應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的基本概念

1、第八講 應(yīng)用統(tǒng)訃學(xué)的根本概念D 匚 Alan Moses我是Alan Moses博士，是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級副院長和首席醫(yī) 生。 在這局部講座中，我們將學(xué)習(xí)應(yīng)用統(tǒng)訃學(xué)的根本概念。我們首先回憶在臨床研究中統(tǒng)計學(xué)的作用。然后學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)的根本概念及常用統(tǒng)汁學(xué)檢驗(yàn)。最后我們將討論一些所謂的"數(shù) 據(jù)分析中的搗蛋鬼。臨床研究中統(tǒng)計學(xué)的作用是什么？我們所做的就是區(qū)分事實(shí)和偶然性。我們需要比擬組間差異，并檢驗(yàn)干預(yù)的效應(yīng)。那么，臨床研究中生物統(tǒng)汁學(xué)家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數(shù)據(jù)并知道如何設(shè)計試驗(yàn)及進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，但通常我們需要依靠生物統(tǒng)訃學(xué)家的專業(yè)知識來選擇適當(dāng)?shù)?/p>

2、試驗(yàn)設(shè)計和汁算適合的樣本量。我們都應(yīng)認(rèn)識到樣本量是由對結(jié)果的測龍決左的，涉及其精確度、準(zhǔn)確度、可重復(fù)性和可行性。此外，在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時，生物統(tǒng)計學(xué)家?guī)椭覀儧Q左使用何種分析工具。在試驗(yàn)開始之前就應(yīng)確定所使用的統(tǒng)計方法，非常重要的是，分析方法決不能在試驗(yàn)完成之后加以改變 .在對試驗(yàn)進(jìn)行分析時，統(tǒng)汁學(xué)的作用是什么 ?我們應(yīng)當(dāng)記住，統(tǒng)訃方法僅僅是一種幫助我 們 解釋試驗(yàn)中所獲得的數(shù)據(jù)的工具。它們是一種工具而不是試驗(yàn)的最終結(jié)果。而且像任何工具一樣，使用統(tǒng)計工具必須小心。il ?算機(jī)可以產(chǎn)生一些或有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)，但是只有研究者才知道該使用何種統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)來進(jìn)行統(tǒng)訃學(xué)分析。已參加培訓(xùn)的研究者可以很容易地

3、選擇統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)方法，必須記住的很重要的一點(diǎn)是，對于沒有足夠知識的人而言，有強(qiáng)大功能的統(tǒng)計軟件包可能導(dǎo)致致命性的錯誤。生物統(tǒng)汁學(xué)的重要槪念之一是其正確性 (validity)o 對于關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)分析、試驗(yàn)的結(jié)果 尤其 是結(jié)果的發(fā)表，正確性都是英核心。有兩種正確性：內(nèi)部的和外部的 (可推廣性 )。內(nèi)部的正確性就是在設(shè)左的試驗(yàn)范用內(nèi)結(jié)果是準(zhǔn)確的，使用的方法和分析經(jīng)受得住檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)和相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)均支持研究者對試驗(yàn)結(jié)果的解釋和結(jié)論。外部正確性或可推廣性決圧了試驗(yàn)設(shè)計是否能夠允許所做的觀察和所得的結(jié)論推廣到整個人群。試驗(yàn)人群的選擇決左了最大可推廣范用，這個概念我們在這個講座的英它局部已經(jīng)談到過。如果研究

4、對象包括男性、女性、不同的種族、不同的年齡分層，那么就有更多的時機(jī)將臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用于普通人群。另一方而，受試者的選擇也將決左研究和結(jié)論可應(yīng)用的人群范囤。例如，如果在臨床試驗(yàn)中選擇年齡介于 5-10 歲的兒童，那么該試驗(yàn)的結(jié)果 就僅能應(yīng)用于該 人群。如果選擇 45 歲以上的亞洲男性作為受試者，那么試驗(yàn)結(jié)果就只能應(yīng) 用于這個人群。在正確性的概念中，應(yīng)該認(rèn)識到須有足夠的樣本量以支持所得出的結(jié)論，同時要選擇適當(dāng)Isaac的對照人群，特別是強(qiáng)調(diào)隨機(jī)雙盲對照這一臨床研究的根本的科學(xué)方法。著名科學(xué)家Asimov 引用過這樣一句話“科學(xué)工作的可敬之處就在于，任何科學(xué)信仰，雖然已具有堅實(shí) 的基 礎(chǔ)，仍要不斷

