IND(API部分)研發(fā)流程

1、IND （API部分）研發(fā)流程IND （API部分）研發(fā)流程小試工藝研究一.工藝路線的開發(fā)階段（一）：工藝路線的選擇質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，不同的工藝路線導(dǎo)致API的雜質(zhì)譜會有較大的區(qū)別。故在工藝路線開 發(fā)階段，需要對路線全面的工藝分析（反應(yīng)條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同 的匚藝路線，分析每個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)機(jī)理，后處理方案等，對工藝路線的雜質(zhì)譜有一個(gè) 大致的判斷。綜合分析，確定擬開發(fā)的匚藝路線。然后，根據(jù)注冊申報(bào)指導(dǎo)原則要求，確 定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵起始原料對API質(zhì)量影響的控制策略。（二）：工藝路線摸索（打通工藝階段）1：反應(yīng)設(shè)計(jì)工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前

2、，我們要比較全面的了解原料，試劑,溶劑，催化劑及各中間體的物理化學(xué)性質(zhì)。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反 應(yīng)介提供了參考：根據(jù)化合物的化學(xué)性質(zhì)，結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，我們可以在理論上分析反應(yīng)過程中的物料平衡，副反應(yīng)。對副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物一朵質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設(shè)計(jì)提供思路和依據(jù)。2：后處理設(shè)計(jì)后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個(gè)好的后處理方法,能使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、 雜質(zhì)之間的物理化學(xué)性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影 響API的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘?jiān)龋?：在打

3、通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作。（1）分析部門開發(fā)初步的分析方法。（2）工藝雜質(zhì)研究除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是雜質(zhì)研究中的重中之重。合成部門在此階段, 通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結(jié)合文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗(yàn)告訴我們：關(guān)注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶的方式，都比較容易的有效除去；而主 峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過重結(jié)晶的方式有效的除去。那些物理化學(xué)性質(zhì)與API相似相 近的雜質(zhì)，往往很難通過重結(jié)晶方式有效除去，對于這種情況，我們需要往前追溯其雜質(zhì), 弄清楚該雜質(zhì)的來源及

4、衍化。同時(shí)，對于關(guān)鍵工藝雜質(zhì)，我們需要通過合成或者分離純化 手段（制備HPLC）,拿到樣品，通過結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學(xué)性質(zhì)，找出 與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。工藝雜質(zhì)的來源及API質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)a b雜質(zhì)來源未反應(yīng)完或殘留的原料中間體 反應(yīng)的副反應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)高雜質(zhì)控制措施反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等反應(yīng)優(yōu)化、 后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等控制原料中間體中的參與反應(yīng)的雜質(zhì)高c原料中間體中的雜質(zhì) 與另一原料中間體反應(yīng)原料中間體中的雜質(zhì)與另一原料中間體中的雜質(zhì)反應(yīng)原料中間體 中的雜質(zhì)未發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)較高d低重結(jié)晶e低重結(jié)晶（3）打通工藝的樣品與小試三批驗(yàn)證的樣品相比：由于

5、工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應(yīng)該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故 個(gè)人認(rèn)為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。11：鹽型的研究2：晶型的研究對Fme-to。創(chuàng)新藥來說，可根據(jù)陽性藥的藥理毒理文獻(xiàn)資料，判斷IND吸收過程的 限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物 的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來說，API晶型的溶解度順序是：無定型亞穩(wěn)晶型 穩(wěn)定晶型。晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索一一晶體的熔點(diǎn)、溶解度、粒度等：晶型的穩(wěn) 定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性：擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究一 一擬定動物試 驗(yàn)、臨床試驗(yàn)用或擬上市AP

6、I晶型一一擬定晶型的工藝研究：攪拌方法，靜置、攪拌 結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）干燥工藝（水份標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)晶水的判斷一TG、DSC、單晶 培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）一建立擬定 晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（熔點(diǎn)、溶解性、粒度：IR、x-ray、DSC、TG） »3：影響因素預(yù)試驗(yàn)-降解雜質(zhì)的研究分析部門可用打通工藝的樣品進(jìn)行影響因 素預(yù)試驗(yàn)。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善分析方法：合成部開始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備）。二.工藝路線的優(yōu)化工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容：摸索路線的最佳工藝條件，關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)健工藝步驟以及關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟對A

