喹諾酮類等其他抗菌藥物的作用特點和注意事項

1、喹諾酮類等其他抗菌藥物的作用特點和注意事項北京大學第三醫(yī)院胡永芳一、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的作用及特點（一）喹諾酮分類及特征按照化學結(jié)構(gòu)分類， 喹諾酮類的藥物主要包括左氧氟沙星、 莫西沙星和環(huán)丙沙星， 這是這節(jié)課主要講到的內(nèi)容。其他類的抗菌藥物，主要講大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌藥物阿奇霉素?？梢钥吹洁Z酮類的抗菌藥物，從上個世紀60 年代開始出現(xiàn)了萘啶酸，它只具備有抗陰性抗菌的效力，對腸桿菌科的細菌非常敏感，因為它的毒性很大，只用于泌尿系統(tǒng)感染，目前第一代抗菌藥物萘啶酸已經(jīng)在臨床不使用。第二代抗菌藥物，上個世紀70 年代出現(xiàn)的吡哌酸，同樣也就是革蘭氏陰性抗菌活性增強，也主要用于尿道和痢疾, 現(xiàn)在使

2、用的量已很少了。第三代類的抗菌藥物是在上個世紀80 年到 90 年代出現(xiàn)得， 比如諾氟沙星、 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。它對革蘭氏陰性桿菌的作用是強的，對陽性球菌也有一定作用， 比如說呼吸喹諾酮，它可以用于社區(qū)和院內(nèi)的肺炎的治療，以及泌尿生殖道感染的治療，還有消化道系統(tǒng)感染的治療。到這個世紀新出的第四代的喹諾酮類藥物莫西沙星，它在原來的基礎(chǔ)上增強了對陽性球菌的作用，以非典型病原體和厭氧菌的抗菌活性，它的抗菌譜更廣泛、更全面?？匆幌虏煌泥Z酮類的分類，剛才大概說了一下， 對于第一代說到的萘啶酸，第二代有氧氟沙星、吡哌酸和氟洛沙星，到第三代司帕沙星、環(huán)丙沙星和帕珠沙星，到第四代的曲伐沙星、莫西沙星和

3、加替沙星。 不同代的喹諾酮類藥物它的抗菌藥譜已經(jīng)達到抗陰性桿菌的作用，變化不大， 但是抗陽性球菌的作用是一定增加的。而對于非典型病原體像第三代的喹諾酮類的藥物， 還有第四代的喹諾酮類藥物，對非典型病原體作用是增加的。同時也增加了厭氧菌的作用， 它的抗菌譜增加了，所以它對于不同部位的感染的應(yīng)用范圍也增加了，比如說像第一代的萘啶酸只應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)感染，而對于第二代它可以用于腸道以及尿道的系統(tǒng)感染，而對于第三代、第四代它可以用于各系統(tǒng)感染的治療。看一下喹諾酮類、 大環(huán)內(nèi)酯類它們具體的抗菌譜是什么樣的？對于革蘭氏陽性菌，可以看到左氧氟沙星、莫西沙星、 環(huán)丙沙星， 它都有很強的抗菌作用。 那對于表皮葡萄

4、球菌也有比較強的抗菌作用。 但對環(huán)丙沙星來說， 它的抗肺炎鏈球菌和鏈球菌的作用要弱于左氧氟沙星和莫西沙星。 而對于糞腸球菌頭孢類的抗菌藥物是耐藥的，而對于左氧氟沙星和莫西沙星，它有一定的抗菌作用， 而且抗菌活性比較強，而環(huán)丙沙星這方面研究不詳盡。同樣對于阿奇霉素它只有抗陽性的金黃色葡萄球菌的作用，對肺炎鏈球菌也有一定的抗菌作用，對糞腸球菌是同樣耐藥的， 對表皮葡萄球菌阿奇霉素也是無效的。看特別要注意， 從這張圖中可以看到，對于莫西沙星來說，它對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固每陰性的葡萄球菌，它也有30%以上的敏感性。而對于革蘭氏陰性抗菌以及常見的肺炎克雷伯、大腸埃希、流感嗜血桿菌，左氧氟沙星、

