踐應(yīng)用過程中還存有一定難度，因此還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。2 提高穩(wěn)定性2. 1 固體分散技術(shù) 采用固體分散技術(shù)制備的一種茶提取物滴丸，為溶于水的固體制劑11，該滴丸可避免泡騰劑服用時離不開溶液、可能影響消化道酸堿平衡和產(chǎn)生腎臟毒性的問題，又解決了傳統(tǒng)茶的運(yùn)輸、儲藏、服用的不方便及重金屬超標(biāo)等問

30、題。2. 2 微囊與微球 以乙基纖維素( EC) 為囊材，采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備 TP 緩釋微囊12，該實(shí)驗(yàn)選用的囊材和制備工藝不會破壞 TP，且所制得的微囊可起到提高 TP 穩(wěn)定性和緩釋的雙重作用，且包封率較高，但致使茶多酚主要活性成分兒茶素的含量降低。以海藻酸鈉和殼聚糖為壁材制備 TP 微膠囊13，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明明膠包埋后的微膠囊可使 TP 的緩釋性能及穩(wěn)定性有較大的提高。孟祥等14還采用噴霧干燥法，無抗原性的白蛋白為骨架材料，得到 TP 微球，再將其加入到一定的殼聚糖溶液中，同時加入適量磁粉，利用超聲波混勻，輔以少量戊二醛進(jìn)行固化，真空干燥得到一種 TP 磁性微球。此方法不僅可以有效提

31、高 TP 的穩(wěn)定性，且具有靶向制劑效果，符合動脈栓塞制劑的要求，因此有望成為新型治療腫瘤動脈栓塞制劑。TP 微丸輔料用量較少，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度較高15。2. 3 包合技術(shù)及脂質(zhì)體 以 -環(huán)糊精為壁材，制備 TP 的 -環(huán)糊精包絡(luò)物，不僅提高 TP 制劑的穩(wěn)定性，還延長了其作用時間16。用脂質(zhì)體制備技術(shù)來制備 TP 制劑具有低毒、高效、靶向等特點(diǎn)，采用逆相蒸發(fā)法制備 TP 維生素 E 脂質(zhì)體17，經(jīng)脂質(zhì)體包封后，可增加 TP 的穩(wěn)定性，并具有長效。范一文等18采用薄膜超聲分散法制備茶多酚脂質(zhì)體，通過透射電鏡、激光粒度儀、紅外光譜儀等對茶多酚脂質(zhì)體的理化性質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果表明茶多酚的穩(wěn)定性良好

32、，狀態(tài)變化微小，滲透率低，穩(wěn)定性較強(qiáng)，適于長期貯存。2. 4 納米制劑 納米技術(shù)是在納米尺度下對物質(zhì)進(jìn)行制備、研究和工業(yè)化，以及利用納米尺度物質(zhì)進(jìn)行交叉研究和工業(yè)化的一門綜合性的技術(shù)體系?，F(xiàn)代藥學(xué)利用其優(yōu)點(diǎn)使藥物具有更多優(yōu)點(diǎn)，如穩(wěn)定性好，刺激性小，毒副作用下，藥物生物利用度高等。袁帥等19人在葉酸介導(dǎo) EGCG-BSA 納米制劑的制備及體外功能研究中得出了納米制劑的優(yōu)化方法并對其靶向性及功能性進(jìn)行了探究，得出納米制劑可以提高 EGCG 的穩(wěn)定性及生物利用度。3 總結(jié)我國是世界上最大的茶葉產(chǎn)地之一，以茶葉為原料生產(chǎn)茶多酚將具有廣闊的市場前景。茶多酚作為茶葉中的主要功能因子，具有廣泛的生物活性，已

33、經(jīng)對人體多種病癥預(yù)防與治療起著重大作用，但是茶多酚在潮濕、陽光、高溫等條件下極易發(fā)生氧化、聚合、縮合等反應(yīng)，因此傳統(tǒng)的茶多酚劑型吸收差，生物利用度低等，從而限制了茶多酚的應(yīng)用。鑒于此，改善茶多酚的性質(zhì)缺點(diǎn)，深入開展研究茶多酚口服用藥新劑型，有效提高茶多酚的生物利用度，不僅可以減輕患者的用藥痛苦為保障人民健康做出貢獻(xiàn)，而且還可以創(chuàng)造出巨大的社會效益，為其他類似新藥劑型的開發(fā)發(fā)展提供依據(jù)。參考文獻(xiàn):省略利用前藥設(shè)計提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展沈陳峰1，鐘 俊2，王永峰2，王國成2，尤啟冬1*(1. 中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)研究室，江蘇南京 210009；2. 天津天士力集團(tuán)研究院，天津300410)摘

