ICHQ10制藥質(zhì)量系統(tǒng)(行業(yè)指南)

1、行業(yè)指南ICH Q10制藥質(zhì)量系統(tǒng)I. 簡(jiǎn)介(1,1.1)3II. 只要質(zhì)量管理體系3A. 范圍(1.2)4B. ICHQ10與地方GMP要求、ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICH Q7之間的相互關(guān)系(1.3)5C. ICHQ10與管制方法的相互聯(lián)系(1.4)50. ICHQ10 的目標(biāo)(1.5)5E. 助推器：知識(shí)管理和質(zhì)盤:風(fēng)險(xiǎn)管理(1.6)6F. 設(shè)計(jì)和內(nèi)容(1-7)6G質(zhì)量手冊(cè)(1.8)7III. 管理職責(zé)(2)7A. 管理承諾(2.1)7B. 質(zhì)*:方針(2.2)8C. 質(zhì)量策劃(2.3)8D. 資源管理(2.4)8E. 內(nèi)部交流(2.5)9F. 管理審核(2.6)9G. 外包活動(dòng)和外包物料的管理(2

2、.7)9H. 產(chǎn)品所有權(quán)變更的管理(2.8)9IV. 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)9A. 生命周期各階段的目標(biāo)(3-1)10B. 制藥質(zhì)量系統(tǒng)元素(3.2)10V. 制藥質(zhì)量系統(tǒng)的持續(xù)改進(jìn)(4)14A. 制藥質(zhì)量系統(tǒng)的管理審核(4.1)14B. 對(duì)夠響制藥質(zhì)量體系的內(nèi)部和外部因素的監(jiān)控(4.2)15C. 管理審核和監(jiān)控的成果(4.3)15附錄1提高科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)性法定方法的潛在機(jī)會(huì)*19附錄2： ICH Q10制藥質(zhì)量體系模式示意圖203/20本指南體現(xiàn)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理丿（FDA）在質(zhì)量系統(tǒng)上的最新指導(dǎo)思 想。這份文件既不會(huì)授予任何人某種權(quán)利，也不會(huì)針對(duì)任何人實(shí)施某種權(quán)利，當(dāng) 然也不會(huì)對(duì)FD

3、A和大眾形成約束。你也可以起用其他方式，只要這些能足以滿足 現(xiàn)行法令和法規(guī)的耍求。如果想就你所選擇的方式進(jìn)行探討的話，可以和負(fù)責(zé)實(shí) 施該項(xiàng)指南的FDAT作人員取得聯(lián)系，聯(lián)系方式可以査看文件標(biāo)題所在頁(yè)而的號(hào) 碼（略）。I. 簡(jiǎn)介（1,1.1）國(guó)際協(xié)調(diào)性指南通過(guò)為制藥行業(yè)提供一個(gè)有效地質(zhì)最管理系統(tǒng)模式，從而為 制藥企業(yè)提供這方面的協(xié)助。指南通篇所1閆繞的術(shù)語(yǔ)“制藥質(zhì)量系統(tǒng)叫卩指的是 ICH Q10 model模式。ICHQ10根據(jù)ISO質(zhì)就理念，包括GMP法規(guī)，以及ICH Q8藥品研發(fā)和ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容，闡述了一個(gè)有效制藥質(zhì)最系統(tǒng)的綜介模式。ICHQ10作為 制藥質(zhì)量管理的模式，可

4、以在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段得以實(shí)施。ICHQ10中有 關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地的諸多內(nèi)容現(xiàn)如今己經(jīng)明確為GMP的具體相關(guān)要求。ICHQ10不將作 為現(xiàn)冇法規(guī)外的新的耍求，因此關(guān)TICHQ10的內(nèi)容是否作為現(xiàn)行GMP的額外耍 求，是有選擇性的。ICHQ10體現(xiàn)了行業(yè)以及政府權(quán)力部門通過(guò)對(duì)有效制藥質(zhì)雖系統(tǒng)的支持，/I- 以保障公眾健康為冃標(biāo)的前提下，對(duì)世界范用內(nèi)約品質(zhì)最和療效進(jìn)行提升的過(guò)程。 在產(chǎn)品生命周期實(shí)施ICHQ10的過(guò)程屮，應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，并且加強(qiáng)和 鞏固藥品研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)的聯(lián)系。FDA所提出的指南性文件，包括這份指南在內(nèi)，都沒(méi)有設(shè)立強(qiáng)制杵的法律職 貴，而是通過(guò)各個(gè)課題的闡述反應(yīng)了FDA任這些領(lǐng)

