GMP第八講驗(yàn)證

1、GMP （第八講）驗(yàn)證講解人：日期：1. 驗(yàn)證方針1.0. 應(yīng)有總的驗(yàn)證方針、目的和方法包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、 清潔驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、中控驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)驗(yàn)證以及審批程序 （誰(shuí)起草、審核和批準(zhǔn)每一個(gè)驗(yàn)證方案和報(bào)告？）1.1. 驗(yàn)證方案要規(guī)定關(guān)鍵參數(shù) / 因子。這可以從研發(fā)數(shù)據(jù)或 歷史數(shù)據(jù)獲得。 要規(guī)定合理的參數(shù)控制范圍。 關(guān)鍵參數(shù)指可能影 響原料藥質(zhì)量的參數(shù)。1.2. 驗(yàn)證要包括那些對(duì)會(huì)影響原料藥質(zhì)量和純度的那些操 作。2. 驗(yàn)證文件2.0. 要有書(shū)面的方案規(guī)定如何做驗(yàn)證。方案應(yīng)由質(zhì)量部和其它指定的部門進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。2.1. 驗(yàn)證方案要規(guī)定關(guān)鍵工藝步驟和可接收標(biāo)準(zhǔn)以及何類 驗(yàn)證（例如回顧性驗(yàn)證、

2、前瞻性驗(yàn)證、 同步驗(yàn)證） 以及驗(yàn)證批次。2.2. 要有驗(yàn)證報(bào)告（驗(yàn)證報(bào)告要交叉參考驗(yàn)證方案） ，總結(jié) 所獲得結(jié)果。如果偏差發(fā)生要進(jìn)行分析，要有結(jié)論，包括建議改 進(jìn)意見(jiàn)。2.3. 如果驗(yàn)證報(bào)告與驗(yàn)證方案有差異，應(yīng)進(jìn)行記錄并予以 恰當(dāng)?shù)睦碛山忉尅?. 設(shè)備確認(rèn)3.0. 工藝驗(yàn)證進(jìn)行前，必須對(duì)關(guān)鍵設(shè)備和附屬系統(tǒng)進(jìn)行確 認(rèn)已完成。確認(rèn)工作通常包括：設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ:核實(shí)設(shè)計(jì)的設(shè)備或系統(tǒng)可以勝任規(guī)定的目的。安裝確認(rèn)（IQ）：記錄核實(shí)設(shè)備或系統(tǒng)安裝后符合設(shè) 計(jì)要求，以及制造廠家的建議和 / 或用戶要求。操作確認(rèn)（0Q :記錄核實(shí)設(shè)備或系統(tǒng)安裝后試車符 合期待的操作范圍。性能確認(rèn)（PQ :記錄核實(shí)設(shè)備或系統(tǒng)聯(lián)

3、動(dòng)后能有效 地重復(fù)生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 按已批準(zhǔn)的工藝方法和 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 PQ。4. 工藝驗(yàn)證方式4.0. 工藝驗(yàn)證是證明按已建立的工藝參數(shù)控制進(jìn)行操作， 能有效地和重復(fù)性地生產(chǎn)符合預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中 間體和原料藥。4.1. 驗(yàn)證有三種方式。最好采用前瞻性驗(yàn)證，但也有其它 驗(yàn)證方式。這些驗(yàn)證方式及其實(shí)用性，列出如下：4.2. 原料藥工藝驗(yàn)證通常采用前瞻性驗(yàn)證。從原料藥制造 最終的制劑產(chǎn)品， 制劑產(chǎn)品商業(yè)銷售前， 其所用的原料藥要完成 工藝驗(yàn)證。4.3. 當(dāng)只有有限的原料藥批次生產(chǎn)，原料藥不是經(jīng)常性生 產(chǎn)，或者原料藥生產(chǎn)是采用變更經(jīng)驗(yàn)證的工藝， 沒(méi)有足夠的復(fù)制 生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)，可以采用

4、同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證完成之前，原料藥 可以放行， 用于生產(chǎn)制劑產(chǎn)品供銷售。 但應(yīng)對(duì)原料藥進(jìn)行全程監(jiān) 控和檢驗(yàn)。4.4. 如果生產(chǎn)工藝已被很好地建立并已被使用，且由于原 材料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝變更不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量， 可以采用回顧性驗(yàn)證。以下幾種情況可以采用回顧性驗(yàn)證：已確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量因子； 已有中控可接收標(biāo)準(zhǔn)和控制方法； 除了操作上錯(cuò)誤或設(shè)備出故障引起外，沒(méi)有顯著的工 藝/ 產(chǎn)品超標(biāo)（ ）；以及原料藥已有雜質(zhì)分析標(biāo)準(zhǔn)。4.5. 做回顧性驗(yàn)證所選用的批次應(yīng)當(dāng)具有代表性，從審查 期間生產(chǎn)出的所有批號(hào)當(dāng)中進(jìn)行選樣， 包括不合格批次， 應(yīng)當(dāng)有 足夠的批次表明工藝的一致性， 可以用