34、要：前藥設(shè)計是提高藥物吸收的有效途徑之一。本文綜述了近幾年通過前藥設(shè)計提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展，主要分為水溶性前藥研究與脂溶性前藥研究。水溶性前藥的目的在于提高藥物在水中的溶解度，這些前藥載體包括磷酸類、氨基酸類和其它類。而脂溶性前藥的目的在于提高藥物的滲透性，這類前藥主要以酯類載體為主。關(guān)鍵字：前藥；生物利用度；水溶性；脂溶性；綜述前言前藥(prodrug) 的概念最早由Adrien Albert 提出，是指本身沒有生物活性，但經(jīng)過體內(nèi)化學(xué)或者酶轉(zhuǎn)化能夠釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。前藥設(shè)計在克服藥物用藥障礙、增強(qiáng)化學(xué)及代謝穩(wěn)定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部給藥的吸收

35、度、增強(qiáng)血腦屏障滲透性、延長作用時間、提高生物利用度，以及減輕不良反應(yīng)等應(yīng)用中，已經(jīng)成為一種有效策略而廣為接受 1,2。在過去20 年里對前藥的研究呈幾何增長。世界銷售額前100 名的重磅炸彈藥物包括22 種生物藥和78種小分子藥物，據(jù)統(tǒng)計，在這些小分子藥物中就有12可以定義為前藥，可見前藥所占比例相當(dāng)高3。提高藥物的生物利用度是前藥設(shè)計的主要目的。藥物的生物利用度受多方面影響，主要包括藥物的滲透性、水溶性、系統(tǒng)前代謝和首過效應(yīng)，以及外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的外排等。大部分藥物都是通過口服途徑給藥，只有當(dāng)藥物的物理化學(xué)和分子性質(zhì)達(dá)到一定要求，藥物才能被良好吸收。通常藥物的分子量不能超過500，脂溶性不能太高

36、(logP 5)，同時又需要能夠通過生物膜，水中溶解度一般應(yīng)大于0.1 mg/ml，藥物pH 為6 8 為佳，極性表面積與氫鍵個數(shù)也需要控制在一定范圍內(nèi)。總之藥物是否具有良好的溶解性是決定其能否被充分吸收的關(guān)鍵因素4,5。1 前藥與水溶性溶解度是藥物理化性質(zhì)的重要參數(shù)，藥物需要有一定的水溶性才能夠被代謝，否則難以進(jìn)行生物代謝與藥物毒性方面的實(shí)驗(yàn)6。對一部分藥效良好但水溶性較低的藥物進(jìn)行前藥設(shè)計，可提高其成藥性。通常藥物給藥劑量越大，對藥物傳遞與釋放的挑戰(zhàn)就越大。低水溶性藥物分子可分為兩類：(1)具有高熔點(diǎn)與高結(jié)晶性，從而導(dǎo)致低水溶性，如分子內(nèi)有多個氫鍵與受體功能團(tuán)的，稱為磚塵( brickdu

37、st) 狀分子；(2) 具有低熔點(diǎn)，從而導(dǎo)致低水溶性與高脂溶性，如內(nèi)部沒有氫鍵與受體功能團(tuán)的，稱為油脂球(grease ball) 狀分子7。磚塵類藥物由于分子間作用力的關(guān)系，成藥以后釋放困難，口服生物利用度低；而油脂球類藥物分子由于脂溶性比較高，進(jìn)入人體后能夠被膽酸溶解并且分布到相應(yīng)部位。給這兩類藥物分子連接前藥載體，如磷酸類和氨基酸類等可以有效增大其水溶性，進(jìn)而提高生物利用度。1.1 磷酸類載體磷酸類載體前藥主要有以下優(yōu)點(diǎn)：( 1) 具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性；(2) 能增加原藥在水中的溶解度；(3) 適用于靜脈注射與口服給藥。PA2789(1) 是一種氟喹諾酮類抗菌藥物，能夠抑制細(xì)菌酶系中的D