5、 莫西沙星和環(huán)丙沙星都有很強的抗菌活性。而對于阿奇霉素它僅對流感嗜血桿菌有一定的抗菌作用，而對于大腸埃希和肺炎克雷伯是無效的。再看一下喹諾酮類藥物和大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素對革蘭氏陰性桿菌的作用是什么樣子的？對于銅綠假單、 環(huán)丙沙星是首選的藥物， 左氧氟沙星和莫西沙星盡管提到的研究有所表明，指南里邊提示它的敏感率只有30%以上，所以對于銅綠假單首選的喹諾酮類藥物是環(huán)丙沙星，而對于嗜麥芽假單，這幾種藥物都是同樣耐藥的。對于ESBL，變形桿菌，不動桿菌三種抗菌藥物都是相同的。而對于軍團菌、肺炎支原體、支原體，左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星也都有相同的作用。阿奇霉素對銅綠假單、嗜麥芽、陰性桿菌是有效的，

6、而對于非典型支原體是有效的。對于厭氧菌里邊、脆弱擬桿菌，僅有莫西沙星是有效的。（二）喹諾酮類抗菌作用特點對一些耐藥的細菌喹諾酮類藥物作用是怎樣的？在醫(yī)院獲得的或者現(xiàn)在社區(qū)也可以獲得耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。2004 年的研究結(jié)果表明，莫西沙星對MRSA的敏感率是 70.8%，而左氧氟沙星是 50%。相對于頭孢曲松、頭孢克洛來說，莫西沙星對MRSA有一定的抗菌作用。再看一下對 ESBL 陽性的肺炎克雷伯桿菌它的作用什么樣子的？莫西沙星它的MIC 值是0.125 ，加替沙星是0.25 ，左氧氟沙星是0.5 ，而對于頭孢曲松是16。對肺炎克雷伯桿菌可以看到，莫西沙星為88%的敏感率，左氧氟沙星有80

7、%的敏感率。對于陰溝腸桿菌它們的作用是怎么樣？同樣2004 年的研究也表明莫西沙星和左氧氟沙星對陰溝腸桿菌的敏感率都超過了70%，也就是在 80%左右。而曲松和他啶的敏感率是低于70%的。所以對于陰溝腸桿菌，按照2004 年的研究是可以選擇莫西沙星和左氧氟沙星的。那同樣在臨床上經(jīng)常會碰到鮑曼不動桿菌，鮑曼不動桿菌是重癥病房， 長期手術(shù)的病人， 呼吸機相關(guān)肺炎常見的一個致病菌。看一下鮑曼不動桿菌的研究結(jié)果，可以看到， 對于鮑曼不動桿菌來說，莫西沙星它有69.2%的敏感性，而對于常用的抗菌藥物頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮 / 舒巴坦， 哌拉西林 / 他唑巴坦，這樣在酶抑制劑里的抗菌藥物相比來說，目

8、前來說，莫西沙星對鮑曼不動桿菌的敏感率是69.2%?？梢愿鶕?jù)這個研究，在經(jīng)驗性治療鮑曼不動桿菌的時候，可以考慮選擇莫西沙星。同樣對于重癥病房見到的嗜麥芽窄食假單胞，研究同樣提示， 莫西沙星、 加替沙星和左氧氟沙星相對于頭孢類的抗菌藥物頭孢他啶和頭孢哌酮/ 舒巴坦相比，不但是它們的MIC 值，還有敏感率是遠遠大于頭孢類的抗菌藥物的。也就是說， 在培養(yǎng)出來嗜麥芽窄食假單胞這樣的細菌的時候，可以考慮選擇喹諾酮類的抗菌藥物。對于非典型病原體，可以看一下莫西沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素，對史肺軍團菌、肺炎衣原體和肺炎支原體它們的 MIC值，可以看到，相對于莫西沙星、 左氧氟沙星來說，莫西沙星對于這組非典型

