IDF餐后血糖管理指南

1、IDF餐后血糖管理指南與胰島素類似物的安全應用背景背景 2007年，43屆EASD年會，IDF發(fā)布了以循證依據(jù)為基礎的餐后血糖管理指南 號召運用更有力度的措施 制定規(guī)范控制餐后血糖，達到優(yōu)化糖尿病控制，減少心血管疾病的危險 四個主要問題Q1：餐后高血糖是否有害？Q2：從餐后高血糖的治療中能否獲益？Q3：哪些治療方法能有效控制餐后血糖？Q4：餐后血糖控制的目標及其評估 餐后高血糖是否有害？Q1循證醫(yī)學證據(jù)水平分級標準水平證據(jù)類型1高質量RCTs的Meta-分析、 或偏倚率非常低的RCTs 系統(tǒng)回顧 1設計合理的RCTs的Meta-分析、或低偏倚率的RCTs 系統(tǒng)回顧1RCTs的Meta-分析、系

2、統(tǒng)回顧，或偏倚率高的RCTs2 病例對照研究或高質量的大樣本研究的系統(tǒng)回顧 高質量的病例對照或混雜偏倚率非常低且具有明顯因果關系的大樣本研究2 設計合理的病例對照試驗或混雜偏倚率或機會低且具有中等程度因果關系 的大樣本研究 設計合理的低偏倚率基礎研究2病例對照或混雜偏倚率或機會高且有顯著的非因果關系風險的大樣本研究3非分析性研究（如典型病例報告、系列病例）4專家意見Management of Diabetes:A national clinical guideline. November,2001. Scottish Intercollegiate Guidelines Network強弱餐后

3、高血糖的危害老年糖尿病人認知功能損害視網(wǎng)膜病變腎臟病變心血管危險氧化應激內(nèi)皮功能障礙頸動脈內(nèi)膜中膜厚度增加腫瘤風險增加餐后高血糖2007IDF GUILDLINE FOR MANAGEMENT POSTMEAL GLUCOSE(The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696風 險 比2hPGFPG以已知糖尿病為參照，F(xiàn)PG和2h-PG不同濃度區(qū)間心血管疾病死亡率危險比餐后高血糖或應激后高血糖是心血管疾病的獨立危險因素 證據(jù)水平1DECODE研究研究 2001 19991 2h-PG 2h-PG 增高與CVD CVD 和死亡增加 相關

4、太平洋和印度洋研究太平洋和印度洋研究19992負荷后2-h2-h血糖增加, ,死亡率2 2倍Funagata研究研究19993IGT,IGT,而非IFG,IFG,是CVDCVD 危險因子Whitehall,Paris 和和Helsinki研究研究 199842h-PG 2h-PG 分布最高的男性冠心病死亡率明顯提高糖尿病干預研究（糖尿病干預研究（DIS）19965 RanchoBernardo研究研究 19986老年人負荷后高血糖, ,增加致命性CVDCVD及CHD2CHD2倍以上 餐后血糖餐后血糖檀香山心臟研究檀香山心臟研究 19877心血管心血管 死亡死亡4 Balkau B et al.

5、 Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al. Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 19987 Donahue R. Diabetes 19871 DECODE Study Group. Lancet 19992 Shaw J et al. Diabetologia 19993 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999RIAD 2000PPG與IMT相關Verona Diabetes研究 2000血糖波動與CVD氧化應激/炎癥：引起糖尿病和心血管疾病的“共

6、同土壤”營養(yǎng)過剩及運動缺乏細胞內(nèi)葡萄糖及FFA超載和波動增高氧化應激內(nèi)皮細胞受損細胞胰島素分泌功能受損肌肉及脂肪組織胰島素抵抗心血管疾病代謝綜合征IGT（餐后高血糖） 糖尿?。ㄩL期高血糖）Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.餐后高血糖導致氧化應激、炎性反應和內(nèi)皮功能障礙證據(jù)水平2平均血糖漂移幅度 （mg/dl）尿素8-異前列腺素F2清除率（pg/mg肌氨酸酐） 8-異前列腺素F2是前列腺素F2的異構體，被公認為氧化應激反應的標志物。 8-異前列腺素F2與平均血糖漂移幅度呈線性強正相關，餐后血糖波動越大，氧化應激反應越嚴重Monnier