38、NA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA 促旋酶，有良好的抗革蘭陽性與革蘭陰性菌活性，但口服生物利用度較低。Baker 等8 將1 磷酸化得到其相應(yīng)前藥PA2808(2)，其水中溶解度在pH 7.6、8.0和8.3 時分別可達(dá)5、30 和60 mg/ml，2 進(jìn)入人體后能夠迅速地被酯酶分解釋放出1( 圖1)。HIV 蛋白酶抑制劑類抗病毒藥福沙那韋(fosamprenavir，3) 是安瑞那韋(amprenavir，4) 的磷酸酯類前藥，3 進(jìn)入人體到達(dá)腸黏膜附近時，被磷酸酯酶水解為4( 圖1)，阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放病毒粒子的形成過程，從而抑制病毒蛋白酶而起作用。4 在pH 7 的溶液中溶解度僅為36

39、 g/ml，而3 的溶解度可達(dá)0.3 mg/ml9。圖1 2 與3 經(jīng)磷酸酯酶的代謝過程異丙酚( propofol，5) 是一種快速強(qiáng)效的全身麻醉劑，其臨床特點(diǎn)是起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速且平穩(wěn)，且不良反應(yīng)少，已作為臨床各科及重癥患者的鎮(zhèn)靜劑。5 在水中的溶解度僅0.15 mg/ml，無法用于全憑靜脈麻醉法，尤其是作為鎮(zhèn)靜劑的長期使用。磷丙泊酚鈉(fospropofol disodium，6) 是5 的磷酸類前藥，其水溶性是5 的1 000 倍以上，可達(dá)500 mg/ml，進(jìn)入人體后可被磷酸酯酶分解釋放出5( 圖2)10。截短側(cè)耳素( pleuromutilin) 的衍生物7 抗菌譜廣、抗菌

40、活性強(qiáng)，可用于治療多藥耐藥性的革蘭陽性菌感染。研究表明7 體外活性良好，但由于其水溶性較低，體內(nèi)活性并不高。Fu 等11 將其制成穩(wěn)定的磷酸類前藥8，8 的水中溶解度可達(dá)96.8 mg/ml，在磷酸酯酶作用下可迅速水解為7( 圖2)。體內(nèi)活性試驗(yàn)表明8 對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA) 和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 的ED50 可達(dá)17.38 和20.89 mg/kg，與萬古霉素(vancomycin) 相當(dāng)。苯妥英(phenytoin) 在水中的溶解度僅0.02 mg/ml，其鈉鹽可做成注射劑，肌注時由于注射部位pH 的變化和共溶劑的稀釋，可能導(dǎo)致苯妥英結(jié)晶析出。磷苯妥英(

41、fosphenytoin，9，圖3) 是注射用苯妥英的前藥，其水溶性提高了4 000 倍，在pH 8.6 12 穩(wěn)定，體內(nèi)安全，在磷酸酯酶作用下很容易轉(zhuǎn)化為苯妥英。動物和人體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究表明，9 經(jīng)注射給藥后可定量釋放苯妥英，安全性優(yōu)于苯妥英鈉7。Oslob 等12 合成的SNS-314 是一種選擇性極光激酶(aurora kinase) 抑制劑，已進(jìn)行抗腫瘤臨床研究。SNS-314 在水中的溶解度為14 g/ml，為提高其水溶性制成甲基磷酸酯類前藥10( 圖3)，結(jié)果表明10 的水溶性可達(dá)9.4 mg/ml，且穩(wěn)定性良好，藥動學(xué)研究表明10 進(jìn)入人體后能迅速達(dá)到較高血藥濃度，AUC

42、INF 為(1 910±230) ng·h·ml-1。1.2 氨基酸類藥物氨基酸或多肽類前藥載體具有可游離的氨基基團(tuán)，可增大原藥的水溶性，廣泛用于各種胺類和醇類藥物的結(jié)構(gòu)修飾。氨基酸或多肽為載體的前藥具有以下優(yōu)勢：( 1) 化學(xué)穩(wěn)定性良好；( 2) 水中溶解度提高；(3) 在有酯酶的環(huán)境中能水解成原藥；(4)適合靜脈給藥；(5) 口服生物利用度提高。這類藥物的代表是用于治療免疫功能缺陷患者巨細(xì)胞病毒感染的藥物纈更昔洛韋(valganciclovir，11)，它是更昔洛韋(ganciclovir) 的L- 纈氨酸類前藥。11 在腸道吸收后能夠迅速被腸道和肝臟中的酶系