9、病原體、 支原體、軍團菌、衣原體的抗菌活性，可能是要大于左氧氟沙星和阿奇霉素的。再看一下喹諾酮類的藥物莫西沙星消除的特點。莫西沙星 52%是經(jīng)過肝臟代謝形成不同的代謝產(chǎn)物，有一部分經(jīng)過糞便排除。45%的是要通過腎臟清除的。所以對于腎功能不全的患者無需調(diào)整莫西沙星的用藥的劑量。而對于輕、 中度肝損害的患者也無需調(diào)整。對于腎損害的患者，肌酐清除率小于30ml/min的患者也無需調(diào)整劑量。看到一些文獻里邊也是說，在肌酐清除率小于 10ml/min的患者，莫西沙星也是不需要調(diào)整劑量的。但是對于這樣一些患者在使用莫西沙星的， 它會不會有一些新的腎臟的蓄積，會不會增加它的肝臟的毒性，增加它的免疫機體的反應(yīng)

10、，還有待于繼續(xù)的研究。（三）喹諾酮類應(yīng)用注意事項喹諾酮類的藥物在應(yīng)用的時候一定要注意，喹諾酮類的藥物不可以用于18歲以下的人群，而且妊娠期及哺乳期患者是避免使用的，如果哺乳期的婦女必須使用的時候一定要停止哺乳，在使用期間要停止哺乳， 而且在使用后一周內(nèi)也是禁止哺乳的。對一些制酸劑和含金屬離子的藥物， 比如鎂、 鋁和鈣避免喹諾酮類的藥物同時使用的，這樣會影響到喹諾酮類藥物的吸收。對于腎功能不全的患者是不是所有的喹諾酮類的藥物都要調(diào)整劑量？說答案是否定的。而對于喹諾酮類藥物在使用過程中，還要注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，比如說癲癇、感覺異常、 神志改變、視力異常以及幻覺等等。還有一些皮膚的光敏反應(yīng)，

11、同時它還有一個肌腱斷裂，還有QT間期延長的心臟的毒性，所以在使用的時候要注意它的這些不良反應(yīng)。二、特殊患者的使用對于腎功能不全的患者，如何來使用抗菌藥物？首先在臨床上患者的血清肌酐水平，估算患者的腎小球濾過率或者肌酐清除率。然后根據(jù)藥物的清除的特點來確定是否需要調(diào)整給藥的方案。 再依據(jù)腎小球濾過率和肌酐清除率，以及一些腎衰的處方手冊，或者一些藥代動力學的參數(shù)的算法來擬定一個最佳的治療方案。然后根據(jù)這個方案監(jiān)測它的腎功能，監(jiān)測治療的療效，來評判治療方案。腎功能不全的患者調(diào)整給藥方案的一個基本的原則是什么？就是說也就是腎功能小于正常人 70%的這樣的病人是需要調(diào)整給藥方案的。也就是說，它的腎小球濾

12、過率或者肌酐清除率小于 50ml/min 是需要調(diào)整劑量的。有的藥品是在 60ml/min 。通常不管指南還是腎衰處方手冊，都是要求在 50ml/min 以下才可以調(diào)整劑量的。還有一個原型藥物腎排泄的分數(shù)要大于60%，也就是說 60%以上的藥物是通過腎臟清除的，才調(diào)整它的給藥方案。大家一定要注意到，因為有時候在說明書里邊看到它的藥物經(jīng)過腎臟排泄的一個數(shù)值它是一個定值。大家都知道研究的數(shù)字來源于更多的人群，它應(yīng)該是有一個范圍的， 所以說藥物原型藥物腎排泄的分數(shù)大于 60%，只是一個界線。有的腎清除百分數(shù)55%或者更低一點，可能也需要調(diào)整劑量的。如何調(diào)整？這里有兩種辦法：第一個是減少用藥的劑量。