7、L, et al. JAMA. 2006; 295 (14): 1681-1687r=0.86P0.001餐后高血糖增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT) 證據(jù)水平2 多變量分析顯示：餐后血糖、年齡、男性、總膽固醇和HDL膽固醇分別是頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加的獨立危險因素P0.001性別PPG總膽固醇 HDL甘油三酯C-肽相關風險年齡P0.001P=0.007P=0.065P=0.066n.s.n.s.Hanefeld M, et al. Atherosclerosis. 1999; 144 (1): 229-235餐后高血糖增加視網(wǎng)膜病變危險性證據(jù)水平 2餐后2小時血糖濃度(mmol/l)餐后2小時

8、胰島素濃度(pmol/l)糖尿病引起的視網(wǎng)膜病發(fā)病率(%)Shiraiwa T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 336 (1):339-345232名2型糖尿病Q1小結：餐后高血糖是否有害？餐后高血糖的治療能否獲益？ Q2血糖波動的主要原因是餐后血糖升幅Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676686.3002001000血漿葡萄糖濃度 (mg/dl) 06001200180024000600時間 (小時)進餐后血糖峰值餐后吸收狀態(tài)和空腹狀態(tài)正常人血糖變化譜T2DM 血糖變化譜2型糖尿病患者中波動性高血糖與平

9、均血糖相比，引起的氧化應激反應更重，對內(nèi)皮功能的危害更大試驗設計高葡萄糖 (15 mM)間歇高葡萄糖 (5/15 mM)24小時高葡萄糖 (10 mM)Ceriello A. Diabetes. 2008; 57: 134913542型糖尿患者型糖尿患者n=27波動性高血糖對內(nèi)皮功能危害更大5/15 mM10 mM15 mMCeriello A. Diabetes. 2008; 57: 13491354血流介導的血管舒張功能FMD（%）控制餐后高血糖是實現(xiàn)最佳血糖控制的重要內(nèi)容大型、隨機臨床試驗證實，以HbA1c水平為標準的強化血糖控制能顯著減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展不存在糖尿病并發(fā)癥減

10、少的血糖閾值同時控制空腹和餐后血糖才能實現(xiàn)血糖的最佳控制控制餐后血糖降低硝基酪氨酸濃度Ceriello A, et al. Diabetes Care. 2002;25:1439-1443t01h2h4h6h246810141618血糖 (mmol/L)12t01h2h4h6h00.20.40.60.81.21.4NT (umol/L)1.0NT：硝基酪氨酸人胰島素諾和銳T2DM，n=23Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28 (2): 103-117治療6年后，強化胰島素治療組的視網(wǎng)膜病變和腎病發(fā)生率均顯著低于常規(guī)胰島素治療組餐后

11、血糖和空腹血糖的降低與減少視網(wǎng)膜病變和腎病的發(fā)生有強相關性降低餐后血糖水平能有效減少 糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病的發(fā)生治療6年后視網(wǎng)膜病變累積百分比7.7%32%P = 0.0397.7%28%P = 0.032MIT:強化胰島素治療 CIT:常規(guī)胰島素治療治療6年后腎病發(fā)生率累積百分比n=55T2DM能否從餐后高血糖的治療中獲益小結建議：應采取更有力的措施積極降低餐后高血糖哪些治療方法能有效控制餐后血糖？ Q3低GI飲食可以帶來HbA1c的適度改善 GI (升糖指數(shù))：升糖指數(shù)主要對每種食物中的碳水化合物升高血糖的作用進行評價 GL (飲食的糖負荷)：是飲食中碳水化合物含量及平均升糖指數(shù)的乘積，

12、常常被用來”整體”評價餐后血糖的水平和胰島素的需求量。14項研究的薈萃分析結果顯示，低GI飲食較高GI飲食可以使HbA1c降低0.43%低GI飲食HbA1c0.43%Brand-Miller J, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 2261-2273低糖負荷的飲食對控制餐后血糖是有益的證據(jù)水平1 高糖負荷飲食 進入胃腸后葡萄糖釋放快,入血液后峰值高 低糖負荷飲食 食物在胃腸中停留時間長，吸收率低，葡萄糖入血后峰值低、下降速度慢。歐洲糖尿病研究協(xié)會、加拿大糖尿病協(xié)會及澳洲營養(yǎng)師協(xié)會均推薦糖尿病患者攝入高纖維、低GI食品以改善餐后高血糖并控制體重。Foster-Pow

