注射用冷凍干燥無菌粉末用溴化丁基橡膠塞標(biāo)準(zhǔn)

1、注射用 xx 無菌粉末用溴化丁基橡膠塞本標(biāo)準(zhǔn)適用于直接與注射用冷凍干燥無菌粉末接觸的溴化丁基橡膠塞的檢 驗(yàn)?！就庥^】取本品數(shù)個(gè)，照附表檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定?！捐b別】 *（ 1）取本品適量剪成小顆粒，稱取2.0g,置于30ml地憫中，加碳酸氫鈉2.1 g均勻覆蓋試樣，置電爐上，緩緩加熱至炭化，放冷，置高溫爐300c加熱至完全灰化，取出，放冷，加水10ml 使溶解，過濾，取濾液2.2 ml ，置于試管中，加硝酸酸化，加入硝酸銀試液1 滴，應(yīng)產(chǎn)生淡黃色沉淀。（2）除另有規(guī)定外，照包裝材料紅外分光光譜測定法（ YBB第四法測 定，應(yīng)與對照圖譜基本一致?！敬┐搪湫肌咳”酒?10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片

2、穿刺落屑測定法（YBB第二法對照法測定，落屑數(shù)應(yīng)不得過5粒。【穿刺力】取本品10個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（YBB第二法測定，穿刺瓶塞所需的力均不得過10N。【膠塞與容器密合性】取本品 10 個(gè)，置燒杯中，加水5 分鐘，取出，在70 干燥 1 小時(shí)，備用。另取10 個(gè)與之配套的注射液瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述膠塞、墊片塞緊或封緊，再加上與之配套的鋁蓋或鋁塑蓋，壓蓋。放入高壓滅菌器中， 121 ±2 ，保持 30分鐘，冷卻至室溫，放置24小時(shí)，將上述樣品倒置，放入含有10%亞甲蘭溶液的容器中，置于帶抽氣著裝置的容器中，抽真空度為25kPa雒130分鐘，真空裝置恢復(fù)至常壓，再放

3、置 30分鐘，取出， 用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲蘭溶液不得滲入瓶內(nèi)。【自密封性】取膠塞與容器密合性項(xiàng)下樣品，采用符合注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（YBB第二法中注射針，向膠塞不同穿刺部位垂直刺穿膠塞，每個(gè)膠塞穿刺 3 次，每穿刺 10 次后更換注射針。將上述樣品倒置，放入含有10%亞甲蘭溶液的容器中，置于帶抽氣著裝置的容器中，抽真空度為 25kPa維持30 分鐘，真空裝置恢復(fù)至常壓，再放置 30 分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲蘭溶液不得滲入瓶內(nèi)?！舅帧咳〗?jīng)105 干燥 2 小時(shí)后的膠塞約2.0g,將其剪碎，精密稱定，置已于105c恒重的稱量瓶中，經(jīng)105c干燥2 小時(shí)后再次精密稱定

4、，減失重量不得過0.3%?！究估鋬鲂阅堋?*膠塞預(yù)處理：取膠塞 50 只于不銹鋼盤中，于-40 的低溫箱中保持4 小時(shí)，恢復(fù)至常溫，備用：外觀目測預(yù)處理膠塞表面應(yīng)無裂紋。穿刺落屑取上述預(yù)處理膠塞10 個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法（YBB第二法對照法測定，落屑數(shù)應(yīng)不得過 5 粒。穿刺力取上述預(yù)處理膠塞10 個(gè)，照注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（YBB第二法測定，穿刺瓶塞所需的力均不得過10N。膠塞與容器密合性取上述預(yù)處理膠塞10 個(gè)，置燒杯中，加水5 分鐘，取出，在 70 干燥 1 小時(shí)，備用。另取10 個(gè)與之配套的注射液瓶，加水至標(biāo)示容量，用上述膠塞、墊片塞緊或封緊，再加上與之配套的