5、地被檢驗(yàn)看它是否真實(shí)，是否普遍地正確。這是他對正確性之重要性的看法，泛指任何科學(xué)范疇也包括臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)在我們將要討論如何看待一些類型的數(shù)據(jù)。首先是相對危險度和比值比。這是評價后果的指標(biāo)，當(dāng)比擬眾需因素對結(jié)果的影響時是非常有價值的。比值比主要用于病例對照研究。相對危險度主要用于隊(duì)列研究。這兩類研究設(shè)計在前面的講座中已講過。讓我們首先看一下相對危險度。這張表顯示是如何得到一個相對危險因素的。表格被分為兩行兩列，第一列是發(fā)病，第二列是未發(fā)病。我們看一下發(fā)病是否是址蕊于危險因素的結(jié)果或者未尿露于該危險因素。無需組發(fā)病數(shù)被標(biāo)為A,暴露組未發(fā)病數(shù)被標(biāo)為 B,非集露 組的發(fā)病數(shù)被標(biāo)為C,非疑露組未發(fā)病數(shù)被標(biāo)

6、為D.從這張表格中我們可以得到相對危險度，相對危險度是眾履組的發(fā)病率除以非邸露組的發(fā)病率，即 (A/(A+B)/(C/(C+D) 這°就是相對 危險度。用來計算比值比的表格結(jié)構(gòu)與上表相似，但是計算方法不同。仍具有這樣的自變量，眾露于危險因素或未集露于危險因素與發(fā)病或未發(fā)病比擬。即A和B,與C和D。但是比值 比與相對危險度不同，它是由(AXD),即病例組有暴履史X對照組無眾露史除以(BXC),即病例組無眾露史X 對照組有暴露史。比值比即 (AXD)/(BXC) 0在解釋關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)時，我們?nèi)绾问褂帽戎当群拖鄬ξｋU度 ?實(shí)際上非常簡單。當(dāng)比值比或 相 對危險度小于 1 時，這種危險因素與疾

7、病呈負(fù)相關(guān)或該因素是保護(hù)因素。比值比和相對危 險度 等 1時二者無關(guān)聯(lián)性，如果大于 1 時，二者均證明為正相關(guān)。以上介紹了臨床試驗(yàn)中生物統(tǒng)汁學(xué)應(yīng)用中的一些槪念。下而我們將舉一些例子，看看在 分 析臨床研究數(shù)據(jù)時如何使用以上及其它的檢驗(yàn)方法。8-2應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的根本概念 (2)在生物統(tǒng)訃學(xué)的第一局部， 我們討論了臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計學(xué)的作用， 生物統(tǒng)汁學(xué)家的作用， 以 及在不同類型的臨床試驗(yàn)中比擬結(jié)果的一些方法。 在這局部我們將學(xué)習(xí)無效假設(shè)一些根本 原那么， 統(tǒng)計學(xué)顯著性和P值的概念，并簡要談一下樣本量。讓我們從無效假設(shè)開始談起。無效假設(shè)就是認(rèn)為被比擬的工程之間無差異。在臨床試驗(yàn)中就是兩組 : 一組是應(yīng)

8、用一種藥物的治療組，另一組是使用對照藥物治療組。確實(shí)，統(tǒng)訃的常規(guī)就是用來判斷差異是由偶然性或樣本偏差造成的，還是存在真實(shí)的差異。統(tǒng)訃學(xué)顯著性水平在某種程度上是任意規(guī)泄的，但是常規(guī)上我們左義統(tǒng)汁學(xué)顯著性水平是0.050這就是 P 值，即指由于時機(jī)(偶然性)導(dǎo)致差異的概率小于 5%。這意味著事實(shí)上具有統(tǒng)計學(xué)顯著性時，無效假設(shè)的發(fā)生率小于 1/20。再一次強(qiáng)調(diào)，這個定義是一種慣例。對于 P 值有許多神秘感。但是應(yīng)該記住，應(yīng)在特左臨床試驗(yàn)范疇內(nèi)解釋 P 值。最近我 們將 P值用具體數(shù)值表述，例如 0.023而不是小于0.5。事實(shí)上這就給出了兩樣本人群之間差異更多的信息。 0.023和 0.049都小于