5、域中的認(rèn)識(shí)程度，除了那些引 用的特定法律或法規(guī)耍求之外，其他內(nèi)容僅僅作為建議供參考所用。指南中的用 詞“應(yīng)該”只是指提議或建議，而不是強(qiáng)求。II. 只要質(zhì)量管理體系A(chǔ)范圍（1.2）木指南適用丁貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期的藥物成分（也就是活性藥物成分 （API）以及包括生物技術(shù)和生物制品在內(nèi)的藥品的研發(fā)和生產(chǎn)體系。ICHQ10的各個(gè)耍點(diǎn)在運(yùn)用時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到各步驟之間的差異以及每一部分所 耍實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，從而在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段進(jìn)行合理運(yùn)用（見IV（3）部分）。鑒r本指南文件的目的，產(chǎn)品生命周期包含了以下新老產(chǎn)品的技術(shù)活動(dòng)：藥品開發(fā)原料藥開發(fā)制劑開發(fā)（包括包裝密封系統(tǒng)）研究性產(chǎn)品的生產(chǎn)傳輸系統(tǒng)生產(chǎn)工藝開

6、發(fā)與放大分析方法的開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移開發(fā)時(shí)的新產(chǎn)品轉(zhuǎn)移上市產(chǎn)品在生產(chǎn)和檢測(cè)區(qū)域內(nèi)/間的轉(zhuǎn)移商業(yè)化牛產(chǎn)物料的接收和控制廠房、設(shè)施和設(shè)備的文件生產(chǎn)（包括包裝和貼簽）質(zhì)最控制和質(zhì)杲保證放行倉(cāng)儲(chǔ)銷售（不包括批發(fā)）產(chǎn)品停產(chǎn)文件保存留樣持續(xù)的產(chǎn)品評(píng)估和報(bào)告B. ICH Q10與地方GMP要求、ISO標(biāo)準(zhǔn)和ICH Q7之間的相互關(guān)系（1.3）地方GMP耍求、ICH Q7原料藥GMP指南和ISO質(zhì)帚管理系統(tǒng)指南形成/ICH Q10的皋礎(chǔ)。為了實(shí)現(xiàn)下述H標(biāo)，ICHQ10通過(guò)對(duì)質(zhì)鍛系統(tǒng)元索和管理職貴進(jìn)行 描述，擴(kuò)大了GMP的耍求。ICHQ10為藥品生命周期的制藥質(zhì)最系統(tǒng)提供了一個(gè) 協(xié)調(diào)性的模式，并結(jié)合地方GMP要求進(jìn)行

7、實(shí)施利用。地方GMP法規(guī)沒(méi)能涵蓋產(chǎn)品生命周期的所有階段（如，研發(fā)）。本指南中 指出的質(zhì)最系統(tǒng)元素和管理職責(zé)鼓勵(lì)在生命周期的每個(gè)階段都運(yùn)用科學(xué)且基于 風(fēng)險(xiǎn)的方法，因而在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。C. ICH Q10與管制方法的相互聯(lián)系（14）對(duì)產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)施的管制方法應(yīng)該與產(chǎn)品和匚藝認(rèn)知水平、質(zhì)帚風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié) 果和制藥質(zhì)量系統(tǒng)的效率保持一致。實(shí)施過(guò)程中，制藥質(zhì)量系統(tǒng)的效果通常可以 通過(guò)生產(chǎn)廠房的監(jiān)管性檢査進(jìn)行評(píng)估。附件1中明確了加強(qiáng)科學(xué)和基丁風(fēng)險(xiǎn)的管 制方法的潛在時(shí)機(jī)。D. ICH Q10的目標(biāo)（15）實(shí)施Q10是為了實(shí)現(xiàn)三個(gè)主耍冃的，意在完善或加強(qiáng)地方GMP要求。1.達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)Q5.、）

8、建立、實(shí)施和維護(hù)一個(gè)體系，使得銷售的產(chǎn)品具有滿足病患、健康保健專家、 管制部門（包括符合管制文件）和國(guó)內(nèi)或國(guó)外客戶要求的質(zhì)量屬性。2建立和維護(hù)可控狀態(tài)Q.5.1）建立和使用有效地工藝過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)帚的檢測(cè)和控制系統(tǒng)，因而提供T藝持 續(xù)適應(yīng)性和效能的保障。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用r確工檢測(cè)和控制系統(tǒng)。3提供持續(xù)改進(jìn)Q.5.S）明確和實(shí)施適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、匸藝改進(jìn)、可變性降低、創(chuàng)新以及制藥質(zhì) 最體系改善過(guò)程，增強(qiáng)制藥企業(yè)始終如一完成質(zhì)量需求的能力。質(zhì)最風(fēng)險(xiǎn)管理能 有效識(shí)別和區(qū)分需要持續(xù)改進(jìn)的方ifti oE助推器：知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(1.6)利用知識(shí)管理和質(zhì)帚:風(fēng)險(xiǎn)管理能幫助企業(yè)有效并順利實(shí)施ICH