13、ell K, et al. Am J Clin Nutr. 2002; 76 (1):5-56針對餐后高血糖的藥物 證據(jù)水平1+口服藥 格列奈類 -葡萄糖苷酶抑制劑胰島素 速效胰島素類似物 雙相胰島素其他 胰淀素類似物 GLP-1 DPP-IV抑制劑不同降糖藥單藥治療降低HbA1c的能力胰島素是降低HbA1c最強的藥物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinMetforminSU/GLINTZDExenatideDPP-IV inhibitorAGIsHbA1c (%)DeFronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549;Horton,et al.D

14、iabetes Care.1998;21:1462-1469; Coniff,et al.Diabetes Care.1995;18:817-824;Moses,et al.Diabetes Care.1999;22:119-124; Schneider,et al Diabetes. 999;48(suppl1):A106;Egan,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A117; Fonseca,et al. Diabetes.1999:48(suppl1):A100.口服降糖藥聯(lián)合治療的額外療效Regimen HbA1c FBGSulfonylurea + me

15、tformin1.7%65 mg/dLSulfonylurea + rosiglitazone1.4%60 mg/dLSulfonylurea + pioglitazone1.2%50 mg/dLSulfonylurea + acarbose1.3%40 mg/dLRepaglinide + metformin1.4%40 mg/dLPioglitazone + metformin0.7%40 mg/dLRosiglitazone + metformin0.8%50 mg/dLInsulin + oral agentsOpen to TargetOpen to Target速效胰島素類似物的特

16、點諾和銳諾和銳：更多應用 值得信賴 全球上市10年，擁有廣泛的臨床使用經(jīng)驗 擁有最廣泛的適用人群 餐時血糖管理的優(yōu)選 理想的泵用胰島素 中國唯一擁有2-6歲兒童適應癥的速效胰島素類似物 中國唯一擁有妊娠合并糖尿病適應癥的速效胰島素類似物 擁有最豐富的循證醫(yī)學證據(jù) 眾多大型臨床研究證據(jù)一致證實諾和銳具有卓越的降糖療效和出色的安全性有效控制餐后血糖低血糖發(fā)生率低餐時注射，靈活方便諾和銳更好的模擬餐時胰島素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰島素 (mU/l)生理性胰島素分泌 皮下注射諾和銳 +NPH進餐J

17、.Brange et al. Advanced Drug Delivery Reviews 1999; 35: 307-335一天的時刻晚餐NPH早餐午餐諾和銳可更好控制餐后血糖Home PD et al. Diabetes Med 2000; 17: 762770Raskin P et al. Diabetes Care 2000; 23: 5835881型糖尿病諾和銳與人胰島素治療T2DM相比：降低餐后血糖漂移達20%Perriello G et al. Diabetic Medicine 2005; 22(5): 606-611比較諾和銳和人胰島素對DM內(nèi)皮功能的影響23例T2DM，年齡

18、58.14.5歲，糖尿病病程10.03.2年，BMI 26.63.1 kg/m2，平均HbA1c 7.30.5%研究設計Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 2004. 21: 171175 所有患者在注射胰島素后均進食標準餐，在餐前和餐后1 1、2 2、4 4、6 6小時檢測內(nèi)皮功能諾和銳諾和銳 0.15U/kg餐時立即注射餐時立即注射人胰島素人胰島素0.15 U/kg餐前餐前30分鐘皮下注射分鐘皮下注射人胰島素靜脈輸注人胰島素靜脈輸注餐前血糖達到餐前血糖達到7.2-8.3mmol/L人胰島素人胰島素0.15U/kg餐前餐前30分鐘皮下注射分鐘皮下注射諾