5、鋁蓋或鋁塑蓋，壓蓋。放入高壓滅菌器中，121 ±2 ，保持 30分鐘，冷卻至室溫，放置24 小時(shí)，將上述樣品倒置，放入含有10%亞甲蘭溶液的容器中，置于帶抽氣著裝置的容器中，抽真空度為25kPa濰130分鐘，真空裝置恢復(fù)至常壓，再放置 30分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲蘭溶液不得滲入瓶內(nèi)。自密封性取膠塞與容器密合性項(xiàng)下樣品，采用符合注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（YBB第二法中注射針，向膠塞不同穿刺部位垂直刺穿膠塞，每個(gè)膠塞穿刺 3 次，每穿刺 10 次后更換注射針。將上述樣品倒置，放入含有10%亞甲蘭溶液的容器中，置于帶抽氣著裝置的容器中，抽真空度為25kPa雒I 30分鐘

6、，真空裝置恢復(fù)至常壓，再放置30 分鐘，取出，用水沖洗瓶外壁，觀察，亞甲蘭溶液不得滲入瓶內(nèi)。【灰分】除另有規(guī)定外，取本品1.0g,置已熾灼至恒重的塔鍋中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化，再在800 熾灼至完全灰化，移至干燥器內(nèi)，放冷至室溫，精密稱定后，再在800熾灼至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^50%?！疽讚]發(fā)性硫化物】*取本品，照揮發(fā)性硫化物測定法（YBB測定，應(yīng)符合規(guī)定?！静蝗苄晕⒘！咳∠喈?dāng)于表面積100cm2 的本品若干個(gè)，照包裝材料不溶性微粒測定法（YBBB藥用膠塞項(xiàng)下測定，每1ml中含10wm以上的微粒不得過60 粒，且每1ml中含25 wm以上的微粒不得過6粒?！净瘜W(xué)性能】供試品溶液的制備：

7、取相當(dāng)于表面積200 cm 2的本品若干個(gè)，放在燒杯中，加入 400ml水浸 沒，煮沸5min,放冷，用水沖洗，每次用400ml,共沖洗5次。移置于錐形瓶 中，加水400ml,置高壓滅菌器中，在30分鐘內(nèi)升溫至121c ±£，保持30分 鐘，于2030分鐘內(nèi)冷卻至室溫，移出，即得供試品溶液；并同時(shí)制備空白對 照液。備用，進(jìn)行下列試驗(yàn)：澄清度與顏色取供試品液10ml,應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn) 液（中華人民共和國藥典2005年版二附錄IX B）比較，不得更濃；如顯色，與 黃綠色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（中華人民共和國藥典 2005年版二附錄IXA）比較，不 得更深。 pH 變

8、化值取供試品液及空白對照液各20ml ，分別加入氯化鉀液（1-1000） 1ml,照PH值測定法（中華人民共和國藥典 2005年二部附錄VI H） 測定，兩者之差不得大于1.0。紫外吸收度取供試品液，用 xx0.45區(qū)信）濾膜過濾，以空白對照液為對照，照分光光度法（中華人民共和 國藥典2005年版二部附錄IV A）測定，在波長220360nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描測 定，在波長220360nm范圍內(nèi)的最大吸收度值，不得過0.2。不揮發(fā)物精密量取供試品液及空白對照液各100ml,分別置于已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，在105 干燥至恒重，兩者之差不得過4.0mg。易氧化物精密量取供試品液20ml ，精密加

9、入0.002mol/L高鎰酸鉀液20ml與稀硫酸2ml,煮沸3分鐘，迅速冷卻，力口0.1g碘化鉀，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）滴定淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至無色。另取空白 對照液同法操作，二者消耗滴定液之差不得過7.0ml。重金屬精密量取實(shí)驗(yàn)液10ml ，加酸鹽緩沖液（PH3.5） 2ml,照重金屬檢查法（中華人民共和國藥典2005年版二部附錄WH第一法）測定，含重金屬不得過百萬分之一。鏤離子精密量取實(shí)驗(yàn)液10ml,加堿性碘化汞鉀試液2ml,放置15分鐘；如 顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg 加無氯水適量使溶解并稀釋至1000.0ml）2.0ml ，加空白提取液8