43、代謝成更昔洛韋，藥動學(xué)研究表明，更昔洛韋的生物利用度為5.6，而11 可達(dá)60.9，提高了10倍?？R西平(carbamazepine) 是一種抗驚厥藥物，用于治療癲癇等，由于其水溶性低，所以臨床應(yīng)用時通常添加助溶劑和表面活性劑來提高生物利用度，但仍無法應(yīng)用于靜脈注射。其N- 甘氨酸前藥12 的水溶性為50 mg/ml，生物利用度提高了2 倍，臨床前研究顯示可以靜脈注射給藥16。黃嘌呤衍生物MSX-2(13) 是一個選擇性高效腺苷酸A2A 受體拮抗劑，水中溶解度僅0.1 mg/ml。Vollmann 等17 合成的MSX-4(14) 是以纈氨酸為載體的13 的前藥，水中溶解度可達(dá)7.3 mg/

44、ml，25 的水環(huán)境中能穩(wěn)定4 d 以上。14 在水解酶作用下可圖2 6 和8 在體內(nèi)的釋放過程以釋放出13 發(fā)揮藥效( 圖4)。1.3 其它載體水溶性前藥糖苷類載體也能提高藥物水溶性18，而且某些糖苷能起到一定的靶向作用 19, 20。喜樹堿(camptothecin) 是從植物喜樹中提取的活性成分，是DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，作用于Topo -DNA 可裂解復(fù)合物進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，但存在溶解性差和毒性大的問題。其衍生物10- 羥基喜樹堿活性良好且毒性較低，已進(jìn)入臨床研究。Leu等21 合成了10- 羥基喜樹堿葡萄糖醛酸衍生物15( 圖5)，此糖苷載體增強(qiáng)了喜樹堿在水中的溶解度，10- 羥

45、基喜樹堿在pH 4 與7 環(huán)境下的溶解度為13.7 和137 mol/L，而15 的溶解度則可達(dá)1.10 和2.60 mmol/L ；15 具有與喜樹堿相似的體外藥理活性，毒性僅是10- 羥基喜樹堿的十分之一，臨床應(yīng)用前景良好。圖4 氨基酸類水溶性前藥黃芩素(scutellarin) 是從黃芩中提取的有效成分，具有降低腦血管阻力、改善腦血管循環(huán)、增加腦血流量及抗血小板凝集的作用，臨床用于治療腦血管病后癱瘓。黃芩素水中溶解度僅56 g/ml，Lu等22 合成了其PEG 類前藥16( 圖5)，水中溶解度可達(dá)783.88 mg/ml。大鼠大腦中動脈血栓(MCAO)模型試驗(yàn)表明，16 能夠?qū)⒛X梗死區(qū)域

46、從27.2降至12.2，神經(jīng)功能缺損分值從2.77 減至1.32，半衰期達(dá)18.62 min，是黃芩素的6 倍。圖5 糖苷類前藥與PEG 類前藥白蛋白與蘋果酸類載體等也能用于提高藥物水溶性23, 24?；衔?7 29 是2000 2010 年報道的部分可提高水溶性的前藥( 圖6)。2 藥物脂溶性與口服生物利用度低水溶性是藥物生物利用度低的原因之一，但是高水溶性而脂溶性很低也影響其成藥性。藥物經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道后需要通過小腸黏膜才能進(jìn)入人體循環(huán)，只有具有一定的脂溶性才能被吸收25。脂溶性對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過人體血腦屏障并達(dá)到一定的濃度才能發(fā)揮作用，其脂溶性與滲透性是關(guān)鍵參數(shù)。

47、通過增加藥物脂溶性、提高滲透性，以及改善脂水分配系數(shù)而提高小腸的被動吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前藥設(shè)計策略之一25, 26。將藥物中的酸根成酯制成相應(yīng)前藥，能提高藥物脂溶性與滲透性27，代表化合物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利拉( enalaprilat)，其口服生物利用度僅3，而將其結(jié)構(gòu)中的羧酸乙酯化得到前藥依那普利(enalapril，30) 可提高脂溶性，口服生物利用度提高到36 44 28。Perzinfotel(31) 是一種選擇性N- 甲基-D- 門冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑，能夠治療多種類型的疼痛。研究表明其口服生物利用度較低，無法達(dá)到有效血藥濃度。Baudy 等29