19、和銳諾和銳 0.15U/kg餐時立即注射餐時立即注射人胰島素靜脈輸注人胰島素靜脈輸注餐前血糖達到餐前血糖達到7.2-8.3mmol/L間隔間隔3天天諾和銳：更好的控制餐后血糖Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 2004. 21: 171175357911131517t01h2h4h6h時間血糖 (mmol/L)人胰島素諾和銳諾和銳可更好的改善血管內(nèi)皮功能Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 21: 17117501h2h4h6h024681012時間FMD (%)人胰島素諾和銳血流介導的血管舒張功能研究目的：調查2型

20、糖尿病患者使用速效胰島素類似物控制餐后血糖對 大血管疾病的影響研究方法：374例2型糖尿病患者（2084歲）諾和銳組人胰島素組隨訪4.5年（3.55）主要終點：心肌梗死，心絞痛，PCI / CABG和TIA /腦梗死NICE研究：諾和銳與人胰島素對2型糖尿病患者心血管疾病的影響比較HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR NICE研究顯示諾和銳較人胰島素：更好的控制餐后血糖HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR NICE研究顯示諾和銳較人胰島素：使心血管事件發(fā)生風險下降43%HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR

21、 Q3小結 低糖負荷飲食對控制餐后血糖是有益的 胰島素是降低HbA1c最強的藥物 諾和銳更好的模擬餐時胰島素分泌模式，更好控制餐后血糖，改善血管內(nèi)皮功能 NICE研究顯示諾和銳更好控制餐后血糖的同時，心血管事件發(fā)生風險下降43%餐后血糖控制的目標及其評估Q4PPG衡量標準為餐后2小時血糖值 指南和大多數(shù)糖尿病組織都推薦餐后2-h血糖為PPG標準 餐后2-h血糖較餐后1-h血糖對血糖達標貢獻更大 餐后2-h血糖值對使用胰島素的患者更安全EI-Kebbi IM,et al. Diabetes Care. 2004; 27 (2): 335-339餐后血糖控制目標2007中國2型糖尿病防治指南200

22、7IDF餐后血糖管理指南*餐后餐后2h血糖血糖4.4-8.0 mmol/L7.8 mmol/L*進食75-g葡萄糖負荷后2小時血糖餐后血糖的評估 SMBG-自我血糖監(jiān)測 是現(xiàn)有的最佳評價血漿葡萄糖水平的方法 大部分學會建議應用胰島素的患者SMBG檢測至少3次/日 CGM-持續(xù)血糖檢測 能夠通過圖形方式顯示血糖水平及趨勢，從而反 映出藥物、飲食、壓力應激、鍛煉和其他因素對血糖水平的影響。結論 餐后高血糖和心血管疾病直接相關，并增加微血管病變風險 降低餐后血糖可減少血管事件，同時對實現(xiàn)最佳血糖控制非常重要 諾和銳有效控制餐后血糖，降低低血糖事件發(fā)生的同時，使心血管事件發(fā)生風險下降43%胰島素類似物

23、的安全性Goals of analogue design設計類似物的目標設計類似物的目標Efficacy有效性有效性Kinetics動力學動力學Safety安全性安全性Maintain or Improve:保持或改善：保持或改善：Improving or maintaining safety:Key areas 安全性的改善或保持：關鍵領域安全性的改善或保持：關鍵領域Molecular safety分子安全性分子安全性Mitogenic and genotoxic profile must be at least as good as human insulin促有絲分裂和遺傳毒性必促有絲分

24、裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣須至少與人胰島素一樣Metabolic safety代謝安全性代謝安全性Hypoglycaemia risk must be equal to or lower than human insulin 低血糖的風險必須等于低血糖的風險必須等于或低于人胰島素或低于人胰島素Duration of action at insulin receptor在胰島素受體上在胰島素受體上作用的持續(xù)時間作用的持續(xù)時間Strength of binding to IGF-1 receptor與與IGF-I 受體結合的受體結合的強度強度What determines molecula

25、r safety?分子安全性是由什么決定的？Insulin胰島素胰島素Insulin receptor胰島素受體胰島素受體IGF-I receptor IGF-I受體受體Metabolic effects代謝效應代謝效應(e.g. glucose uptake)（例如：葡萄糖攝?。ɡ纾浩咸烟菙z?。㎝itogenic effects促有絲分裂效應促有絲分裂效應(e.g. cell proliferation)（例如：細胞增殖）（例如：細胞增殖）Novo Nordisk strategy for engineering analogue safety諾和諾德研發(fā)類似物安全性的策略諾和諾德研發(fā)類