9、 QlOo這吐促 進(jìn)措施能通過(guò)提供與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)性決策的方法來(lái)協(xié)助完成II.D (1.5)提出的目標(biāo)。1. 知識(shí)管理從研發(fā)，到產(chǎn)品的商業(yè)周期N至產(chǎn)品停產(chǎn)都應(yīng)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)實(shí)行管理。 例如，研發(fā)過(guò)程使用科學(xué)方法為產(chǎn)品和工藝的理解提供知識(shí)基礎(chǔ)。知識(shí)管理是一 種系統(tǒng)研究法，用來(lái)對(duì)與產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組分相關(guān)的信息進(jìn)行收集、分析、保 存和傳播。知識(shí)的來(lái)源包括以前的知識(shí)(公共或內(nèi)部記載)；藥品開發(fā)研究、技 術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程、產(chǎn)品生命周期中的1藝驗(yàn)證、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)和變更管 理過(guò)程，但不僅僅局限r(nóng)這些。2. 質(zhì)最風(fēng)險(xiǎn)管理Q.6J1)質(zhì)最風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)一個(gè)有效地制藥質(zhì)最管理來(lái)說(shuō)是必需的。它能對(duì)質(zhì)

10、M：的確 定、科學(xué)評(píng)佔(zhàn)和潛風(fēng)險(xiǎn)拎制提供詢瞻竹:的方法。能為產(chǎn)品4：命周期捉供工藝過(guò) 程和產(chǎn)品質(zhì)最的持續(xù)改進(jìn)。ICHQ9為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供了原則和工具，能利用 J：紗品質(zhì)量的不同方而。F.設(shè)計(jì)和內(nèi)容(1.7)(a) 制藥質(zhì)最系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和文件應(yīng)進(jìn)行良好的安排，便于普遍理解和持續(xù) 應(yīng)用。(b) ICHQ10的各個(gè)要點(diǎn)在運(yùn)用時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到各步驟之間的差異以及每一部分所 耍實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，從而在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段進(jìn)行合理運(yùn)用。(c) 當(dāng)建立新的制藥質(zhì)最體系或?qū)υ邢到y(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)時(shí)應(yīng)考慮到公司活動(dòng)的規(guī) 模和復(fù)雜程度。制藥質(zhì)直體系的設(shè)計(jì)應(yīng)該結(jié)合適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理原則。制藥質(zhì)量系 統(tǒng)的一些方面可以是公司范圍，另

11、一些方而可以具體到現(xiàn)場(chǎng)，而制約質(zhì)量體系的 有效件通常是在現(xiàn)場(chǎng)環(huán)節(jié)上體現(xiàn)出來(lái)。(d) 制約質(zhì)最系統(tǒng)應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)牟襟E、資源和職責(zé)，確保在UI.G(2.7)部分提到 的外包活動(dòng)和購(gòu)進(jìn)物料的質(zhì)帚。(e) III (2)部分提到的管理職貴應(yīng)到應(yīng)該在制藥質(zhì)量系統(tǒng)中進(jìn)行定義。制藥質(zhì)量系統(tǒng)應(yīng)該包括IV(3)部分提到的以下元素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)屋監(jiān) 控、糾偏和預(yù)防措施、變更管理和管理審核。(g)對(duì)V (4)部分上提到的性能指標(biāo)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行明確，并用丁對(duì)制藥質(zhì)磺體系的運(yùn)作 過(guò)程效率進(jìn)行監(jiān)控。G.質(zhì)量手冊(cè)(1.8)應(yīng)該建立質(zhì)量手冊(cè)或同等文件，其中應(yīng)該包括對(duì)制藥質(zhì)応系統(tǒng)的描述。描述 應(yīng)包括：(a) 質(zhì)暈方針(見111(

12、2)部分)(b) 制藥質(zhì)帚系統(tǒng)的范圍(c) 質(zhì)量質(zhì)最系統(tǒng)進(jìn)程的確認(rèn)，以及其排序、連接和相互性。進(jìn)程圖和流程圖作 為可以利用的工具，能對(duì)制藥質(zhì)51系統(tǒng)進(jìn)稈進(jìn)行一個(gè)杠觀的描述。(d) 制藥質(zhì)帚體系內(nèi)的管理職責(zé)(見111(2)部分)。III.管理職責(zé)(2)領(lǐng)導(dǎo)層對(duì)丁 建立和維護(hù)公司范用對(duì)質(zhì)最的承諾以及制藥質(zhì)鼠體系的執(zhí)行情 況來(lái)說(shuō)是必須的。A.管理承諾(21)(a) 尚層領(lǐng)導(dǎo)承擔(dān)著根木職責(zé)，確保在冇效的制藥質(zhì)帚管理來(lái)達(dá)到質(zhì)量目的, 并且確保在公司內(nèi)就角色、職貴和權(quán)利進(jìn)行定義、溝通和實(shí)施。(b) 管理層應(yīng)當(dāng)：(1) 參與到有效制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)控和維護(hù)中去。(2) 為制藥質(zhì)最體系提供強(qiáng)勢(shì)和H觀