10、ml 與堿性碘化汞鉀試液2ml 制成的對照液比較，不得更深（0.0002%）。鋅離子取供試品液，用 xx0.45區(qū)咕勺濾膜過濾，精密量取濾液10ml,加2mol/L鹽酸1ml和亞鐵富化 鉀試液（稱取4.2g亞鐵富化鉀三水化合物，用水溶解并稀釋至100mL搖勻，即得）3滴混合，不得顯色；如顯色，與標(biāo)準(zhǔn)鋅溶液（臨用前，稱取44.0mg,硫酸鋅七水化合物，用新煮沸并冷卻的水溶解并稀釋至1000.0ml）3.0ml,加空白對照液8ml與2mol/L鹽酸1ml和亞鐵富化鉀試液3滴對照液 比較，不得更深。電導(dǎo)率在供試品液制備5 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行下述試驗(yàn)，用電導(dǎo)率儀測定，用水沖洗測定電極（光亮鉑電極或鉑黑電極）數(shù)

11、次，取空白對照液沖洗電極至少2次，測定空白對照液的電導(dǎo)率不得過3.0以s/cm（20 士 1C ）。再供試品液沖洗電極至少2次，測定供試品液的電導(dǎo) 率，應(yīng)不得過40.0區(qū)s/cm如果測定不在20±C進(jìn)行，則應(yīng)對溫度進(jìn)行校正?！旧镌囼?yàn)】熱原*按不規(guī)則形狀比例加入浸提液，采用115±2 ，保持 30分鐘，照熱原檢查法（YBB檢查，應(yīng)符合規(guī)定。溶血*照溶血檢查法（YBB檢查，應(yīng)符合規(guī)定。急性全身毒性試驗(yàn)* 按不規(guī)則形狀比例加入浸提液，采用115±2 ，保持30分鐘，照急性全身毒性檢查法（YBB檢查，應(yīng)符合規(guī)定。附件：檢驗(yàn)規(guī)則1 、產(chǎn)品檢驗(yàn)分為全項(xiàng)檢驗(yàn)和部分項(xiàng)目檢驗(yàn)。2

12、、有下列情況之一時(shí)，應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)的要求，進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。1）產(chǎn)品注冊2）產(chǎn)品出現(xiàn)重大質(zhì)量事故后，重新生產(chǎn)3 、有下列情況之一時(shí)，應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)的要求，進(jìn)行除“ * 外項(xiàng)目檢驗(yàn)。”（ 1）監(jiān)督抽驗(yàn)（ 2）產(chǎn)品停產(chǎn)后，重新恢復(fù)生產(chǎn)4、產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊后，藥包材生產(chǎn)、使用企業(yè)在原料產(chǎn)地、添加劑、生產(chǎn)工藝等沒有變更的情形下，可按標(biāo)準(zhǔn)的要求，進(jìn)行除“ *、” “ * 外項(xiàng)目檢驗(yàn)。”5、免洗瓶塞應(yīng)做全項(xiàng)檢驗(yàn)。6 、外觀按計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序第1 部分：按接受質(zhì)量限（AQL）檢索的逐批抽樣計(jì)劃（GB/T28.1-2003）規(guī)定進(jìn)行。檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)水平及接受質(zhì)量限應(yīng)符合下表的規(guī)定。附表外觀檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)水平及接受質(zhì)量限項(xiàng)目檢驗(yàn)水

13、平接受質(zhì)量限（AQL）0.4A 類外觀一般檢驗(yàn)水平I1.5B類6.5C類除邊造成的殘缺或鋸不合格分類接觸面有污點(diǎn)、雜質(zhì)，絲、膠屑、海綿狀毛邊、齒、由模具造成的痕針刺圈內(nèi)或密封面有塞頸部分粗糙、明顯缺跡、色澤明顯不均勻氣泡、裂紋膠針刺圈內(nèi)或與內(nèi)容物表面有污點(diǎn)、雜質(zhì)、膠注射用冷凍干燥無菌粉末用溴化丁基橡膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說明一、概況為了有效地加強(qiáng)對藥包材質(zhì)量的控制，便于生產(chǎn)企業(yè)的使用。注射用冷凍干燥無菌粉末用溴化丁基橡膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目及指標(biāo)的修訂是在參考注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB標(biāo)準(zhǔn)、ISO8362-5 1995冷凍干燥注射瓶塞 及 2004 年注冊原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，按中國藥典編寫格式進(jìn)行