9、 0.05,但是 0.023統(tǒng)訃學(xué)顯著性更強(qiáng)。通過可信區(qū)間可進(jìn)一步說明P值?？尚艆^(qū)間為統(tǒng)訃量提供了測量的表示方式，在某些情況下，它還可以4倍提供局部臨床重要性信息?？尚艆^(qū)間的范囤大致是具體統(tǒng)計數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的在這局部內(nèi)容中，也是本次生物統(tǒng)訃學(xué)課程中最重要的一點(diǎn)是， P 值大小并不提示結(jié)果 的 重要性。結(jié)果可能具有統(tǒng)汁學(xué)顯箸性。但是并無臨床重要性。例如，一項(xiàng)包含 3000-4000 個體的 試驗(yàn)，在兩種不同的治療方法之間略有差異，由于樣本例數(shù)大，差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著 性。但是 在對被治療人群的影響方面，從臨床角度而言差異并不具有意義。另一同等重要的方而是，不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的差異并非不重要。例如，英國

10、糖尿病前 瞻 性研究 UKPDS 發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療與非強(qiáng)化治療的糖尿病患者中大血管疾病心梗的發(fā)生率 有 差異，P值等于0.052,不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但是臨床醫(yī)師卻強(qiáng)烈地認(rèn)為如果增大樣本 量或延長 隨訪期，這種差異就會到達(dá)統(tǒng)汁學(xué)顯著性，該結(jié)果看起來很有臨床意義。在進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)顯著性分析時，可能出現(xiàn)兩類錯誤。第一類錯誤是 a錯誤，或I型錯誤：它 拒絕了實(shí)際上是正確的無效假設(shè)。也就是兩種治療措施在療效方而被認(rèn)為不同，但事實(shí)上二者療效相同。另一類錯誤是 B 錯誤或 II 型錯誤，它未拒絕實(shí)際上是不正確的無效假設(shè)，也 就是說 貞?實(shí)的差異被無視。在假設(shè)檢驗(yàn)中，當(dāng)我們談到未能發(fā)現(xiàn)治療效應(yīng)的可能性時，我們界泄的

11、差異的大小是很重要的因素。事實(shí)上 B 錯誤是受三個主要因素相互作用的影響：差異 的程度，受 試者的數(shù)量和水平，a水平即研究者確定的在此水平他們將拒絕無效假設(shè)。這就提出了統(tǒng)計檢驗(yàn)效能的槪念。統(tǒng)汁檢驗(yàn)效能就是基于事先確定的顯著性水平的大小，無效假設(shè)彼拒絕的槪率。檢驗(yàn)效能實(shí)際上就是 B 錯誤的余數(shù)：檢驗(yàn)效能錯誤。 P 錯誤越低檢驗(yàn)效 能越大。對一具體的臨床試驗(yàn)設(shè)汁，檢驗(yàn)效能越大，得到具有統(tǒng)訃學(xué)顯著性P 值的可能性越大，也就越有希望發(fā)現(xiàn)治療的效益如果其確實(shí)存在。你會注意到我們談?wù)摿嗽S多統(tǒng)訃學(xué)中的常規(guī)慣例，常規(guī)是在設(shè) il ?任何試驗(yàn)時，檢驗(yàn) 效 能均應(yīng)到達(dá) 80%,在許多試驗(yàn)中檢驗(yàn)效能設(shè)為 90%o

