他汀類藥物調(diào)脂之外的心肌愛惜作用

1、他汀類藥物調(diào)脂之外的心肌愛惜作用【關鍵詞】他汀類藥物；調(diào)脂；心肌愛惜1他汀類藥物愛惜心肌的功能他汀類藥物是目前首選的最大體的調(diào)脂藥物,能有效降低低 密度脂蛋白膽固醇(LDLC)和提升高密度脂蛋白膽固醇(HDL C),延緩、減小及穩(wěn)固動脈粥樣硬化斑塊,已普遍應用于冠心病一級及二 級預防.近來大量研究覺察,他汀類藥物具有調(diào)脂之外的愛惜心肌的 功能,要緊表此刻以下幾個方面.減輕心肌初始缺血損傷和再灌注損傷,改善心功能辛伐他汀可劑量依托性地延遲因缺氧誘導的新生心肌細胞的壞死. Gheorghiade等1對有心肌梗死和冠狀動脈搭橋術病史,且有心衰 病癥,體征的70歲男性患者,給予辛伐他汀20 mg/d,

2、后慢慢增至80 mg/d, 12 w后,患者病癥明顯改善,重復心臟磁共振顯示,左室收縮 水平有整體改善,左室射血分數(shù)由26%曾至36%左室舒張末容積從230 ml降至153 ml.介入醫(yī)治是目前冠心病醫(yī)治的最有效方式,有臨 床研究證實,預先服用阿托伐他汀 40 mg/dX7 d,可顯著減少介入醫(yī) 治中的心肌損傷,圍手術期肌酸磷酸激酶同功酶(CK MB升高的危險 性明顯降低2.提升缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率3, 4關于急性心肌梗身后心衰的患者,初期初始單用他汀類藥物,分析觀看其一 年死亡率和發(fā)病率,顯示該類藥物可提升無事件生存率,且與3 受 體拮抗劑聯(lián)合應用有相加作用5.一樣在北歐生存研究

3、中,醫(yī)治組 因心衰而死亡的發(fā)生率為 外撫慰劑組為6.對抗心肌肥厚,愛惜非缺血性心肌病的心臟功能,延緩心衰 的發(fā)生與進展 有研究顯示,辛伐他汀能使肥厚性心肌病轉(zhuǎn)基因兔的心 肌肥厚和纖維化消退,并伴有心臟收縮和舒張功能明顯改善7Laufs 等8將15名患有非缺血性擴張性心肌病,心功能Hm級的心衰 患者隨機進入雙盲研究,醫(yī)治組予西立伐他汀Ccerivastatin mg/d, 平均醫(yī)治20 w后,他汀醫(yī)治組患者的生活質(zhì)量與鍛煉水平顯著提升, 但對照組那么無；繼續(xù)醫(yī)治,左室射血分數(shù)有增加的趨勢.2他汀類藥物愛惜心肌,改善心臟功能的可能機制他汀類藥物要緊通過兩大途徑愛惜心肌,改善心臟功能,一 方面是通過

4、作用于血管,可預防心肌初始損傷,修復損傷,增加心臟 灌注,減緩損傷的進展；另一方面可直接減少心肌損害,增進心肌修復, 幸免免疫損傷9.其可能機制如下.提升內(nèi)皮型一氧化氮合成酶 eNOS/一氧化氮NO系統(tǒng)活性,改善NO勺生物利費用,恢復內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮NO勺生物利費用 在心肌梗死和心功能衰竭后嚴峻減少,他汀類藥物可通過抑制甲羥戊 酸mevolate , MVA的生物合成,改善eNOSmRNAt固性,增進內(nèi)皮細 胞NO的合成釋放而減少非活性的 NO從而增加缺血預適應,減少再 灌注損傷,限制梗死面積.研究證實9辛伐他汀的這種增進內(nèi)皮細 胞釋放NO的作用,并非依托于血脂的降低.Landmesser等