48、合成其羧酸酯前藥32，滲透性得到提高，32 在羧酸酯酶作用下經(jīng)過2 步反應(yīng)即可分解成31( 圖7)。實(shí)驗(yàn)表明32 的口服生物利用度比31 高出7 倍。阿德福韋( adefovir，33) 臨床用于治療乙肝，對于耐拉米夫定的患者有效，但其口服生物利用度僅12。Gilead 公司開發(fā)的羧酸酯類前藥阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，34) 提高了滲透能力，經(jīng)過胃腸系統(tǒng)到達(dá)肝臟代謝成33，口服生物利用度提高到59 ( 圖7)30。牛病毒性腹瀉病毒抑制劑2- 甲基胞嘧啶核苷具有抗丙型肝炎病毒(HCV) 的作用，能夠與丙型肝炎病毒中的NS5B RNA 依賴型RNA 聚合酶結(jié)合，圖6 化合物

49、17 29 的結(jié)構(gòu)式圖7 31 和33 的羧酸酯類前藥代謝過程從而抑制丙型肝炎病毒在細(xì)胞內(nèi)的繁殖，但其生物利用度較低。為提高溶解性與生物利用度，文獻(xiàn)31-33介紹了多種2- 甲基胞嘧啶核苷的氨基磷酸酯類前藥，其中PSI-7977(35) 溶解性良好，與聚合酶的結(jié)合能力是S282T 變種的13 倍，在體內(nèi)也有較高的血藥濃度，臨床應(yīng)用前景良好。酮洛芬(ketoprofen) 是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，由于分子中的羰基在生理pH 條件下容易離子化而導(dǎo)致其脂溶性較低，血腦屏障滲透性不高，限制了藥物進(jìn)入腦部作用位點(diǎn)。文獻(xiàn)34 介紹了其羧酸酯前藥DAKG(36)，脂溶性為酮洛芬的1 4

50、00 倍，血腦屏障的滲透性提高了50倍。實(shí)驗(yàn)表明，36 能穿透血腦屏障進(jìn)入腦部并代謝為酮洛芬，生物利用度提高了3 倍。體外實(shí)驗(yàn)表明，3- 哌啶甲酸(nipecotic acid) 是神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞對- 氨基丁酸(GABA) 的吸收抑制劑，但血腦屏障穿透性較低，導(dǎo)致其體內(nèi)活性不高，文獻(xiàn)34 報道了其間硝基苯酚酯前藥37，具有高脂溶性和更好的血腦屏障穿透性( 圖8)。由此可見藥物的脂溶性對于其能否發(fā)揮藥效十分重要，38 45 是部分2000 年以來進(jìn)入臨床研究或已上市的提高脂溶性與滲透性的前體藥物( 圖9)。3 總結(jié)目前前藥應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，前藥研究已成為新藥設(shè)計的重要組成部分。在應(yīng)用前藥改善理化

51、性質(zhì)、減輕不良反應(yīng)，以及提高藥物生物利用度等方面都已取得一定的進(jìn)展。對于那些療效好，但生物利用度低、穩(wěn)定性差、體內(nèi)分布與吸收不理想和不良反應(yīng)較大的藥物，通過連接前藥載體改善其理化性質(zhì)已成為一種常用的策略，前體藥物將在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用中發(fā)揮日益重要的作用。參考文獻(xiàn)：省略甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠的制備及體外透皮效應(yīng)宋艷麗，徐坤，韓騰飛，李莎莎，危紅華，程亮，郝保華（西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安）摘要：目的制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠并考察其體外透皮效應(yīng)。方法采用微乳液法制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒并考察其包封率、粒徑與表面電位，以研和法制備固體脂質(zhì)納米粒凝膠；采用改良Franz立式擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透

52、皮實(shí)驗(yàn)，HPLC法測定甘草次酸含量，評價甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的經(jīng)皮滲透結(jié)果。結(jié)果甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒外觀為圓球形或橢球形；甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的包封率為64.75%±1.36%，粒徑范圍（46.13±20.10）nm，電位分布范圍為（53.4±7.11）mV。24h甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠較甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的累積透過量提高66。結(jié)論甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠能提高甘草次酸的透皮速率，有望成為甘草次酸透皮給藥的新型制劑。前言甘草次酸是豆科植物甘草的主要活性成分，主要從甘草的根或根莖提取而得，屬五環(huán)三萜皂苷類化合物。甘草次酸具有明顯的抗炎、抗菌、抗腫