12、從我們已經(jīng)討論過的內(nèi)容中可以看 到，增加 檢驗(yàn)效能的最明顯的方法是增加樣本量。另一方而，在臨床試驗(yàn)中增加樣本量會增加費(fèi)用，并且可能會使受試者暴露于研究用藥或方法所帶來的不適當(dāng)?shù)奈ｋU之下。所以我們在樣本量和檢驗(yàn)方法精度之間應(yīng)取得平衡，使檢驗(yàn)效能足夠高得以證實(shí)特左治療的益處。那么什么決左樣本量呢？當(dāng)然是與分析的終點(diǎn)指標(biāo)有關(guān) : 我們所需要的結(jié)果適合用這些 終 點(diǎn)指標(biāo)嗎？它們準(zhǔn)確嗎？是可重復(fù)的嗎？例如，如果需要進(jìn)行一個統(tǒng)汁檢驗(yàn)，無論是關(guān)于患者對一種臨床狀態(tài)的反響或是某種變異范用很大的生化檢査，即使具有臨床意義也很難證實(shí)組間存在相對小的差異。如果某一檢査的變異10-20%,將更難證實(shí)組間存在 5%的差

13、異。 當(dāng)然，還有很大一個內(nèi)容是講述精度以及擁有精確評價工具的重要性。 使用的統(tǒng)訃方法有助 于決左樣本量， 并受樣本量的制約。此外，樣本量有助于決泄干預(yù)所預(yù)測的差異的幅度。到目前為止，我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了P值，概率，假設(shè)檢驗(yàn)和樣本量等內(nèi)容。在下一局部，我們將舉一些數(shù)據(jù)分析的具體例子，并講述如何使用具體的統(tǒng)訃學(xué)檢驗(yàn)來分析特左類型的數(shù)據(jù)。應(yīng)用統(tǒng)汁學(xué)的根本概念 3Dr. Alan Moses我們已經(jīng)學(xué)習(xí)了一些統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的一般概念，生物統(tǒng)計學(xué)家的作用，并簡要 涉 及了數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)分析和樣本量。在這局部，我們繼續(xù)學(xué)習(xí)針對性地處理具體數(shù)據(jù)。有三種數(shù)據(jù)類型：第一類是分類數(shù)據(jù)。分類數(shù)拯就是一些彼此之間沒有數(shù)學(xué)

14、關(guān)系的數(shù)據(jù)。既無分級也無順 序 關(guān)系。例如：性別男性或女性，種族，血型。一個人血型可以是 A 型或 B 型或 O 型或 AB 型，但不可能既是 A 又是 B 型。等級數(shù)據(jù)就是有序或分級數(shù)據(jù)。 盡管是有序資料但是組距無明確規(guī)定， 并且不一左相等。 例 如，社會經(jīng)濟(jì)等級，從最易到最難分組。生活質(zhì)量的評估依據(jù)或?qū)⑷巳喝我夥纸M，如三分 組， 五分組，十分組，苴中的關(guān)系或順序，但是這些組的組距無明確規(guī)左。例如分五組 時，第 一組的組距可以是從 1到 3,而最后一組的組距可能是從 75到 100。組距大小可以不 同但順序是 固定的。最后還有區(qū)間和比率數(shù)據(jù)。這些是連續(xù)性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)的共性是有等級或有順序，

15、并 且 各個數(shù)值之間具有的相等的間距。這類資料可以進(jìn)行算術(shù)運(yùn)算如加法減法。我們已 經(jīng)對正 態(tài)分布的概念非常熟悉。這張幻燈片是正態(tài)分布人群的圖形顯示。在這里，我們看到 一條線， 代表人群的正態(tài)分布， X 軸代表人群百分比， Y 軸代表感興趣的指標(biāo)數(shù)值。人群 50%點(diǎn)值是人群 均數(shù)。 1個標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)包含 67%的人群， 2個標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)包含 95%的人群。這就 意味著，根據(jù)左義， 即使是正態(tài)分布人群，也有 2.5%的人在 2 個標(biāo)準(zhǔn)差之下， 2.5%的人在 2 個標(biāo)準(zhǔn)差之上。這就是 說，在正態(tài)分布人群中，占很小百分比的個體，即5%的人，其指 標(biāo)是在所謂的正常范圍之外。不同的檢驗(yàn)方法用來分析不同類型的資料