5、10將 普遍前壁心肌梗死 1 d的小鼠隨機分成對照藥物組和阿伐他汀50mg/d醫(yī)治組,4 w后,覺察阿伐他汀可明顯提升內(nèi)皮依托性 NO介導 的血管舒張因子和原始內(nèi)皮細胞的穩(wěn)固性,梗死邊緣區(qū)有明顯的新生 血管重建,而對照組那么無；左室功能障礙和間質(zhì)纖維化在醫(yī)治組也明 顯減輕,說明他汀類藥物可間接提升eNOS勺生物利費用,從而改善心 肌梗身后左室功能障礙.Kwabena等11研究覺察,心肌梗身后的 大鼠,予阿伐他汀緊急醫(yī)治后,可激活 P13K/Akt/eNOS通路,幸免再 灌注損傷；醫(yī)治13 d,梗死區(qū)面積顯著減少,但醫(yī)治 12 w后,此作 用隨著一種被稱為強力蛋白基因PTEN的磷酸激酶水平的增高

6、而消失 但長期阿伐他汀醫(yī)治的動物再灌注前當即追補一次大劑量的阿伐他 汀,可從頭取得此愛惜作用.具作用機制,尚未完全說明.有研究顯 示,辛伐他汀可劑量依托性地延遲因缺氧誘導的新生心肌細胞的壞死.抗心肌纖維化 心肌間質(zhì)的膠原要緊由成纖維細胞合成份泌的I型和m型膠原組成,其80%U上為I型膠原,田型只占11%它具 有高度交連,穩(wěn)固,不溶等特點,給予心肌以耐受張力的性能,是心肌硬度的決定因子.生理狀態(tài)下,膠原更新的速度很慢,但當迅速重 建時膠原降解明顯加速,而心肌肥厚是心肌細胞與心肌間質(zhì)細胞對激 素和生長因子的一種過度的應答反映,重塑心肌的膠原和間質(zhì)的量可 數(shù)倍于正常.心肌膠原可因缺血,而減低其耐受張

7、力的性能.國內(nèi)馬 靜等12研究證實,與心梗對照組的大鼠比擬,心梗他汀醫(yī)治組大 鼠,術后第4周和第8周心功能明顯改善,膠原容積分數(shù)和I型/m型 膠原比值降低,氟伐他汀可通過減少梗身后心衰大鼠非梗死區(qū)心肌基 質(zhì)金屬蛋白酶和轉(zhuǎn)化生長因子(3的含量,而減輕心肌梗身后非梗死區(qū)心肌網(wǎng)的破壞及反映性膠原的過度沉積,從而預防和逆轉(zhuǎn)心室重構, 改善心臟功能.Landmesser 10也證實阿伐他汀明顯減少心肌梗身 后大鼠的心肌間質(zhì)的纖維化.抗氧化作用他汀類藥物能阻斷三磷酸腺甘鳥喋吟家族成 員,如RhoA和Rac1的活性,而 Rac1是下調(diào)的三磷酸毗咤核甘酸 (nicotinamide denine dinule

8、otid phosphate , NADP厚化酶的必需 組成部份,該酶是心肌細胞活性氧的要緊來源 13.他汀類藥物改善 急性心肌梗身后心室重塑,相對延緩心力衰竭的進展,也可能與其抗 氧化損傷有關.心肌梗身后辛伐他汀干與組的大鼠其血清和心肌總超 氧化物歧化酶和銅鋅超氧化物歧化酶活性升高,血過氧化氫含量下降.有實驗證實,氟伐他汀可降低梗身后大鼠血漿和心肌的脂質(zhì)過氧 化物水平,抑制NO-2/NO-3的過度表達,增加谷胱甘肽氧化酶的表達14.區(qū)慧堅等15證實預先給予辛伐他汀灌流,后予鹽酸非洛普(DDPH)自由基的大鼠離體心臟,其心臟收縮功能指標：左室舒張內(nèi)壓 (LVDP)和左室內(nèi)壓力轉(zhuǎn)變最大速度(+d

9、p/dtmax)較單純鹽酸非洛普(DDPH)自由基損傷對口組明顯改善(P<,心肌組織脂質(zhì)過氧化物丙 二醛的生成也較單純自由基損傷對照組減少 (P<.心力衰竭是心臟 處于一種氧化應激狀態(tài),他汀類藥物通過抑制氧化應激,對抗心肌肥 厚,阻止由心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變. 有實驗顯示16,對主動脈 狹小術后心肌代償性肥厚的小鼠,在術后13 w,給予辛伐他汀,共8 w, 可顯著提升左室功能,降低過氧化水平,抑制過氧化氫引發(fā)的滋養(yǎng)心 肌細胞的凋亡,抑制由心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變.抑制炎性細胞因子充血性心力衰竭與一系列炎性細胞因子 的活化有關,這些炎癥因子與心衰的嚴峻程度相一致.普伐他汀和辛 伐他

