2021年腸-菌-肝軸及其在腸衰竭相關(guān)性肝損害發(fā)生發(fā)展中的作用(全文)

1、2021年腸菌肝軸及其在腸衰竭相關(guān)性肝損害發(fā)生發(fā)展中的作用(全文)摘要由于長(zhǎng)期的腸道攝入不足，腸衰竭患者不得不依賴腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)來(lái)維 持能量和正常的生理需求。然而PN在提供能量及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也 會(huì)引起肝臟損害。此外，由于腸道結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，IF患者往往 伴隨著腸道菌群失調(diào)及小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌代謝產(chǎn)生的 毒性介質(zhì)可誘導(dǎo)腸道炎性反應(yīng)和膽汁酸代謝紊亂，最終導(dǎo)致腸黏膜屏障 功能受損及腸衰竭相關(guān)性肝損害(IFALD ) o自1998年Marshall首次提 出腸-肝軸的概念以來(lái)，腸-肝軸紊亂在IFALD發(fā)生發(fā) 展中的作用也備受 關(guān)注。腸道-肝臟之間的"對(duì)話”是維持肝臟

2、代謝和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的關(guān) 鍵，二者相互作用，互為因果。然而，作為一個(gè)"被遺忘的器官"，腸道 菌群在IFALD發(fā)病過(guò)程中的作用并沒(méi)有得到很好的體現(xiàn)。因此，筆者首 次提出腸-菌-肝軸這樣一個(gè)全新的概念，試圖強(qiáng)調(diào)腸道菌群是腸-肝軸 中的重要一環(huán)，三者之間的相互作用在IF患者腸道和肝臟損害過(guò)程中扮 演舂重要的角色。對(duì)腸-菌-肝軸這一概念的理解和深入研究，將對(duì)理解 IFALD的發(fā)病機(jī)制和改進(jìn)防治措施具有重要意義。腸衰竭(intestinal failure )一詞最早出現(xiàn)在20世紀(jì)50年代，但當(dāng) 時(shí)尚 無(wú)完整而確切的定義。隨舂對(duì)腸衰竭認(rèn)識(shí)的不斷深入，其內(nèi)涵也在不斷 豐富。1981年，

3、Fleming和Remington首次將腸衰竭定義為"功能性腸道 減少，不能滿足食物的消化與吸收"。隨后，Irving2.3將腸衰竭概括為 4類主要的病理學(xué)改變，包括短腸綜合征（short bowel syndrome, SBS ）、 腸動(dòng)力障礙和（或）慢性腸梗阻' 廣泛的小腸黏膜病變以及腸痿。2001 年，Nightingale進(jìn)一步將腸衰竭定義為"由于腸道吸收減少，需要補(bǔ)充 營(yíng)養(yǎng)與水/電解質(zhì)以維持機(jī)體健康和（或）生長(zhǎng)發(fā)育”。然而，上述腸衰 竭的定義均局限于腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收方面。但腸道除了具有消 化吸收功能外，還具有免疫調(diào)節(jié)、屏障保護(hù)、 激素分泌

4、等功能。2004年， 黎介壽院士再次對(duì)腸衰竭的概念進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述與討論，指出由"腸 功能障礙"一詞代替"腸衰竭'更適合臨床情況及需要，并將其定義為''腸 實(shí)質(zhì)與（或）功能的損害，導(dǎo)致消化吸收營(yíng)養(yǎng)與（或）黏膜屏障功能產(chǎn) 生障礙"。至此，學(xué)者們?cè)谂R床工作中開(kāi)始認(rèn)識(shí)到腸黏膜屏障功能在腸衰 竭中的重要意義。2015年z歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism , ESPEN ）通過(guò)系統(tǒng)性回顧腸衰 竭相 關(guān)的綜述，將腸衰竭定義為"腸道功能

5、下降，不能滿足營(yíng)養(yǎng)和（或）水/ 電解質(zhì)吸收的最低需要量，需要靜脈補(bǔ)充以維持機(jī)體健康和（或）生 長(zhǎng)”。根據(jù)發(fā)病機(jī)制和潛在疾病狀態(tài)的不同，ESPEN將腸衰竭概括為 五大類病理學(xué)改變，包括SBS、腸痿、腸動(dòng)力障礙、機(jī)械性腸梗阻以及 廣泛的小腸黏膜病變，此分類與Irving2.31的分類基本一致。在 這五大 類病理學(xué)改變中，SBS是腸衰竭最常見(jiàn)的類型。因此，本文將重點(diǎn)圍繞 以SBS為主的腸衰竭類型。由于小腸無(wú)法吸收足量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、 液體和電解質(zhì)，腸衰竭患者不得不 部分或全部依賴腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition , PN ）來(lái)維持機(jī) 體的能量 和正常的生理需求7,8,9】o 20世紀(jì)6