7、PI的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。這部分研究包括:1 .在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應(yīng)步驟。2 .在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。3.盡量避免采用 無水、無氧、易爆炸、易中毒工藝。4.盡量避免采用價(jià)格昂貴的原輔料，避免高污染的 工藝。5.盡量對原輔料回收套用。6 .對溫度，壓力，反應(yīng)介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。7.結(jié)晶工藝的優(yōu)化。在工藝 優(yōu)化階段后期，確定各步反應(yīng)的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參數(shù)下, 小試生產(chǎn)一批。分析部門可用改進(jìn)后的分析方法對小試樣品預(yù)全檢；如有超標(biāo)項(xiàng)目，分析 原因，追溯工藝進(jìn)一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門用合格的樣品制備精制對照品。另 外還需完成

8、中間體對照品（結(jié)構(gòu)確證圖譜），雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成 部門將中間體對照品、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品、API精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始 準(zhǔn)備API質(zhì)量研究。三.小試工藝驗(yàn)證工藝優(yōu)化完成之后，進(jìn)入小試工藝驗(yàn)證階段。分析部門對原輔料、中間體及中間體控 制的分析方法進(jìn)行初步驗(yàn)證，并起草中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（試行）：分析部門對API分析 方法進(jìn)行初步驗(yàn)證，并起草成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門對三批小試實(shí)施全檢，并 開具檢驗(yàn)報(bào)告單。制劑部門，開始制劑工藝小試研究。中試工藝研究一.中試工藝研究1 .中試研究準(zhǔn)備階段（1）合成部起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生產(chǎn)記錄

9、（試行）和 中試設(shè)備清潔方案（試行）。（2）分析部起草批檢驗(yàn)記錄（試行）。2 .中試研究實(shí)施階段中試車間連續(xù)生產(chǎn)廠3批次，分析部驗(yàn)證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂批檢驗(yàn)記錄：初步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確 定包裝材料和包裝規(guī)格。二.中試工藝驗(yàn)證1 .中試驗(yàn)證準(zhǔn)備階段（1 ）合成部起草中試工藝驗(yàn)證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP,崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批 包裝記錄。聯(lián)合設(shè)備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案，工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案和生產(chǎn)設(shè)備 驗(yàn)證方案。中試車間實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證，制定生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程。（2）分析部分析部實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔檢測方法學(xué)

10、驗(yàn)證，起草正式穩(wěn)定性試驗(yàn)方案。2 .中試驗(yàn)證實(shí)施階段中試驗(yàn)證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，制劑部門開始制劑中 試研究工作。IND （API部分）研發(fā)流程圖小試工藝研究階段流程合成工藝路線開發(fā)工藝路線選擇I II I工藝路線摸索I I I I樣品工藝路線研究（包括工藝雜質(zhì)的研究）鹽型研究晶型研究 研究工作分析起始原料的方法學(xué)研究分析方法的開發(fā)影響因素預(yù)試驗(yàn)-降解雜質(zhì)的研窕 小試工藝優(yōu)化I I I I工藝優(yōu)化I I I I樣品I I I I三批小試驗(yàn)證I I I I樣品工藝步驟, 工藝參數(shù)優(yōu)化，完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估工藝雜質(zhì)的分離制備（工藝雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）降解雜 質(zhì)的分離制備（降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）中間體對照品API精制對照品實(shí)施三批小試驗(yàn)證準(zhǔn)備開始質(zhì)量研究分析方法學(xué)驗(yàn)證原輔料，中間體，中間體控制，成品質(zhì)量的初步驗(yàn)證起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）三批小試全檢小試工藝 驗(yàn)證中試工藝研究階段流程研究工作合成 中試工藝研究1111中試工藝研究準(zhǔn)備1111中試研究實(shí)施I I I I樣品 1111中試驗(yàn)證準(zhǔn)備1111三批中試驗(yàn)證I I I I樣品起草工藝 規(guī)程（試行），崗位操作規(guī)程（試行），批生產(chǎn)記錄（試行）11中試生產(chǎn)1-3批 分析9起草批檢驗(yàn)記錄10驗(yàn)證并修訂原輔料，中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行） 11驗(yàn)證修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12初步穩(wěn)定性試驗(yàn)13