CAG方案治療初治急性髓系白血病的療效觀察

1、CAG方案治療初治急性髓系白血病的療效觀察【關(guān)鍵詞】 CAG方案 初治急性髓系白血病 近來多數(shù)學者主張對急性髓性白血?。ˋML）進行強力聯(lián)合化療，以提高緩解率。但部分AML患者年齡偏大，或由骨髓增生異常綜合征進展而來，或AML亞型不同，或染色體異常改變往往對標準HA、DA方案化療不但緩解率不理想而且化療毒副反應較重。鑒于華東地區(qū)CAG臨床治療協(xié)作組制定的CAG方案在難治、復發(fā)AML治療中的應用經(jīng)驗，近兩年來，筆者采用相同的CAG預激方案，作為部分初發(fā)AML患者的誘導緩解方案，取得較好療效，現(xiàn)報告如下。 1 對象與方法 1.1 對象資料 選擇2002年8月2006年12月我院住院AML初治患者1

2、3例，男7例，女6例；年齡3381（平均59）歲；其中M22例，M42例，M58例，M61例。治療前WBC4.0×109/L者11例，Hb100g/L者9例，BPC100×109/L者9例。平均骨髓原幼稚細胞為53.9。乳酸脫氫酶（LDH）升高者6例，7例患者經(jīng)染色體檢查，2例正常，1例為13號染色體三體，4例有復合畸形（見表1）。同時選擇應用DA方案化療的同期隨機住院患者13例為DA組。對照組年齡、性別、骨髓內(nèi)原幼稚細胞數(shù)與CAG方案組數(shù)相仿。表1 病例資料與隨訪結(jié)果 注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；NR：無效；ND：未做；CR1：第1次完全緩解期；CR2：第2次完全

3、緩解期；CP：染色體畸形類型雜亂，僅列出半數(shù)以上分裂中期細胞共同表達畸形類型，CP即表達包含共同畸形類型的細胞數(shù)目。 1.2 方法 所有患者接受CAG方案誘導治療：阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2,每12h皮下注射，第114天；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）200g/（m2·d）,第114天，皮下注射，并于第1次注射Ara-C之前2h開始使用，在最后1次注射Ara-C前12h停用，當中性粒細胞10×109/L時暫時減少或停用G-CSF；阿克拉霉素（Acla）分別有14mg/（m2·d）,第14天靜脈注射及57mg/（m2·d）,第14天和912天靜

4、脈注兩種治療方法，第一種方法在發(fā)病時外周血白細胞較高的7例患者中使用，其余6例使用第二種方法。CAG方案1個療程為14天，如果此方案取得完全緩解（CR），或原始細胞降低指數(shù)50，休息23周再接受第2個療程治療?；熀蠊撬枰种破谧们檩敵煞盅?；若骨髓增生低下，原幼稚細胞20，可予G-CSF治療。 1.3 不良反應觀察 治療前、后，檢測心、肝、腎、肺功能，隔日1次外周血常規(guī)檢查，并嚴密觀察胃腸道反應、黏膜炎、脫發(fā)等現(xiàn)象。 1.4 療效判定 急性髓性白血病的診斷、分型和療效考核標準依據(jù)參考文獻1。 2 結(jié)果 2.1 療效 13例患者經(jīng)1個療程治療后6例獲得CR（46.2），PR 5例（38.5），NR

5、 2例（15.3），總有效率達84.7。5例PR患者2個療程結(jié)束后4例達CR，1例死于感染。2例NR患者中1例更換方案，1例拒絕化療，死于顱內(nèi)出血。13例患者2療程CR率為77（見表1）。2個療程后，比較Acla的不同使用方法的療效：14mg/（m2·d）組，其中5例CR，2例NR或死亡；57mg/（m2·d）組，5例達CR,1例NR。CR率分別為71.4和83.0，但差異無顯著性。 2.2 不良反應 治療過程中全部患者均未出現(xiàn)明顯惡心，脫發(fā)和心、肝、腎中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。3例患者出現(xiàn)口腔潰瘍，3例肺部感染，1例口腔軟組織感染，1例患者齒齦持續(xù)滲血?；熀笱t蛋白均不同程

6、度降低；中性粒細胞（ANC）0.5×109/L的發(fā)生率為61.5，平均持續(xù)5.4天；BPC20×109/L的發(fā)生率為53.8，平均持續(xù)7天，平均輸單采血小板4個單位。 2.3 危險因素考核 2.3.1 乳酸脫氫酶（LDH） 1個療程后，LDH升高者6例患者中2例CR（33），3例PR，1例NR；LDH正常者7例中有4例達CR（57），2例PR,1例NR。2個療程后，LDH升高者6例患者中5例CR（83），1例死亡；LDH正常者7例中有5例達CR（71.4），2例NR（或死亡）。 2.3.2 染色體 1個療程后，染色體異常者5例中2例達CR（40），3例達PR；2例療程后，5