13、第二個是劑量不變的情況下延長它的給藥間隔。左氧氟沙星文獻報 67-87%是通過腎臟清除的。 腎功能正常的患者它的半衰期是4-8 個小時，而腎功能異常的時候它是76 個小時。左氧氟沙星的血漿蛋白結(jié)合率相當高是24-38%。表觀分布容積是 1.1-1.5 。在通常情況下，左氧氟沙星是一個濃度依賴性的抗菌藥物，每天的給藥次數(shù)是 1 次，它的給藥劑量通常在國內(nèi)是500mg，在國外可能有 750mg 的劑量。對于這樣一個濃度依賴性的抗菌藥物，當腎小球濾過率大于50%的時候，認為是不需要調(diào)整劑量的，但是如果腎小球濾過率在10-50%之間，要延長它的給藥間隔，因為它是一個濃度依賴性的抗菌藥物劑量不變， 要延

14、長它的給藥間隔。 因為腎小球濾過率異常的情況下，它的半衰期是要延長的， 也就是說它從體內(nèi)清除的量是會減少的，時間也會延長的。 如果對于腎小球濾過率小于 10ml/min ，不僅要減少它的給藥的劑量，還要延長它的給藥間隔。對于莫西沙星它的腎清除百分數(shù)只有 50%，在正常情況下它的半衰期是12，對于腎功能不全的患者還沒有研究的數(shù)據(jù)。那它的血漿蛋白結(jié)合率是45%，但它的表觀分布容積要21L/kg ，在正常情況下，它的給藥劑量是 400mg，每天給藥 1次。那對于環(huán)丙沙星 50-70%是通過腎臟清除的。 在正常腎功能的情況下， 它的半衰期是 3-6個小時， 而異常的情況下它的半衰期是6-9 個小時。

15、同樣，它的血漿蛋白結(jié)合率只有20-40%，而表觀分布容積也比較小是2.5L/kg。在正常的情況下，環(huán)丙沙星是每天給藥2 次，每次 400mg。在腎功能異常的情況下需要減少它的給藥劑量，對于 10-50 的腎小球濾過率的這樣一個水平，它的劑量減小到50-75%，而小于 10 的腎小球濾過率水平，它的給藥劑量減少50%。也就是說 200mgq12 這樣一個給藥劑量。同樣對于阿奇霉素，它的腎清除百分數(shù)只有6-12%，也就是說很少部分是通過腎臟清除的。在正常情況下，都知道阿奇霉素的半衰期比較長，10-60 個小時。對于腎功能異常的情況下它的研究數(shù)據(jù)還不明確。 它的血漿蛋白結(jié)合率是8-50%，表觀分布容

16、積也比較高是18L/kg ，通常給藥的劑量是每天給藥 1 次，每次 250-500mg，最常用的是 500mg的給藥劑量，只有10%以上的藥物是通過腎臟清除的。 所以對于阿奇霉素腎功能不全的患者是不需要調(diào)整劑量的，既使是嚴重的腎功能不全的患者也不需要調(diào)整劑量。不同的肌酐清除率的患者需不需要調(diào)整劑量？對于血液透析的患者或者做骨膜透析的患者，莫西沙星不需要調(diào)整劑量。而對于左氧氟沙星，它的初始劑量是500mg，不管口服或者靜脈給藥。維持是 48 小時給藥1 次。對于血液透析同樣也要減少它的給藥劑量。加替沙星也要減少劑量。肌酐清除率是在10-20 之間，左氧氟沙星就要調(diào)整劑量，250mg/48h 給藥

17、 1 次。如果肌酐清除率是在 20-50之間，它的給藥是 250mg/24h ，與腎衰處方手冊的調(diào)整劑量是不一致的。 一定要根據(jù)不同的方案來觀察病人的療效和安全性，來決定不同的患者最佳的一個給藥方案。那對于肝功能不全的患者如何使用抗菌藥物？主要由肝臟清除的藥物，肝功能不全的時候清除也會明顯的減少，但并無明顯的毒性反應(yīng)發(fā)生的情況下，可以正常的應(yīng)用，但需要謹慎，必要時要減少它的給藥量，治療過程中要嚴密監(jiān)測患者的肝功能。藥物主要經(jīng)肝臟或者有相當量的經(jīng)肝臟清除或者代謝，肝功能不全的時候清除減少，并可導致毒性反應(yīng)發(fā)生，肝功能不全的患者應(yīng)該避免使用這個藥物。如果說藥物是經(jīng)過肝、腎兩條清除途徑清除的， 肝功