13、的支持，確保在組織內(nèi)部實(shí)施。(3) 確保及時(shí)和有效溝通以及逐步升級(jí)，將質(zhì)疑議題提升到適當(dāng)?shù)墓芾韺用妗?4) 對(duì)個(gè)人和集體角色、職責(zé)、權(quán)力和有關(guān)制約質(zhì)駅系統(tǒng)的所有組織結(jié)構(gòu)單元的 內(nèi)部聯(lián)系進(jìn)行定義。確保公司所有層面都能理解這些內(nèi)在關(guān)系，并進(jìn)行溝通。規(guī) 程耍求有獨(dú)工的質(zhì)量部門/組織結(jié)構(gòu)能完成制約質(zhì)磺體系的職貴。(5) 對(duì)工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)最和制藥質(zhì)最系統(tǒng)進(jìn)行審核。(6) 提倡持續(xù)改進(jìn)。(7) 提供適當(dāng)?shù)馁Y源。B. 質(zhì)量方針(2.2)(a) 高層應(yīng)該建立一個(gè)質(zhì)量方針，對(duì)與質(zhì)量相關(guān)的整個(gè)公司打算和方向進(jìn)行描述。(b) 質(zhì)量方針應(yīng)該表達(dá)符介管制耍求的愿晟，并實(shí)施制藥質(zhì)昴體系的持續(xù)改進(jìn)。(c) 公司所有層面應(yīng)

14、就質(zhì)最方針進(jìn)行溝通，并做到人人對(duì)此都有了解。(d) 應(yīng)定期對(duì)質(zhì)量方針就持續(xù)有效性進(jìn)行審核。C. 質(zhì)量策劃(2.3)(a) 高層應(yīng)確保對(duì)實(shí)施質(zhì)最方針的質(zhì)量?jī)袠?biāo)進(jìn)行定義和傳達(dá)。(b) 質(zhì)屋目標(biāo)應(yīng)得到公司所有相關(guān)戻而的支持。(c) 質(zhì)竝冃標(biāo)應(yīng)結(jié)介公司策略，與質(zhì)晴方針保持一致。(d) 管理層應(yīng)提供適當(dāng)?shù)馁Y源和培訓(xùn)，以求達(dá)到質(zhì)最目標(biāo)。(e) 應(yīng)建立、監(jiān)控衡量質(zhì)量目標(biāo)進(jìn)程的績(jī)效指標(biāo)，并定期交流，而且按照V.A(4.1) 描述的內(nèi)界奉行。D. 資源管理(2.4)(a) 管理層應(yīng)當(dāng)確定和提供足夠和適當(dāng)?shù)馁Y源(人員、資金、材料、設(shè)施和設(shè)備)， 從而實(shí)施和維護(hù)制藥質(zhì)最體系，并持續(xù)改進(jìn)其有效性。(b) 管理層應(yīng)當(dāng)確

15、保將資源介理用丁具體的產(chǎn)品、工藝或廠房。E內(nèi)部交流(2.5)(a) 管理層應(yīng)當(dāng)確保在公司內(nèi)部建立和實(shí)施介適的溝通機(jī)制。(b) 溝通過(guò)程應(yīng)當(dāng)確保公司內(nèi)各層面之間的信息流動(dòng)。(c) 溝通過(guò)程應(yīng)當(dāng)確保對(duì)產(chǎn)品質(zhì)最和只要質(zhì)最系統(tǒng)事項(xiàng)的適時(shí)升級(jí)。F.管理審核(2.6)(a) 高層應(yīng)通過(guò)管理審核負(fù)貴制藥質(zhì)量系統(tǒng)的管理，保持其適用性和有效性。(b) 管理層應(yīng)按照IV(3)與V部分對(duì)工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)最和制藥質(zhì)量體系的定期 審核結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。G外包活動(dòng)和外包物料的管理(2.7)制藥質(zhì)最體系，包括本部分描述的質(zhì)帚職責(zé)，延伸到外包活動(dòng)和外購(gòu)物料的 控制和審核。公司有確保有保障外包活動(dòng)和外購(gòu)物料質(zhì)量過(guò)程的故終職貴。這些

16、 過(guò)程應(yīng)當(dāng)結(jié)介質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行考慮，包括：(a) 在進(jìn)行外包或選擇物料供應(yīng)商前對(duì)進(jìn)行外包活動(dòng)或提供物料的另一方的適 用性和能力進(jìn)行評(píng)佔(zhàn)(如，審計(jì)、物料評(píng)佔(zhàn)、確認(rèn))o(b) 為參與方與質(zhì)最相關(guān)的活動(dòng)確定職責(zé)和溝通程序。對(duì)丁外包活動(dòng)來(lái)說(shuō)，這就 應(yīng)當(dāng)包含在雙方的書面協(xié)議中。(c) 對(duì)空托者的工作或供應(yīng)商提供的物料質(zhì)顯，以及仟何必要進(jìn)展的確定和實(shí)誡 情況進(jìn)行監(jiān)控和市核。(d) 對(duì)買入的成分和物料進(jìn)行監(jiān)控，確保其來(lái)源途徑為合法供應(yīng)鏈。H.產(chǎn)品所有權(quán)變更的管理(2.8)當(dāng)產(chǎn)品所有權(quán)發(fā)生改變時(shí)(如，通過(guò)收購(gòu))，管理層應(yīng)當(dāng)考慮這件事的復(fù)朵 性，并確保：(a) 明確每一方需耍繼續(xù)履行的職責(zé)(b) 己經(jīng)轉(zhuǎn)移了必要