26、似物安全性的策略All insulin analogue candidates for development must demonstrate:所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示：所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示：Low IGF-1R affinity 低低IGF-1受體親和力受體親和力Fast dissociation from insulin receptor 從胰島素受體迅速分離從胰島素受體迅速分離Balance of IGF-1R to insulin receptor affinity equal to or lower than human insulin平衡平衡IGF-1受體

27、與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素Insulin analogues compared胰島素類似物的比較胰島素類似物的比較Insulin receptor affinity胰島素胰島素受體親和力受體親和力IGF-1R affinityIGF-1受體受體親和力親和力Insulin receptor off-rate胰島素受體胰島素受體分離速度分離速度Metabolic potency代謝能力代謝能力 Mitogenic potency促有絲分裂促有絲分裂能力能力Human insulin 人胰島素人胰島素=100=100=100=100=100I

28、nsulin aspart 門冬胰島素門冬胰島素 （諾和銳）（諾和銳）92 681 981 8101 258 22Insulin lispro 賴脯胰島素賴脯胰島素84 6156 16100 1182 366 10Insulinglargine 甘精胰島素甘精胰島素86 3641 51152 1360 3783 13Insulin detemir 地特胰島素地特胰島素 （諾和平）（諾和平）18 316 1204 92711Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999FDA expert opinion detemirFDA專家意見地特胰島素（諾和平）專家

29、意見地特胰島素（諾和平）Binding affinity of insulin detemir to structurally related IGF-1 receptors was low to a similar extent as its affinity for the insulin receptor. The ratio between insulin and IGF-1 receptor affinities is therefore approximately the same for insulin detemir and human insulin. The mitogen

30、ic potency of insulin detemir was reduced about 10-fold as compared to human insulin.地特胰島素與結構相關的地特胰島素與結構相關的IGF-1受體的結合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相受體的結合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與IGF-1受體親和力的比例上是大致受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。倍。US FD

31、A Pharmacology and Toxicology Review of insulin detemir, 2003美國FDA對地特胰島素的藥理學和毒理學回顧，2003年Conclusions 總結總結 Novo Nordisk insulin analogues have been rationally designed with molecular safety as a key endpoint 諾和諾德的胰島素類似物設計合理，將分子安全性諾和諾德的胰島素類似物設計合理，將分子安全性作為一個關鍵的設計終點作為一個關鍵的設計終點 Insulin aspart and insulin

32、detemir are at least equivalent to human insulin for all molecular safety parameters 門冬胰島素和地特胰島素的所有分子安全性參數(shù)都門冬胰島素和地特胰島素的所有分子安全性參數(shù)都至少與人胰島素相當至少與人胰島素相當控制餐后血糖降低硝基酪氨酸濃度Ceriello A, et al. Diabetes Care. 2002;25:1439-1443t01h2h4h6h246810141618血糖 (mmol/L)12t01h2h4h6h00.20.40.60.81.21.4NT (umol/L)1.0NT：硝基酪氨酸人

33、胰島素諾和銳T2DM，n=23針對餐后高血糖的藥物 證據(jù)水平1+口服藥 格列奈類 -葡萄糖苷酶抑制劑胰島素 速效胰島素類似物 雙相胰島素其他 胰淀素類似物 GLP-1 DPP-IV抑制劑不同降糖藥單藥治療降低HbA1c的能力胰島素是降低HbA1c最強的藥物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinMetforminSU/GLINTZDExenatideDPP-IV inhibitorAGIsHbA1c (%)速效胰島素類似物的特點NICE研究顯示諾和銳較人胰島素：更好的控制餐后血糖HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR Q3小結 低糖負荷飲食對控制餐后血糖是有益的 胰島素是降低HbA1c最強的藥物 諾和銳更好的模擬餐時胰島素分泌模式，更好控制餐后血糖，改善血管內(nèi)皮功能 NICE研究顯示諾和銳更好控制餐后血糖的同時，心血管事件發(fā)生風險下降