14、起草的。二、關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)立及要求的說明1 、名稱根據(jù)用途與主要使用的原材料命名，本標(biāo)準(zhǔn)的名稱擬定為注射用冷凍干燥無菌粉末用溴化丁基橡膠塞。2、外觀根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，結(jié)合實(shí)樣描述，應(yīng)能充分體現(xiàn)產(chǎn)品的質(zhì)量。3、鑒別為了有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，加強(qiáng)對配方的監(jiān)控，設(shè)置鑒別試驗(yàn)很有必要，選擇具有專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高、操作簡便、快速等特點(diǎn)的紅外光譜方法。紅外光譜為分子光譜，既能區(qū)分官能團(tuán)的差異，也能根據(jù)指紋區(qū)的不同提高鑒別的專屬性，是一種常用的鑒別方法。4、使用適應(yīng)性試驗(yàn)（ 1）穿刺力進(jìn)行本試驗(yàn)的目的是模擬護(hù)士使用過程中，防止因阻力太大不易穿刺或有可能導(dǎo)致注射針斷裂，導(dǎo)致意外事件的發(fā)生。試驗(yàn)方法采

15、用了注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法（YBB第二法，指標(biāo)參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。（ 2）穿刺落屑進(jìn)行本試驗(yàn)的目的是控制護(hù)士在使用過程中，由于穿刺器穿刺膠塞產(chǎn)生的落屑對病人帶來的危害，試驗(yàn)方法采用了注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法（YBB）第二法中直接法測定，指標(biāo)參照注射用無菌粉末用鹵化丁 基橡膠塞（YBB）。（ 3）膠塞與容器密合性目的是為了防止在注入注射用水后倒立玻璃瓶與膠塞接觸部位漏液，檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（ YBB）。（ 4）自密封性目的是為了防止在注入注射用水后倒立針孔部位漏液，檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。

16、5、水分橡膠材料的殘余水分可能會(huì)使貯存中的冷凍干燥制劑變質(zhì)。此項(xiàng)目主要檢測橡膠內(nèi)部的結(jié)晶水，表面水分可以通過烘干的方法進(jìn)行干燥，但內(nèi)部結(jié)晶水較難脫去，所以有必要測定其結(jié)晶水。6、抗冷凍性能以防膠塞在使用過程中受低溫影響，膠塞變脆，有裂紋產(chǎn)生。另外經(jīng)過冷凍后的膠塞應(yīng)重新檢查其使用適應(yīng)性。7、灰分目的是控制橡膠中的添加劑，尤其是高嶺土的量，檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。8、易揮發(fā)性硫化物目的是控制橡膠硫化工藝的噻唑類物質(zhì)，方法與指標(biāo)參照揮發(fā)性硫化物測定法（YBB）。9 、不溶性微粒根據(jù)中華人民共和國藥典（ 2005 版）對藥品設(shè)立了不溶性微粒檢查項(xiàng)。為了防止包裝材料污

17、染藥液，監(jiān)控包材生產(chǎn)過程污染程度和材料本身微粒的脫落，設(shè)置了本項(xiàng)目。方法與指標(biāo)參照包裝材料不溶性微粒測定法（ YBB）。10 、化學(xué)性能a）澄清度與顏色為了防止膠塞對藥液的影響，故有必要進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)。指標(biāo) 與方法參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。b）PH 變化值為防止膠塞對藥液酸度的影響，故有必要進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)。指標(biāo)與方法參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。c）紫外吸收度為控制產(chǎn)品中含有的水溶性浸出物尤其是添加物的量，故有必 要進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)。指標(biāo)與方法參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。d）不揮發(fā)物為控制產(chǎn)品中的含有的水溶性浸出物總量，故有必要進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)。指標(biāo)與方法參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。e）易氧化物為控制水溶性浸出物中的可能會(huì)影響藥液安全性的雜質(zhì)，故有必要進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)。指標(biāo)與方法參照注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB）。f）重金屬是用于檢查生產(chǎn)過程中，是否有重金