17、的信息IV工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)(3)該部分內(nèi)容描述了生命周期各階段的日標(biāo)和四個(gè)具體的制藥質(zhì)量體系元索， 來(lái)達(dá)到II.D (1.5)部分所定義的ICH Q10的目標(biāo)。這并不是對(duì)所冇地方GMP耍求的 重申。A. 生命周期各階段的目標(biāo)(3.1)生命周期每一階段的冃標(biāo)描述如下1. 藥品研發(fā)藥品研發(fā)的目標(biāo)在丁對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)，確保其能始終如一 滿足病 患、保健專家、主管部門以及國(guó)內(nèi)客戶的需求。ICHQ8對(duì)約品研發(fā)的方法進(jìn)行 了描述?？疾旖Y(jié)果以及臨床研究是藥品研發(fā)的后續(xù)成果，本指南沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行說(shuō) 明。2. 技術(shù)轉(zhuǎn)移Q.L2)技術(shù)轉(zhuǎn)移的目標(biāo)在丁將產(chǎn)品和工藝知識(shí)從研發(fā)到生產(chǎn)，以及在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)部

18、 或之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，完成產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。知識(shí)形成了生產(chǎn)匸藝、控制策略、工藝驗(yàn)證方 法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。3. 商業(yè)化生產(chǎn)Q.3、)商業(yè)化生產(chǎn)的冃的包括完成產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、建立和維持受控狀態(tài)并進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。 制藥質(zhì)最系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保貫符合產(chǎn)品質(zhì)屋要求、實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)墓に嚰?、進(jìn)行適官 的控制、確定并評(píng)估改善機(jī)遇，并不斷擴(kuò)大知識(shí)主體。4. 嚴(yán)屈陽(yáng)(3.1.4)產(chǎn)品停產(chǎn)的目的任丁有效管理產(chǎn)品生命周期的臨終階段。對(duì)丁產(chǎn)品停產(chǎn)來(lái)說(shuō), 應(yīng)利用預(yù)先確定的方法進(jìn)行管理，例如文件保存和留樣，以及產(chǎn)品評(píng)估，并按照 法規(guī)耍求進(jìn)行匯報(bào)。B. 制藥質(zhì)量系統(tǒng)元素(3.2)以下元素可能在地方GMP法規(guī)屮也作了要求。然而，Q10是為了能強(qiáng)化這些 元

19、素，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)最的生命周期方法形成促進(jìn)。這四個(gè)元素為：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾偏和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)最的管理層中核這些耍素的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品生命周期的每個(gè)階段相適應(yīng)，并意識(shí)到各階段之 間的差異，以及每個(gè)階段所呈現(xiàn)出來(lái)的不同目標(biāo)。在格個(gè)產(chǎn)品生命周期屮，鼓勵(lì) 企業(yè)對(duì)一些提升產(chǎn)品質(zhì)最的創(chuàng)新機(jī)會(huì)進(jìn)行評(píng)估。每一要素都附有一張表格，表格通過(guò)實(shí)例說(shuō)明藥品生命周期中各階段是如何使用 這些耍素的。1.工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)最監(jiān)監(jiān)控系統(tǒng)32.藥企應(yīng)當(dāng)計(jì)劃和實(shí)施1藝性能和產(chǎn)站質(zhì)磺的監(jiān)控系統(tǒng)，確保維持受控狀態(tài)。 -個(gè)有效地監(jiān)控系統(tǒng)能確保工藝的延續(xù)性，并捉供相應(yīng)控制，從而確保生產(chǎn)出符 介質(zhì)量

20、耍求的產(chǎn)品，并確定需耍改進(jìn)的區(qū)域。T藝性能和產(chǎn)品質(zhì)帚監(jiān)控系統(tǒng)應(yīng)當(dāng):(a) 利用質(zhì)量防線管理建立控制策略。這就包括與原料藥、產(chǎn)品物料和組分相關(guān) 的參數(shù)和屬性、廠房和設(shè)備運(yùn)行條件、過(guò)程控制、成品質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)方法 和監(jiān)控頻次?？刂撇呗詰?yīng)能提供及時(shí)的反饋/前饋，以及合適的糾偏和預(yù)防措施。(b) 為控制策略中確定的參數(shù)和屈件提供衡踰和分析的工具(如，數(shù)據(jù)管理和統(tǒng) 計(jì)工具)。(c) 對(duì)控制策略屮確定的參數(shù)和屈性進(jìn)行分析，證實(shí)后續(xù)操作受控。(d) 為持續(xù)改進(jìn)工作確定影響工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)最的變量來(lái)源，以求減少或控制 變量。(e) 包括源丁內(nèi)部或外部的產(chǎn)品質(zhì)暈反饋(如，投訴、產(chǎn)品否決、不合格、召回、 偏差

