溶出度指導原則

1、普通口服固體制劑溶出曲線 測定與比較指導原則| (2015-11-09 16:15:30)轉載分類：仿制藥質量一致性評價工作方案普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則一、 概述為進一步推進仿制藥與原研藥品質量和療效一致性評價工作的開展，根據(jù)國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見( (國發(fā)201520154444 號) )要求，制定本指導原 貝 V V。本指導原則適用于仿制藥質量一致性評價中普通口服固體制劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。二、 背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內溶出

2、和溶解對吸收具有重要影響。體外溶出試驗常用于指導藥物制劑的研發(fā)、評價制劑批內批間質量的一致性、評價藥品處方工藝變更前后質量和療效的一致性等。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風險三、溶出試驗方法的建立溶出試驗方法應能客觀反映制劑特點、具有適當?shù)撵`敏 度和 區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P文獻，了解藥物的溶解性、滲透性、pKapKa 常數(shù)等理化性質，考察 溶出裝置、介質、攪拌速率和取 樣間隔期等 試驗條件，確定適宜的試驗方法。（一）溶出儀溶出儀需滿足相關的技術要求，應能

3、夠通過機械驗證及性能驗證試驗。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇 5050?7575 轉/ /分鐘，籃法選擇 5050?100100 轉/ /分鐘。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述規(guī)定應提供充分說明。（二）溶出介質溶出介質的研究應根據(jù)藥物的性質，充分考慮藥物在體 內的 環(huán)境，選擇多種溶出介質進行，必要時可考慮加入適量 表面活性 劑、酶等添加物。1 1?介質的選擇應考察藥物在不同 pHpH 值溶出介質中的溶解度，推薦繪 制藥物的 pH-pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前

4、提下，推薦選擇不少于 3 3 種 pHpH 值的溶出介質進行溶出曲線考察，如選擇 pHpH值 1.21.2、4.54.5 和 6.86.8 的溶出介質。對于溶解度受pHpH 值影響大的藥物，可能需在更多種pHpH 值的溶出介質中進行考察。推薦使用的各種 pHpH 值溶出介質的制備方法見附件1 1。當采用 pH7.5pH7.5 以上溶出介質進行試驗時，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質，但使用時應考察其pHpH 值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。2.2.介質體積推薦選擇 500ml500ml、900ml900ml 或 1000ml1000ml。（三）溶出曲線的測定溶出曲線測定時間點的選擇取樣

5、時間點可為 5 5 和/ /或 1010、1515 和/ /或 2020、3030、4545、6060、9090、120120 分鐘，此后每隔 1 1 小時進行測定。溶出曲線考察截止時間點的選擇以下任何一個條件均可作為考察截止時間點選擇的依據(jù)。（1 1）連續(xù)兩點溶出量均達85/以上，且差值在 5%5%以內。a.a. 一般在酸性溶出介質（pHI.OpHI.O?3.03.0 ）中考察時間不超過 2 2 小時。（2 2） 在其他各 pHpH 值溶出介質中考察時間不超過6 6 小時。（四）溶出條件的優(yōu)化在截止時間內，藥物在所有溶出介質中平均溶出量均達不到85%85%寸，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出

6、介質達到85%85%以上。優(yōu)化順序為提高轉速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在 0.010.01 % %?1.0%1.0%（W/V）范圍內依次 遞 增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質可使用人工胃液和人工腸液。（五）溶出方法的驗證方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。四、溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2f2 ）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。平均溶出量應為 1212 片（粒）的均值。計算公式：Rt為 t t 時間參比樣品平均溶出量；Tt為 t t 時間受試樣品平均溶出量；n為取樣時間點的個數(shù)。（一） 采用相似因子（f2f2 ）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2f2 ）法最適合采用 3 3?4 4 個或更多取樣點且應 滿足 下列條件：1.1.應在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。2 2?兩條溶出曲線的取樣點應相同。時間點的選取應盡可 能以 溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過 85%85%勺時間 點不超過 1 1 個。第 1 1 個時間點溶出結果的相對標準偏差不得過20%20%自第 2 2 個時間點至最后時間點溶出結果的相對