6、0年代以來(lái)，PN的出現(xiàn)無(wú)疑解決 了無(wú)法經(jīng)胃腸道進(jìn)食患者的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題,維持了患者的營(yíng)養(yǎng)，延長(zhǎng)了生命。 全腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition z TPN )更是 治療無(wú)法由腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) (enteral nutrition , EN )提供全部營(yíng)養(yǎng)的腸衰 竭患者的唯一選擇3小】。然而PN在提供能量及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也會(huì)引起肝臟的損害。早在20 世紀(jì)70年代，Peden等程】就發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的PN容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)膽汁淤 積和肝脂肪變性,PN伴隨的肝功能異常以及膽汁淤積一直是影響腸衰竭 患者預(yù)后的難題。截止目前，仍然沒(méi)有對(duì)這一現(xiàn)象廣為接受的精確認(rèn)識(shí)， 研究者們傳統(tǒng)地認(rèn)為PN所含 的某種

7、成分或者缺乏某種成分導(dǎo)致了肝損 害，這種簡(jiǎn)單的認(rèn)識(shí)逐漸被取而代之，目前認(rèn)為肝損害是由一系列因素 造成的，這些因素是接受PN患者的綜合狀態(tài)而非單純PN本身。所以, 這一肝損害的命名由之前的“腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性肝損害"(PN-associated liver disease , PNALD )逐漸演變?yōu)椤澳c衰竭相關(guān)性肝損害"(IF-associated liver disease , IFALD )。IFALD主要包括三種病理學(xué)改變:肝脂肪變性、膽 汁淤積和膽石形成。其中，膽汁淤積可以導(dǎo)致肝硬化甚至肝衰竭，是致 死性的并發(fā)癥【口也舊。近年來(lái)，隨著對(duì)腸-肝軸和腸道菌群研究的不斷 深入

8、，腸-肝軸紊亂和腸道菌群失調(diào)在IFALD發(fā)生發(fā)展中的作用也備受關(guān) 注，其中包括腸黏膜屏障破壞、腸道細(xì)菌移位、膽汁酸代謝紊亂'肝臟 炎性反應(yīng)等環(huán)節(jié)7J 4J 6 o相關(guān)研究結(jié)果顯示，腸道菌群失調(diào)可引起 腸黏膜屏障的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物入血和細(xì)菌移位的發(fā)生，誘 發(fā)肝臟炎性反應(yīng)和損害W】o在此過(guò)程中，腸道、腸道菌群、肝臟三者 之間的“對(duì)話”起到了重要作用。而對(duì)于以上三者相互作用關(guān)系的理解和 深入研究有助于幫助我們重新認(rèn)識(shí)IFALD的預(yù)防和治 療理念。因此，本 文從傳統(tǒng)的腸-肝軸理論出發(fā)，首次提出腸-菌-肝軸的全新概念，并基于 腸-菌-肝軸理論對(duì)其在IFALD發(fā)病機(jī)制及防治中的重要作用展

9、開(kāi)述評(píng)。一、腸菌肝軸的現(xiàn)代概念（一）腸肝軸 腸道與肝臟起源于同一胚層，二者之間有著很多解剖和功能上的聯(lián)系。腸道疾病可以引起肝臟損害，而肝臟疾病也會(huì)帶來(lái)腸道功能的紊亂。自1998年Marshall首次提出腸-肝軸的概念以來(lái)，關(guān)于腸道疾病和肝臟 疾病關(guān)系的研究越來(lái)越引起研究者們的關(guān)注a】o目前認(rèn)為，腸道 與肝 臟是相互影響的。一方面，肝臟不僅持續(xù)接觸來(lái)自腸道消化吸收的營(yíng)養(yǎng) 物質(zhì)，而且還持續(xù)暴露于包括腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物、內(nèi)毒素（lipopolysaccharide, LPS）和炎性介質(zhì)等在內(nèi)的多種腸源性因子中。當(dāng)腸黏膜屏障功能受損且通透性增加時(shí)，腸道中的大量毒性因子通過(guò)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝 臟，激活肝臟內(nèi)K