21、、審計(jì)與官方檢査以及檢査結(jié)果)。(f) 為加強(qiáng)對(duì)藝的理解、豐'富設(shè)計(jì)空間和實(shí)現(xiàn)藝驗(yàn)證的創(chuàng)新方法提供相應(yīng)知 識(shí)。表I:工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期的應(yīng)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)形成的工藝和產(chǎn)品 知識(shí)以及整個(gè)開發(fā) 過(guò)程對(duì)工藝和產(chǎn)品 的監(jiān)控能用建芷 生產(chǎn)的控制策略。藝放大過(guò)程中實(shí)行 的監(jiān)控能提供工藝性 能的初步指示，使其 能成功整合到生產(chǎn)中 去。在轉(zhuǎn)移和工藝放 大中獲取的知識(shí)有助 r進(jìn)一步開展控制策 略。應(yīng)運(yùn)用良好的匚藝 性能和產(chǎn)品質(zhì)最監(jiān) 控體系來(lái)確保工藝 性能受控，并確定改 進(jìn)領(lǐng)域。一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn) 定性研究等這類監(jiān) 控手段應(yīng)得以繼續(xù) 實(shí)行，氏到考察工作 完成。

22、應(yīng)根據(jù)地方法 規(guī)耍求繼續(xù)對(duì)己銷 售的產(chǎn)品實(shí)施適當(dāng) 措施。3.糾偏和預(yù)防措施Q24制藥企業(yè)應(yīng)具備一個(gè)針對(duì)投訴、產(chǎn)品否決、不合格、召回、偏差、審計(jì)、官 方檢査與結(jié)果以及匸藝性能和產(chǎn)品監(jiān)控趨勢(shì)的調(diào)査而實(shí)施糾偏和預(yù)防措施的系 統(tǒng)。應(yīng)運(yùn)用結(jié)構(gòu)性的調(diào)査方法來(lái)探尋問(wèn)題的根源。調(diào)査的投入程度、形式和文件 應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)，并符介ICHQ9的耍求。CAPA方法應(yīng)起到改進(jìn)產(chǎn)品和工藝的 作用，并能增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品和T藝的認(rèn)知程度。表II:糾偏和預(yù)防措施體系在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)探究了產(chǎn)品和工藝 的變異性。當(dāng)糾正 措施和預(yù)防措施整 合到反復(fù)設(shè)計(jì)和開 發(fā)的流程中時(shí)，CAPA方法能有所 作為。

23、CAPA可以作為反 饋、前饋和持續(xù)改進(jìn) 的冇效體系。應(yīng)運(yùn)用CAPA,并評(píng) 佔(zhàn)其效果。在產(chǎn)品終止后，應(yīng)繼 續(xù)使用CAPA。應(yīng)考 慮到市場(chǎng)中仍存在 對(duì)產(chǎn)品的影響因素， 以及其他可能受到 影響的產(chǎn)品。4.變更管理體系(3.2.3)創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)最監(jiān)控以及CAPA都會(huì)帶來(lái)變更。為了 合理評(píng)估、批準(zhǔn)和實(shí)施這些變更，公司應(yīng)當(dāng)具備一個(gè)有效的變更管理系統(tǒng)。一般 來(lái)說(shuō)，注冊(cè)文件遞交前后的變更管理流程的形式存在一些差異，注冊(cè)文件的變更 可能需耍符介地方法規(guī)的耍求。變更管理系統(tǒng)確保能及時(shí)有效地進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。應(yīng)高度保障無(wú)意外結(jié)果發(fā)生。變更管理體系對(duì)丁生命周期的各個(gè)階段來(lái)說(shuō)應(yīng)包含以下兒個(gè)方而：(a)

24、應(yīng)運(yùn)用質(zhì)杲防線管理對(duì)遞交的變更進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估的投入力度和形式應(yīng)與風(fēng) 險(xiǎn)水平保持一致。(b) 應(yīng)當(dāng)就上市許可，包括設(shè)計(jì)空間和/或現(xiàn)有的產(chǎn)品和匸藝?yán)斫鈱?duì)變更進(jìn)行評(píng)估。 應(yīng)通過(guò)評(píng)估來(lái)確定是否對(duì)注冊(cè)文件的變更需要滿足地方法規(guī)的要求。ICHQ8屮 提到，設(shè)計(jì)空間的變動(dòng)不視為變更(從注冊(cè)文件的角度考慮)。然而，從制藥質(zhì) 量系統(tǒng)的立場(chǎng)出發(fā)，所有變更都應(yīng)當(dāng)由公司的變更管理系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。(c) 變更應(yīng)由具備相關(guān)領(lǐng)域的和應(yīng)專門知識(shí)(如，藥品開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)最、法規(guī) 事務(wù)和醫(yī)療)的專家小組進(jìn)行評(píng)估，確保變更在技術(shù)上有說(shuō)服力。應(yīng)設(shè)定變更的 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。(d) 實(shí)海后，應(yīng)進(jìn)行變更的評(píng)估，證明能達(dá)到變更的目的，而口不矣對(duì)產(chǎn)品