53、瘤、抗病毒、抗氧化與免疫調(diào)節(jié)等多方面的藥理活性，臨床常用于治療慢性肝炎、靜脈炎，效果良好。但由于其口服與肌注給藥生物利用度低，筆者將其制備成經(jīng)皮給藥制劑固體脂質(zhì)納米粒凝膠，避免肝臟的首過效應(yīng)，從而提高藥物的生物利。固體脂質(zhì)納米粒是近20年來發(fā)展較快的新型膠體給藥系統(tǒng)，并可以替代微乳劑、脂質(zhì)體和聚合物納米粒等制劑。SLNs是以固態(tài)（天然或合成的）類脂材料，如脂肪醇、脂肪酸、單硬脂酸甘油酯、三酰甘油等作為骨架材料，將藥物包封于脂核中或吸附在顆粒表面，粒徑為10-1000nm的固體微粒傳遞系統(tǒng)。SLNs的突出優(yōu)點(diǎn)是利用生物相容耐受性好并可生物降解的載體材料，具有良好的緩控釋作用和靶向性；生產(chǎn)過程不添

54、加有機(jī)溶劑，克服了產(chǎn)品中有機(jī)溶劑不能完全揮盡的缺點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)主要用于水不溶性藥物或者毒性大的藥物，其中多數(shù)為抗腫瘤藥物。凝膠劑具有良好的生物相容性，對藥物釋放具有緩釋、控釋作用，且制備工藝簡單而外形美觀。文獻(xiàn)報道，凝膠作為給藥基質(zhì)，有促進(jìn)透皮速率、增加在皮膚中的滯留量的作用，但普通凝膠劑中的藥物較易流失。因此，本實(shí)驗(yàn)將甘草次酸制備成固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑，以期提高藥物的經(jīng)皮透過量，同時達(dá)到緩控釋給藥的目的，為甘草次酸新型制劑的開發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。1儀器與材料11儀器磁力加熱攪拌器（江蘇省金壇市正基儀器有限公司）；電子天平（德國）；型高速分散勻質(zhì)機(jī)（上海標(biāo)本模型廠）；納米粒度及ZE

55、TA電位分析儀（英國）；島津高效液相色譜儀（日本島津公司）；EX透射電子顯微鏡（日本電子公司）。12材料GA（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98，西安小草植物科技有限責(zé)任公司）；大豆卵磷脂（天津市博迪化工有限公司）；單硬脂酸甘油酯（上海山浦化工有限公司）；吐溫80（成都市科隆化工試劑廠）；卡波姆（美國譽(yù)謄公司）；甲醇（色譜純）；其他試劑均為分析純；0.22 的微孔濾膜（上海新亞藥業(yè)有限公司）；小鼠購自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心。2方法與結(jié)果21甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的制備采用微乳液法制備GASLNs，將處方量0.6ML乳化劑吐溫80置于燒杯中，加46.2ML蒸餾水超聲分散至完全溶解，置于恒溫水浴中，得到水相。將

56、處方量的GA 0.1g與脂質(zhì)單硬脂酸甘油酯2.0g與大豆磷脂1.0g在恒溫磁力攪拌器上加熱融化，在磁力攪拌器攪拌下，水相以10mlmin的流速加到油相中，繼續(xù)攪拌30min，停止加熱，得初分散體系。將初分散體系高壓乳勻5-10min，置于冷水中冷卻至室溫，過0.22濾膜，即得GASLNs。22甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒理化考察221GASLNs外觀形態(tài) 取GASLNs懸浮液適量，用蒸餾水稀釋至一定倍數(shù)后，滴至專用銅網(wǎng)上，用20gL-1磷鎢酸復(fù)染，于透射電子顯微鏡下觀察樣品形態(tài)，結(jié)果見圖。圖1GASLNs的透射電鏡照片透射電鏡照片顯示，甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒呈球形或橢球形，粒子分布比較均勻，無相互粘連。222 GASLNs粒徑分布與表面電位取GASLNs混懸液用雙蒸水稀釋至30，置于馬爾文ZS90納米粒度及ZETA電位分析儀中，測量溫度25，分散介質(zhì)水的折光率為1.333，黏度為0.8872CP，激光入射角度90°，波長635nm，進(jìn)行粒度測定，用ZETA電位測定專用比色皿進(jìn)行ZETA電位測定，每個樣品進(jìn)行3次測定，取平均值。粒徑分布見圖2。ZETA電位分布見圖。圖2 GASLNs的粒徑分布由圖可知，