10、upffer細(xì)胞釋放一系列炎性因子,進(jìn)而使得肝臟發(fā)生病 理性改變。另一方面，肝臟則通過(guò)分泌膽汁酸及其他生物活性介質(zhì)與腸 道溝通，肝臟受損后，Kupffer細(xì)胞吞噬能力下降、免疫蛋白合成減少, 也會(huì)造成腸道功能受損",20,2%腸道與肝臟之間通過(guò)各種細(xì)胞因子和炎性 介質(zhì)相互影響和作用，從而構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。(-)腸道菌群與腸黏膜屏障 腸道菌群是人體最大、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。正常情況下，腸道寄生 的 細(xì)菌按照一定的數(shù)量和比例分布在腸道不同的部位，在質(zhì)和量上形成一 個(gè)既相互依存又相互制約并具有相對(duì)穩(wěn)定性的微生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)宿主發(fā)揮 舂生物屏障'營(yíng)養(yǎng)與免疫調(diào)節(jié)等重要的生理作用。正

11、常成人腸 道內(nèi)的菌 群總質(zhì)量有12kg,包含500-1 000種不同的類型，其細(xì) 菌總量有1013- 1014個(gè)集落形成單位，幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍，其編碼的基因數(shù) 量至少是人體自身基因的100倍22。健康成人腸道內(nèi)菌群種類繁多， 主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、 梭桿菌門和疣微 菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門最占優(yōu)勢(shì)，占腸道菌群的90%以上2兒 腸道菌群與宿主相互依存，共同生長(zhǎng)發(fā)展，形成一種動(dòng)態(tài)平衡。這些細(xì) 菌及其代謝產(chǎn)物之所以不損害機(jī)體健康，完全依賴于人體完整的腸黏膜 屏障功能，腸黏膜屏障可以有效阻擋腸道內(nèi)細(xì)菌及其毒素向腸腔外組織' 器官移位，防止機(jī)體受內(nèi)源性微生

12、物及其毒素的侵害。該屏障主要包括 腸道菌群構(gòu)成的生物屏障、腸道菌群與腸道黏液層、 腸上皮細(xì)胞組成的 機(jī)械屏障'腸道相關(guān)淋巴組織形成的免疫屏障及腸-肝軸。隨著研究的深 入，研究者們發(fā)現(xiàn)腸道菌群在機(jī)體代謝中具有重要作用，被稱為"被遺忘 的器官”24。一方面，腸道菌群廣泛參與食物的消化吸收' 維生素的 合成以及機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)；另一方面，腸道菌群和膽汁酸之間復(fù)雜的相 互作用深刻影響著肝臟代謝，肝臟中合成的膽汁酸進(jìn)入腸道后參與營(yíng)養(yǎng) 物質(zhì)的消化吸收，直接或間接地影響腸道菌群的組成與功能，并可在腸 道菌群的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸，進(jìn)一步通過(guò)腸肝循環(huán)被重吸收回肝 臟。大量研究表明，腸

13、道菌群失調(diào)是影響包括IFALD在內(nèi)的多種肝臟疾 病發(fā)生發(fā)展的核心因素，維持腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)這些肝臟疾病的防 治具有重要意義7,14,16,17。（三）腸菌肝軸腸-肝軸在維持機(jī)體內(nèi)壞境穩(wěn)態(tài)方面的重要性早已得到認(rèn)可，然而作為腸 道-肝臟功能關(guān)鍵調(diào)節(jié)者之一的腸道菌群的出現(xiàn)，使研究者們逐漸認(rèn)識(shí) 到一個(gè)獨(dú)特的循環(huán)模式一腸道' 腸道菌群、肝臟三者"對(duì)話”的重要性。 腸道菌群在維持機(jī)體腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著至關(guān)重要的作用，其生態(tài) 失調(diào)與腸道炎性反應(yīng)密切相關(guān)，可促進(jìn)腸道疾病的發(fā)生發(fā)展，也可促進(jìn) 肝臟的損害】o大量的研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群不僅僅是一個(gè)“虛擬的 代謝器官"，其與腸-