25、質(zhì)屆 造成不良影響。表III：變更管理系統(tǒng)在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用藥品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)變更是開發(fā)過(guò)程的固有 部分，并應(yīng)當(dāng)形成文件： 變更管理流程的形式應(yīng) 與產(chǎn)品開發(fā)階段相符。變更管理體系應(yīng)提供技術(shù)轉(zhuǎn)移中工藝調(diào)整的管理和文件記錄。對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng) 有正式的變更管理 體系。質(zhì)最部門的監(jiān) 督應(yīng)確保進(jìn)行科學(xué) 和風(fēng)險(xiǎn)性的評(píng)佔(zhàn)。產(chǎn)品終止后的任 一變更均需通過(guò) 適當(dāng)?shù)淖兏芾?體系。4工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)最的骨理審核(3.2.4)管理市核應(yīng)當(dāng)確保在生命周期中對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行管理。管理審核 可以是對(duì)不同管理層的一系列審核，這主耍取決J：公司的規(guī)模和復(fù)雜承擔(dān)，但應(yīng) 當(dāng)包括及時(shí)有效的溝通形式，并

26、逐級(jí)上報(bào)，將質(zhì)応問(wèn)題提交給島層進(jìn)行審核。(a) 管理審核系統(tǒng)應(yīng)包括：(1) 官方檢査、審計(jì)和其他評(píng)佔(zhàn)的結(jié)果，以及對(duì)政府部門的承諾(2) 定期質(zhì)量審核,包括:(1) 顧客滿意度的衡最，如產(chǎn)品質(zhì)最投訴和召冋(ii) 工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控的總結(jié)(iii) T藝和產(chǎn)品變更的有效程度，包括糾偏和預(yù)防措施(3) Z詢管理審核的任何跟蹤措施(b) 管理審核系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)明確描施，如：生產(chǎn)丁藝和產(chǎn)品的改進(jìn)(2) 資源配置、巫組以及人員培訓(xùn)(3) 知識(shí)的獲取與普及表IV:工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理審核在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)可以開展管理審核 以保證產(chǎn)品和工藝 設(shè)計(jì)的充分性。需進(jìn)行管理審

27、核以保 證所開發(fā)的產(chǎn)品和工 藝能在商業(yè)化規(guī)模 下進(jìn)行生產(chǎn)。如上所述，管理審核 應(yīng)是一個(gè)結(jié)構(gòu)性體系，且能支持持續(xù)改 進(jìn)。管理審核應(yīng)包括產(chǎn) 品穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì) 量投拆類別的項(xiàng)目。V.制藥質(zhì)童系統(tǒng)的持續(xù)改進(jìn)(4)該部分內(nèi)容描述了制藥質(zhì)最系統(tǒng)的管理和持續(xù)改進(jìn)的相關(guān)活動(dòng)。A.制藥質(zhì)量系統(tǒng)的管理審核(4.1)管理層應(yīng)當(dāng)有止式且定期的制藥質(zhì)量系統(tǒng)審核過(guò)程。審核包括:(a) 制藥質(zhì)量系統(tǒng)成果的衡量(b) 績(jī)效指標(biāo)評(píng)估，用來(lái)對(duì)制藥質(zhì)鼠系統(tǒng)過(guò)程冇效性的監(jiān)控，如： 投訴、偏差、CAPA和變更管理過(guò)程(2) 外界活動(dòng)的反饋(3) 白我評(píng)估過(guò)程，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、趨勢(shì)分析和審計(jì)外部評(píng)佔(zhàn)，如官方檢査和客戶審計(jì)B. 對(duì)影響制藥質(zhì)

28、量體系的內(nèi)部和外部因素的監(jiān)控(42)管理層監(jiān)控的因素包括：出爐的法規(guī)、指南和質(zhì)量事件，對(duì)制藥質(zhì)星系統(tǒng)能產(chǎn)生影響(b) 增強(qiáng)制藥質(zhì)最體系的創(chuàng)新(c) 經(jīng)營(yíng)環(huán)境和冃標(biāo)的變更(d) 產(chǎn)品所有權(quán)的變更C. 管理審核和監(jiān)控的成果(4.3)制藥質(zhì)鍛系統(tǒng)和內(nèi)部與外部因索監(jiān)控的管理市核結(jié)果包括：(a) 制約質(zhì)杲體系和相關(guān)過(guò)程的改進(jìn)(b) 資源分配或再分配和/或人員培訓(xùn)(c) 質(zhì)眩方針與質(zhì)晶目標(biāo)的修訂質(zhì)最市核和措施結(jié)果的文件記錄以及及時(shí)和有效的溝通，包括將相關(guān)韋項(xiàng)逐 級(jí)上報(bào)給高層。18/20VI.術(shù)語(yǔ)表(5)ICHQ10采用了ICH和ISO中的術(shù)語(yǔ)定義。在ICHQ10中，像“耍求桿等耍求” 或“需?！钡瘸霈F(xiàn)在I