7、例均達CR。染色體正常者2例1療程后均達CR。 2.3.3 年齡 1個療程后，60歲的患者6例，其中3例獲CR（50），2例獲PR；60歲的患者7例，其中4例獲CR（57），3例獲PR；2個療程后60歲的患者4例達CR（67），2例死亡；60歲的患者6例CR（85.7），1例NR。 2.4 CAG方案與DA方案誘導治療AML療效與不良反應 見表2。表2 CAG方案與DA方案誘導治療AML療效與不良反應比較 注：與CAG組比較P0.05 3 討論 1990年，Bucher等2首次總結(jié)了國際上幾個大的白血病治療協(xié)作組10年的大樣本DA方案治療AML的療效，CR率為5572，之后該方案被國際上公認為

8、是AML的最有效的誘導緩解治療方案，隨著臨床上的廣泛應用，近年來發(fā)現(xiàn)對柔紅霉素耐藥的病例逐漸增多。1995年，Yanada等3首次報道CAG方案治療復發(fā)、難治和sAML患者，使83的患者獲得CR3。2002年華東地區(qū)CAG臨床治療協(xié)作組中期總結(jié)共有101例復發(fā)難治患者入組，治療結(jié)果CR率39.6%,PR率31.7%,CGA方案總有效率為71.3。2003年ASH會議大會報告了幾組較大樣本中G-CSF的作為預激因子應用的隨機對照研究，一組240例55歲的AML患者，GM-CSF應用伴有較好的無病存活期(DFS)；另一組640例患者，使用G-CSF預激治療較對照組4年DFS高9，在中危組中特別明顯

9、（占72的患者）。 根據(jù)細胞動力學理論，化療藥物對處于G0期細胞的殺傷作用差，這是化療難以根治腫瘤的癥結(jié)所在。CAG方案的特點在于這幾種藥物在細胞動力學方面的合理組成。體外研究顯示，幾乎所有AML細胞上均有G-CSF受體或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等受體的表達4，以G-CSF預激與Ara-C、Acla合用，不僅可以促使G0期AML細胞進入增殖周期，使S期細胞數(shù)量相對增加，利于Ara-C其殺傷作用；還可以促使腫瘤細胞攝取更多的Ara-CTP，從而使更多的阿糖胞苷與細胞DNA結(jié)合，增加阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物對淋巴細胞集落生成單位的細胞毒性。Reuter等5在50例AML患者和8例正

10、常的志愿者中，經(jīng)G-CSF預處理，觀察Ara-C在骨髓細胞內(nèi)的代謝及其相應酶活性的改變，發(fā)現(xiàn)中、小劑量Ara-C介導的抑制DNA合成作用，在AML細胞中較正常人細胞中更明顯；細胞內(nèi)的Ara-CTP濃度增高，脫氧胞苷激酶和胸腺密啶激酶活性上升；3H-Ara-C進入DNA明顯增多而影響DNA的合成，從而增加Ara-C抗白血病細胞的作用。Ara為蒽環(huán)類制劑，是細胞周期非特異性藥物，同Ara-C一樣在低濃度時具有誘導分化作用。 筆者用CAG方案治療13例患者骨髓增生大多在正常或增高范圍，平均原幼稚細胞數(shù)達53.9，2個療程總CR率77，與DA方案所報道的結(jié)果相仿，中位隨訪期為18.7（334）個月，顯

11、示了較好的長期生存。提示CAG預激方案不僅可應用于老年體弱有心臟功能損害、骨髓增生低下或復發(fā)難治的病例，應用于骨髓增生不低而且原幼稚細胞數(shù)高的初治患者一樣有較好的療效。而高齡、染色體異常、LDH升高對預后的影響也符合以往的治療經(jīng)驗。所以，CAG方案同DA方案一樣可以作為一線化療方案使用，而且化療相關(guān)毒副反應較輕，臨床上有一定推廣價值。但是對于那些外周血白細胞極度增高、骨髓增生極度活躍的初治病例是否適用該方案尚有待今后進一步深入探討?！緟⒖嘉墨I】 1 張之南，沈梯.血液病診斷及療效標準,第2版.北京：科學出版社，1998,214-215.2 Buechner T,Hiddemann W.Trea

12、tment strategies in a-cute myeloid leukemia(AML):a first line chemothera-py.Blut,1990,60-67.3 Yamada K， Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously trea-ted acute myelogenous leukemia: a pilot study. Leuke-mia, 1995,9:10-14.4 Park L S,Waldron PE,Friend D,et al.Interleukin-3,GM-CSF and G-CSF receptor expression on cell lines and primary leukemia cells: receptor heterogeneity and relationship to growth factor responsiveness.Blood,1989,74:56-65.5 Rerter C,Schleyer E,Rolf