14、肝軸之間存在著密不可分的聯(lián)系，廣泛參與腸道內(nèi) 穩(wěn)態(tài)及肝臟代謝的平衡。近年來(lái)，腸道菌群與機(jī)體健康和 疾病的關(guān)系正 得到深入的研究，腸道內(nèi)寄生的細(xì)菌參與了機(jī)體多項(xiàng)病理生理過(guò)程，其 作用范圍也早己超出腸道本身，并與肝臟、免疫系統(tǒng)等發(fā)生著廣泛的交 互作用。既往的研究結(jié)果顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功 能的穩(wěn)定對(duì)維持機(jī)體 正常腸道和肝臟功能至關(guān)重要25,26。因此，筆者首次提出腸-菌-肝軸 這樣一個(gè)全新的概念，試圖強(qiáng)調(diào)腸道菌群與腸-肝軸一樣，在腸衰竭患者 腸道和肝臟損害過(guò)程中扮演舂至關(guān)重要的角色。對(duì)腸-菌-肝軸這一概念 的理解和深入研究，將對(duì)理解IFALD的發(fā)病機(jī)制和改進(jìn)防治措施具有重 要意義。腸-菌-肝軸的主

15、要調(diào)節(jié)途徑和機(jī)制見(jiàn)圖loFGF15/19 八FGFR4ffl 結(jié)合ZZZ> | FGF 呵 19 記產(chǎn)炎癥閔 f (IL-lp. IL MTLR44 NF-KB6、TNF-a)卜專 Kupffwr 細(xì)胞FGFR4)三甲型J趣'內(nèi)源性乙醉個(gè)70A0法CYP7Al :膽凰尊7 口男之匿；FGF15/19 :成纖港細(xì)挹生長(zhǎng)藥子15/19 ; FGFR4 :成纖維金勺胞主長(zhǎng)因子受處4 : FXR :法尼 薛：LPS ;內(nèi)毒素;TLR4 ; Toll樣登處4 ; TNF-o ;腫瘤壞死因子P圖1腸-菌-肝軸的主要調(diào)節(jié)途徑和機(jī)制（范圣先繪制）二、腸菌肝軸與腸衰竭相關(guān)性肝損害(-)腸衰竭致腸道

16、菌群與腸黏膜屏障功能的變化 腸衰竭患者由于長(zhǎng)期的腸道攝入不足甚至禁食，不得不依賴PN來(lái)維持機(jī)體能量和正 常的生理需求。然而PN在提供能量及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同 時(shí)，也會(huì)引起腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的紊亂 。與此同時(shí)，由于大量腸管的切除，小腸長(zhǎng)度大大縮短，回盲瓣功能降低甚至回盲 部被切除，消化物在小腸中快速通過(guò)，提前到達(dá)結(jié)腸，結(jié)腸在未被正常消化吸收的食 物、膽汁及胰液的作用下，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂。而由于回盲部的功能減弱' 喪失甚至 被切除，結(jié)腸內(nèi)的消化物及細(xì)菌返流入小腸，進(jìn)而引起小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO ) 14,27,28。Ko

17、rpela 等】通過(guò)對(duì)比腸衰竭患者與 正常人的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，腸衰竭患者腸道菌群的多樣性和豐富度顯著下降，腸衰竭患 者腸道中乳桿菌屬、變形菌門比例顯著增加，而梭菌屬、厚壁菌門比例顯著減少。在 正常人腸道菌群中，梭菌屬應(yīng)占主導(dǎo)，變形菌門占很小比例,而對(duì)于腸衰竭患者，變 形菌門占主導(dǎo)地位，而梭菌屬比例減少。Joly等a】的腸道微生態(tài)分析結(jié)果顯示，腸衰竭患者糞便及腸道黏膜中 乳桿菌屬顯著 增加，而梭菌屬和擬桿菌門明顯減少。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，腸衰竭患者腸道菌群 的變化主要表現(xiàn)為菌群多樣性的減少，厚壁菌門和擬桿菌門等常見(jiàn)共生菌的相對(duì)豐度 下降，變形菌門(如腸桿菌屬)的數(shù)量增多由此可見(jiàn)，伴隨著腸衰竭的發(fā)