29、SO定義中的詞眼并不一定反應(yīng)官方要求。在每個(gè)定義之后 的括號(hào)里會(huì)標(biāo)明術(shù)語(yǔ)定義的來(lái)源。當(dāng)沒(méi)有ICH或ISO術(shù)語(yǔ)定義時(shí)，ICHQ10進(jìn)行 白行定義。工藝性能按照該工藝能夠生產(chǎn)出滿足產(chǎn)品要求的產(chǎn)品。工藝性能的概念也可以統(tǒng)計(jì)術(shù)語(yǔ)來(lái) 定義。(ISO 9000： 2005)變更管理提出，評(píng)估，批準(zhǔn)，實(shí)施和市核變更的系統(tǒng)方法。(ICHQ10)持續(xù)改進(jìn)滿足需求的能力得到提高的反復(fù)性活動(dòng)。控制策略源丁對(duì)現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解所做的一套觀劃性的控制，用丁保證匸藝性能和產(chǎn) 品質(zhì)最。這些控制可包括與藥用物質(zhì)和藥用產(chǎn)品物料及組份，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條 件，中間過(guò)程控制，成晶質(zhì)戢標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)方法和監(jiān)測(cè)與控制的頻率相關(guān)的參數(shù)與 屈

30、件。(ICHQ10)糾偏措施為減少導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)或其它不理想情形的起因而采取的描施。(ISO 9000-2005)設(shè)計(jì)空間經(jīng)論證能保證質(zhì)量的工藝參數(shù)和輸入變量(如，物料屬性)的多維結(jié)合與相互作用。 (ICH Q8)驅(qū)動(dòng)因素為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)提供方法的工具或流程。(ICHQ10)反饋/前饋反饋：對(duì)工藝或系統(tǒng)的實(shí)施效果或作用所做的修正或控制。前饋：通過(guò)T藝的預(yù)期效果和作用進(jìn)行工藝的修飾或控制。(牛津大學(xué)出版社出版的牛津詞典,2003年版)反饋/前饋可技術(shù)性應(yīng)用丁匚藝控制策略，并概念性應(yīng)用丁質(zhì)量管理o(ICH Q10)創(chuàng)新引入新技術(shù)或方法。(ICH Q10)知識(shí)管理收集，分析，保存或發(fā)布與產(chǎn)品、工藝和

31、組分相關(guān)信息的系統(tǒng)方法。(ICHQ10)外包活動(dòng)合同受方根據(jù)與合同給方之間的書面協(xié)議所展開的活動(dòng)?？?jī)效指標(biāo)用丁衡帚:質(zhì)帚:目標(biāo)以反映一個(gè)組織、工藝或體系表現(xiàn)的可衡帚價(jià)值，在某些地區(qū)乂稱為“績(jī)效度量”。(ICHQ10)o制藥質(zhì)量體系(PQS)在質(zhì)M：方面指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的管理體系。(ICHQ10,某J ISO 9000-2005)預(yù)防措施為減少導(dǎo)致潛在不介格或其它不理想悄況的起因而采取的措施o(ISO 9000:2005)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)獲取滿足患者、保健專家、藥政機(jī)構(gòu)(包括符合上市許可)和國(guó)內(nèi)客戶耍求的質(zhì)量 屬性的產(chǎn)品。(ICHQ10)質(zhì)量產(chǎn)品、體系或工藝內(nèi)在屬性滿足耍求的程度。(ICH Q9)質(zhì)量手冊(cè)說(shuō)明企業(yè)質(zhì)鼠管理體系的文件。(ISO 9000： 2005)質(zhì)量目標(biāo)將質(zhì)最方針和策略轉(zhuǎn)換成可衡最的活動(dòng)的方法。(ICH Q10)質(zhì)量計(jì)劃質(zhì)量管理的一部分，巫點(diǎn)在于設(shè)置質(zhì)最口標(biāo)并指明必耍操作流程和相關(guān)資源以實(shí)現(xiàn)質(zhì)最冃標(biāo)。(IS09000： 2005)質(zhì)董方針常由高層明確表達(dá)的i個(gè)質(zhì)最相關(guān)組織的整體意愿和方向。(ISO 9000： 2005)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)佔(zhàn)、控制、溝通和回顧的系統(tǒng)流程。(