18、能不全的患者藥物清除會減少，血藥濃度升高， 同時有腎功能不全的患者血藥濃度升高的就明顯一點，但藥物本身的毒性不大的情況下。 嚴重的肝病患者， 尤其肝、腎功能同時不全的患者在使用這個藥物的時候，要注意減少藥量。 比如說肝、 腎兩條途徑排出的頭孢曲松和頭孢哌酮就要注意一下。對于肝功能嚴重肝功能損傷的病人， 在必須要使用的情況下才可以使用，而且要密切觀察患者的肝功能。對于腎臟清除的藥物， 肝功能不全的患者是不需要調(diào)整劑量的。這是肝功能不全患者使用藥物的一個基本原則。轉(zhuǎn)氨酶升高但是沒有明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)的時候，你比如說肝功能一個輕度升高，沒有超過正常，比如堿性磷酸酶水平?jīng)]有超過正常值的2 倍，也

19、就是說沒有超過 260，或者氨基轉(zhuǎn)氨酶的水平?jīng)]有超過80。在這種情況下，可以密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用藥物，讓轉(zhuǎn)氨酶的水平超過 3 倍以上，出現(xiàn)了肝功能不全的一個臨床表現(xiàn)的時候，一定要權(quán)衡利弊，最好是停藥， 同時要密切監(jiān)測肝功能， 使一些保肝的藥物。肝功能不全， 尤其是 Child-Pugh的評分在 C級的時候， 有的藥物是需要調(diào)整劑量， 有的藥物研究數(shù)據(jù)不是特別明確，要根據(jù)病人的臨床的表現(xiàn)和病人感染的嚴重的程度，來確定選擇藥物的最佳方案。對于不同喹諾酮類的藥物它的組織的分布是怎么一個區(qū)別？異帕米星、 左氧氟沙星它的肺細胞襯液的濃度是有差異的。 左氧氟沙星在肺細胞襯液濃度和血清濃度是相同的

20、。 而異帕米星在肺組織， 也就是肺細胞上皮襯液的濃度是要低于它在血清中的濃度的。 對于紅霉素， 阿米卡星，氨基糖苷類的藥物，它們同樣在肺細胞襯液的濃度是要低于血清濃度的。三、 PK/PD喹諾酮類藥物是屬于濃度依賴性的抗菌藥物。濃度依賴性的抗菌藥物是隨著藥物濃度的增加抗菌活性是增加的。臨床用藥的目標是要 Cmax>MIC的時間越大，它的抗菌活性越強。剛才說道了氨基糖苷和喹諾酮類都屬于濃度依賴性的抗菌藥物。左氧氟沙星療效與PK/PD的相關(guān)性。這是在 134 名呼吸道感染合并泌尿系統(tǒng)感染的患者中做的一個研究。左氧氟沙星的給藥劑量是每天給藥1 次，每次 500mg，用藥的療程是5-14 天。療效

21、評價的指標是細菌清除的失敗率。可以看到在AUC/MIC值 <25 的情況下，其中清除的失敗率是 43%，也就是它的 Cmax/MIC值小于 3 的情況下，但如果說 AUC/MIC值是在25-100 之間， Camx大于 10 的情況下，它的細菌清除的失敗率是11.5%，也就是成功率是90%以上。同樣對于 ACU/MIC值大于 100， Camx/MIC值大于 10 的情況下，它的細菌清除失敗率為1%，也就是 99%的細菌清除是成功的。 所以通過這個研究可以看到Cmax/MIC值大于 10 的情況下，左氧氟沙星的療效是明顯提高了。喹諾酮類的藥物和其他的藥物在臨床使用時候會不會發(fā)生嚴重的相互作用？莫西沙星與茶堿，抗凝藥物華法林