16、。分類變量通常可以使用 x2檢驗(yàn)。列2X2表進(jìn)行 X2 檢驗(yàn)。 X2 檢驗(yàn)代表實(shí)際值 -預(yù)期值 2/預(yù)期值。其它類型的分析也可以用于分類變 量。包 括 Fisher 精確檢驗(yàn)和 logistic 回歸。當(dāng)整體樣本量均較小或任意一格預(yù)期值較小時， Fisher 精確 檢驗(yàn)尤為有用。 logistic 回歸是一種模型，評價二分變雖結(jié)果是或否發(fā)生的概 率。這張幻燈片顯示的是數(shù)據(jù)分布數(shù)值。在這種情況下，可以確定這張幻燈片左上角的具體數(shù)據(jù)是代表實(shí)際實(shí)驗(yàn)的真實(shí)值還是誤差值。這些數(shù)據(jù)來自于我本人的臨床試驗(yàn)。這張幻燈片顯示血淸胰島素水平 Y 軸和體重指數(shù) X 軸之間的關(guān)系。體重指數(shù)介于 15-60：從體瘦到非

17、 常 肥胖，可以看到體重指數(shù)的增加和空腹血淸胰島素水平增加之間的關(guān)系?，F(xiàn)在讓我們看一下左上角的數(shù)據(jù)。這是體重指數(shù)為 22的受試者，英預(yù)期的空腹血淸胰 島素 水平較低， 但是實(shí)際空腹血淸胰島素水平接近 200。這是誤差 實(shí)際上值是 17,小數(shù)點(diǎn) 位置標(biāo)錯 還是此值頁 ?是介于 170-180之間？這個特殊的例子確實(shí)是一個貞 ?實(shí)的實(shí)驗(yàn)值。 這 個個體代表的 是胰島素受體出現(xiàn)基因突變由此引起嚴(yán)重的胰島素抵抗的人。這個數(shù)據(jù)針對相對體重指數(shù)與胰島素水平的關(guān)系，將個體與正常人群之間的差異以圖形形式表示。下一張幻燈片顯示圖表數(shù)據(jù)的苴它方式。這些是箱式圖，可以提供大量信息。它們提供了中位數(shù)，數(shù)值范圍，數(shù)值的

18、變異范 W1,可以用于特左臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果的表示。在這里 ，具體數(shù)據(jù)是不重要的，圖上的數(shù)據(jù)所代表的含義是重要的。Student t對連續(xù)性數(shù)據(jù)可以使用不同的統(tǒng)計學(xué)分析方法。我們最常使用的方法之一是所謂的檢驗(yàn)。比擬兩樣本結(jié)果的均數(shù)， 以確左它們相同或是不同。 要使用和解釋 t 檢驗(yàn)需 要知道樣本量， 兩樣本均數(shù)間差異的大小，每一樣本中數(shù)據(jù)的變異性。應(yīng)注意這些條件與計 算臨床試驗(yàn)樣本量 所需要的條件相似。應(yīng)當(dāng)記住當(dāng)進(jìn)行多重 t 檢驗(yàn)評價同一干預(yù)的多個結(jié)果時，必須應(yīng)用校正因子。也就是說， 如 果同一干預(yù)有40個不同的結(jié)果時，使用 Student t檢驗(yàn)進(jìn)行時，應(yīng)該給出校正因子。否那么，就有可能這些結(jié)果中的 1或 2個單獨(dú)是由于時機(jī)的原因 偶然性具有統(tǒng)計學(xué)顯著性， 有 1/20 的時機(jī)， P值等于0.05，其結(jié)論將是不正確的。也可以使用方差分析對連續(xù)資料進(jìn)行分析。方差分析適用于連續(xù)變量的多組比擬，它不 能 區(qū)分不同的活性治療組間效果的差異，僅能評價這些組與對照組之間的差異。另一方面， 就連 續(xù)性變量而言，給左 X 值線性回歸就可以算出 Y 估計值。它的優(yōu)點(diǎn)在于可以宜觀地觀 察數(shù)據(jù)， 幫助識別異常數(shù)值。這張幻燈片顯示連續(xù)性數(shù)據(jù)的評價。 在這里， 我們看到用簡易智力狀態(tài)檢查 MMSE