10、汀都可使慢性心衰患者血漿腫瘤壞死因子口 (TNF 0c )和白細胞介素 6(IL6)水平明顯下降.C 反映蛋白(CRP桂心力衰竭的一項重要炎癥標志物,在臨床實驗中,人們覺察經(jīng)普伐他汀醫(yī)治后, CR詠平可下降37%這一作用與其調(diào)脂作用無相關性17.在針對 缺血性心力衰竭患者的醫(yī)治中,也證實了,cerivasatin 可明顯降低TNF %和高敏的C 反映蛋白水平(hsCRP)8但也有不同覺察,Joynt等18對96名門診就醫(yī)的心衰患者觀看覺察,CR詠平與他 汀類藥物應用無關.增進新生血管形成 他汀類藥物已被證實可在局部缺血處誘 導新生血管生成,其作用方式類似與血管內(nèi)皮生長因子,另外它還能 從骨髓中

11、發(fā)動內(nèi)生血管干細胞.Abraham等給予先本性心肌病大鼠辛 伐他汀20 mg/dx 6 w,與未醫(yī)治組和年齡對照組相較,辛伐他汀醫(yī)治 組大鼠的心肌毛細血管密度最高7.降低交感神經(jīng)活性,抑制血管緊張素H介導的心肌肥厚和纖 維化 交感神經(jīng)的活化和腎素血管緊張素在心力衰竭中有重要作用,他汀類藥物可改善冠心病患者的自主神經(jīng)功能, 增強副交感神經(jīng)活性. 血管緊張素II可致心肌肥厚和纖維化,增強冠脈收縮,他汀類藥物可 抑制血管緊張素H介導的心肌肥厚和纖維化,在給予急性心肌梗死的 大鼠辛伐他汀干與后,其心肌和血液中血管緊張素II的含量可明顯下 降.血管緊張素H AT1受體在心衰進展中起關鍵作用,已有實驗證實

12、, 阿托伐他汀可下調(diào)血管滑膩肌細胞的血管緊張素nAT1受體.對心肌細胞蛋白分子的阻礙 他汀類藥物可降低膽固醇生物 合成通路中的中間產(chǎn)物 類異戊二烯類,如farnesyl , pyrophosphate.它們是許多蛋白譯后修飾的重要脂質(zhì)連接分子,這些分子在細胞生長中和信號通路中起大體的作用.他汀類藥物可阻斷 包括下調(diào)Rho家族小GTP吉合蛋白活性在內(nèi)的與心肌肥厚有關的細胞 內(nèi)信號通路19.他汀類藥物還可抑制心肌細胞 Na+/Ca2+5換通道, 減少Ca2嘀子內(nèi)流,減輕因缺氧致使的細胞內(nèi)鈣升高的作用.3應引發(fā)注意的問題心力衰竭被以為是一種氧化應激狀態(tài),藥物的抗氧化作用能使患者臨床收益,輔酶Q10是

13、線粒體氧化磷酸化的輔酶,是一種潛在 的抗氧化劑.他汀類藥物抑制3 羥 3甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA) 復原酶,而輔酶Q10是通過HMG CoA復原酶的作用,經(jīng)甲羥戊酸丙 戊二烯的途徑合成,故他汀類藥物醫(yī)治可能阻礙輔酶Q10的合成,使細胞內(nèi)輔酶Q10的合成減少,從而帶來不良后果.但這方面的研究資 料目前尚不充分,需進一步的深切研究.目前,他汀類藥物的“多功 能假說愈來愈引人注視,許多實驗已強有力地證實了它在心肌愛惜 方面的價值與調(diào)脂無關.但這些多局限在動物實驗或回憶性,小樣本, 非隨機性和事后分析等方面,須進一步擴大規(guī)模的臨床實驗評判.【參考文獻】1 Gheorghiade M,Klein

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