5、留樣來(lái)進(jìn)行檢測(cè)獲得數(shù)據(jù) 以驗(yàn)證工藝。5. 工藝驗(yàn)證計(jì)劃5.0. 驗(yàn)證批次取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的程度、 前瞻性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，一般采用 3 個(gè)連續(xù)生產(chǎn)批。但可能 也有一種情況需要附加的批次以證明工藝的一致性（例如， 原料藥的工藝較復(fù)雜或者原料藥的工藝完成時(shí)間要延長(zhǎng)） 。 對(duì)于回顧性驗(yàn)證，通常為 1030批連續(xù)批次進(jìn)行檢驗(yàn)來(lái)評(píng) 估工藝的穩(wěn)定性。但也可以少一點(diǎn)，但要有理由說(shuō)明。5.1. 驗(yàn)證考察期間要對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)視。與質(zhì) 量無(wú)關(guān)的工藝參數(shù)，例如設(shè)備節(jié)能變量可不必驗(yàn)證。5.2. 工藝驗(yàn)證要確認(rèn)雜質(zhì)分析在雜質(zhì)限度內(nèi)。雜志分析應(yīng)可以和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)所獲得的雜質(zhì)分析和歷史資料進(jìn)行對(duì) 比，或更好

6、。6. 驗(yàn)證系統(tǒng)定期審核6.0. 應(yīng)定期對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)行評(píng)估，以證明其有效性。 如果系統(tǒng)和工藝沒(méi)有顯著變化， 且質(zhì)量審核報(bào)告確認(rèn)系統(tǒng)和 工藝穩(wěn)定，能符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可以不必做重新驗(yàn)證。7. 清潔驗(yàn)證7.0. 清潔方法通常要做驗(yàn)證。一般講清潔驗(yàn)證是根據(jù)工 藝過(guò)程產(chǎn)品質(zhì)量有最大受污染風(fēng)險(xiǎn)的工藝步驟來(lái)定。例如， 在早期生產(chǎn)可能沒(méi)有必要驗(yàn)證設(shè)備清洗方法。 因?yàn)槠錃埩粑?可以被隨后的精制步驟所除去。7.1. 清潔驗(yàn)證應(yīng)反映實(shí)際使用的設(shè)備清洗模式。如果設(shè)備不是專用于一個(gè)產(chǎn)品， 而是多個(gè)不同產(chǎn)品或中間體用同一臺(tái)設(shè)備，可以挑選一個(gè)有代表性的產(chǎn)品或中間體做清潔驗(yàn) 證。該選擇要根據(jù)產(chǎn)品的溶解度和清潔的困難性。計(jì)算殘留

7、 限度要根據(jù)效價(jià)、毒性和穩(wěn)定性。7.2. 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)說(shuō)明被清洗的設(shè)備、清洗程序、清 潔劑、可接受清潔標(biāo)準(zhǔn)，要控制和監(jiān)視的參數(shù)以及分析方法 等。驗(yàn)證方案也要說(shuō)明樣品類型， 如何收集樣品和標(biāo)簽要求。7.3. 取樣應(yīng)采用棉球擦拭法、 淋洗法或其它方法 （例如： 直接萃取）來(lái)檢測(cè)出不溶物和可溶物。取樣方法應(yīng)能夠定量 地檢測(cè)出設(shè)備清洗后停留在設(shè)備表面上的殘留物。 當(dāng)設(shè)備產(chǎn) 品接觸表面不容易被接近，不宜采用棉球擦拭法。7.4. 應(yīng)該采用已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的對(duì)殘留物具有敏感性的分析 方法來(lái)檢測(cè)殘留物或污染體。 檢測(cè)方法的檢測(cè)限度必須能檢 測(cè)出殘留物的極限值。必須建立方法的回收率。殘留物限度 應(yīng)可行，可以做得到，并且可以被證實(shí)，取決于殘留物是否 是有害。 殘留物限度可以根據(jù)已知的原料藥的最低藥理學(xué)毒性或生理活性來(lái)決定。7.5. 設(shè)備清洗 / 消毒考察應(yīng)說(shuō)明工藝過(guò)程微生物和內(nèi)毒 素污染，需要降低原料藥的總細(xì)菌數(shù)或內(nèi)毒素，或擔(dān)心會(huì)被 污染（例如：非無(wú)菌原料藥用于生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品）7.6. 清潔方法在驗(yàn)證以后要定期監(jiān)視，以確保日常生產(chǎn) 中方法有效。設(shè)備清洗可以用分