18、生發(fā)展, 機(jī)體腸道菌群也在不斷的變化。生理狀態(tài)下，腸黏膜屏障可以保護(hù)機(jī)體免受食物抗原、微生物及其代謝產(chǎn)物的損害, 維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腸衰竭患者由于腸道結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，常導(dǎo)致腸黏膜 屏障功能受損，進(jìn)而腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素進(jìn)入組織器官和血液循環(huán)【22 32 o腸黏膜屏 障主要由機(jī)械屏障' 生物屏障' 化學(xué)屏障和免疫屏障組成。機(jī)械屏障是腸黏膜屏障中 重要的組 成部分，由單層的腸上皮細(xì)胞及細(xì)胞間連接組成。腸上皮細(xì)胞是腸黏 膜屏 障的重要組成部分，它在機(jī)體腸道黏膜表面的天然及獲得性免疫中起調(diào)節(jié)作用，是對(duì) 抗腸道細(xì)菌、 毒素的第一道防線。腸上皮細(xì)胞受細(xì)菌及其產(chǎn)物' 毒素、細(xì)胞

19、因子等刺 激時(shí)，可出現(xiàn)增殖及凋亡異常，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障功能 遼機(jī)械屏障中細(xì)胞間的連接方式包括緊密連接' 粘附連接' 橋粒及縫隙連接等，其 中緊密連接是細(xì)胞間最重要的連接方式。作為半透性細(xì)胞旁路屏障，緊密連接只允許 離子及小分子可溶性物質(zhì)通過(guò)，而不允許腸腔內(nèi)抗原、微生物及其毒素通過(guò)。大量研 究表明，緊密連接在黏膜屏障中起著至關(guān)重要的作用，其完整性破壞與許多腸道疾病 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)遼徇。此外，腸道內(nèi)益生菌與致病菌之間相互依賴' 相互制約， 共同 構(gòu)成了腸黏膜的生物屏障。腸衰竭患者腸黏膜屏障功能受損往往伴隨著腸道菌 群失調(diào)及SIBO , SIBO

20、將導(dǎo)致腸道菌群移位甚至腸源性敗血 癥，并出現(xiàn)腸源性肝損害7,37。細(xì)菌移位最常見(jiàn)的是腸道菌群的革蘭氏陰性菌，LPS作為其主要的毒性成 分，可破壞緊密連接的完整性，損傷腸黏膜屏障功能，而腸黏膜屏障功能受損，細(xì)胞 旁路屏障通透性增加，又可導(dǎo)致腸道細(xì)菌和(或)LPS進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)， 最終加重腸源性感染的發(fā)生發(fā)展38,39。既往研究發(fā)現(xiàn)，LPS可通過(guò)激活炎性因子， 如腫瘤壞死因子-a( tumor necrosis factor-a ,TNF-a )、白介素-邛(interleu kin-1 p zIL-1 p )x白介素 6( interleukin-6 ,IL-6 )等損害腸上皮細(xì)胞及

21、其細(xì)胞間緊密連接，從而影響 腸黏膜屏障的正常功能，引起細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終誘發(fā)腸源性肝損害、全身炎性 反 應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome , SIRS ),甚至多器官功能障礙綜 合征(multiple organ dysfunctio n syndrome , MODS )(39,40,41 0 而膽汁酸作為化學(xué)屏 障最重要的組成成分，不僅在脂肪類物質(zhì)的消化吸收中起重要作用，而且還能抑制 SIBO和細(xì)菌移位，幫助機(jī)體維持腸黏膜屏障正常功能并創(chuàng)造出一個(gè)穩(wěn) 定的腸道內(nèi)環(huán) 境。相關(guān)研究結(jié)果顯示，腸衰竭患者由于膽鹽代謝異常，往往伴隨著腸道化學(xué)

22、屏障受 損吃42。(-)腸道菌群失調(diào)與腸衰竭相關(guān)性肝損害腸道菌群在機(jī)體代謝中具有重要作用，Mazmanian等將其稱為"被遺忘的器官"。腸道菌群對(duì)膽汁酸的轉(zhuǎn)化在膽汁酸循環(huán)中起到重要的調(diào)節(jié)作用，腸道菌群代謝產(chǎn)生的 次級(jí)膽汁酸通過(guò)腸肝循環(huán)被富集，可作為信號(hào)分子在維持肝臟代謝中發(fā)揮重要的調(diào)控 作用。除了直接代謝膽汁酸，腸道菌群還可以調(diào)控膽汁酸的合成與重吸收。以膽固醇 為原料在肝臟中完成初級(jí)游離型膽汁酸的合成，隨后游離型膽汁酸與甘氨酸或?；?酸結(jié)合，形成結(jié)合型膽汁酸，結(jié)合型膽汁酸通過(guò)膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP) 主動(dòng)運(yùn)輸分泌至膽管，在膽囊中儲(chǔ)

23、存濃縮，進(jìn)餐后分泌至十二指腸和小腸。進(jìn)入腸道 的膽汁酸約95%在 回腸末端通過(guò)鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)被重吸收，通過(guò)門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。未被重吸收的膽汁酸 在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸通過(guò)激活法尼酯X受體(farnesoid X receptor, FXR)，進(jìn)而 啟動(dòng)包括膽固醇 7a-起化酶(cholesterol 7-a hydroxylase, CYP7A1) 在內(nèi)的多種下游靶基因表達(dá)，對(duì)膽汁酸的合成進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)口釘6,43。腸道菌群 與膽汁酸之間復(fù)雜的相互作用深刻影

24、響著肝臟代謝，參與多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。 此外，Wang等【還發(fā)現(xiàn)，腸 道菌群失調(diào)與IFALD嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在肝臟脂肪 變性和膽汁淤積程度較高的腸衰竭患者中，變形菌門豐度顯著增加，而厚壁菌門豐度 顯著降低。過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌代謝產(chǎn)生的毒性介質(zhì)如LPS和三甲胺可通過(guò)門靜脈直接入 血,其中LPS可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)' 膽汁酸代謝紊亂和胰 島素抵抗(insulin resistance , IR ); 三甲胺在肝臟中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺，能夠降低CYP7Al的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)膽 固醇的沉積和斑塊形成，最終促進(jìn)IFALD的發(fā)生發(fā)展皿45,46。此外，LPS還可誘 導(dǎo) 肝臟 Toll 樣受體 4(

25、 Toll like receptor 4 ,TLR4 )09 激活 Kupffer 細(xì)胞，Kupffer 細(xì)胞的激活會(huì)誘導(dǎo)下游炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活化，促進(jìn)TNF-alL-邛和IL-6的釋放，加 重IFALD的發(fā)生發(fā)展。TNF-c (可誘導(dǎo)肝細(xì)胞炎性反應(yīng)及凋亡，并可通過(guò)抑制胰島素受 體損害胰島素信 號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR的發(fā)生。大量研究已經(jīng)證實(shí)，IR在肝臟脂肪變性的 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。IL-1P, IL-6通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 c( peroxisome proliferator-activated receptor a, PPARa )及其下游分子調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，導(dǎo) 致肝臟

26、甘油三酯(triglyceride, TG)積累，從而發(fā)生脂肪變性朋。事實(shí)上，腸 道菌 群與膽汁酸的相互作用不僅體現(xiàn)在腸道菌群對(duì)膽汁酸代謝的影響，膽汁酸也在腸道菌 群組成和功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，從而起到維持腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，抑制細(xì)菌 移位及SIBO的作用【恤50,51。腸道菌群失調(diào)與膽汁酸代謝紊亂互為因果，兩者往 往形成惡性循環(huán)，促進(jìn)IFALD的發(fā)生發(fā)展。(三)腸黏膜屏障破壞與腸衰竭相關(guān)性肝損害正常情況下，腸黏膜可允許少量LPS通過(guò)進(jìn)入門靜脈，對(duì)維持肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的 激活狀態(tài)有一定意義。腸衰竭患者腸道內(nèi)環(huán)境改變' 腸道菌群失調(diào)往往伴隨著LPS 循環(huán)水平升高，LPS可通過(guò)激活炎性因子，如TNF-CQ IL-lp. IL-6等損害腸上皮細(xì)胞 及細(xì)胞間緊密連接，引起腸微血管收縮及腸道組織缺血缺氧，導(dǎo)致大量活性氧自由 基(reactive oxygen species , ROS )的產(chǎn)生，加劇腸黏膜屏障的損傷；而腸黏膜 屏障功 能受損，細(xì)胞旁路屏障通透性增加，又可導(dǎo)致腸道細(xì)菌和(或)LPS進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，形 成惡性循環(huán)，作用于肝臟，進(jìn)一步加重IFALD的發(fā)生發(fā)展47,52。而在此過(guò)程中， 腸黏膜屏障受損所導(dǎo)致的腸道細(xì)菌 及LPS滲漏即為IFALD發(fā)病機(jī)制中的多次打擊因 素，揭示了腸道菌群/腸道通透性增加、內(nèi)毒素血癥、