人感染高致病性禽流感防治方案

1、水槎鄉(xiāng)人感染高致病性禽流感防治方案人感染高致病性禽流感A(H5N1)（簡(jiǎn)稱“人禽流感”）是人類在接觸該病毒感染的病/死禽或暴露在被A(H5N1)污染的環(huán)境后發(fā)生的感染。在2003年下半年世界上多個(gè)國(guó)家爆發(fā)家禽和野生禽類的A(H5N1)病毒感染，其中有14個(gè)國(guó)家出現(xiàn)人禽流感病例。截止至2008年1月15日，由世界衛(wèi)生組織報(bào)道的全球確診病例共350例，其中217例患者死亡，病死率高達(dá)62.0% 1。我國(guó)大陸從2005年10月底確診第一例人禽流感病例以來(lái)，現(xiàn)已確診30例，其中17例患者死亡，病死率為66.71。住院患者的臨床資料分析提示，呼吸衰竭是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，許多患者的病情迅速進(jìn)展至急性呼吸窘迫

2、綜合征（ARDS）甚至多器官功能衰竭。從現(xiàn)有臨床報(bào)道分析，發(fā)現(xiàn)晚、病情重、進(jìn)展快、死亡率高是現(xiàn)階段人感染高致病性禽流感的特點(diǎn)。如何盡早發(fā)現(xiàn)患者并給予適當(dāng)?shù)闹委煟纳祁A(yù)后，是我國(guó)臨床醫(yī)務(wù)工作者工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本建議（草案）基于2005年11月人禽流感診療方案(2005版修訂版)2和世界衛(wèi)生組織人禽流感相關(guān)建議3,4，并參考相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)的現(xiàn)狀，整理制定成文，以指導(dǎo)臨床人禽流感的診治。一、病毒學(xué)5高致病性禽流感A(H5N1)病毒結(jié)構(gòu)與人甲型流感病毒相同，是多型性囊膜病毒，常為球型，病毒顆粒直徑為80120nm。A(H5N1)流感病毒的基因組含有8個(gè)節(jié)段負(fù)鏈單股RNA，至少編碼11種蛋白。每個(gè)

3、RNA節(jié)段均與核蛋白（NP）和3種RNA多聚酶（PB2、PB1和PA）相連接形成RNP復(fù)合物。RNPs被一層基質(zhì)蛋白（M1）所環(huán)繞，然后是含有病毒主要抗原的膜結(jié)構(gòu)。禽流感的主要抗原有兩種，一種呈棒狀，能凝集一些動(dòng)物的紅細(xì)胞，稱為血凝素（HA或H）；HA為病毒表面最大的囊膜糖蛋白，在感染細(xì)胞中以單多肽鏈（HAo）形式合成，合成后裂解成重鏈（HA1）和輕鏈（HA2），兩者又通過(guò)二硫鍵以共價(jià)鍵形式相連。HAo經(jīng)裂解后，病毒囊膜才能與宿主細(xì)胞膜發(fā)生融合，此時(shí)病毒顆粒方具有感染性，并刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。另一種呈蘑菇樣，能使病毒顆粒從凝集的紅細(xì)胞表面游離下來(lái)，稱為神經(jīng)氨酸酶（NA或N）。NA的主要功能是

4、促進(jìn)新合成的病毒顆粒從感染細(xì)胞表面游離下來(lái)，從而使病毒再感染新的細(xì)胞。除此以外，還有數(shù)目不清的少量M2突起。M2蛋白為甲型流感病毒囊膜中含量較少的第三種膜蛋白，它是具有離子通道活性的四聚體。M2在病毒感染中的作用是通過(guò)調(diào)節(jié)病毒顆粒內(nèi)的pH來(lái)減弱病毒核糖核蛋白（Ribonucleoproteins, RNPs）與病毒核心部分M1蛋白之間的相互作用，從而在病毒的復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮作用?？沽鞲胁《镜乃幬锬壳坝袃深?，一類針對(duì)M2蛋白的烷胺類藥物，包括金剛烷胺和金剛乙胺；另一類主要針對(duì)神經(jīng)氨酸酶，為神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物，目前包括奧司他韋（Oseltamivir，商品名達(dá)菲）、扎那米韋（Zanamivir）

5、以及帕那米韋（peramivir），但在我國(guó)上市的只有奧司他韋。目前烷胺類藥物在普通季節(jié)性流感中的耐藥比例相當(dāng)高，幾乎100%耐藥，而目前對(duì)我國(guó)已經(jīng)分離的人禽流感病毒H5N1的有限資料表明，其烷胺類藥物的耐藥比例很低，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物耐藥毒株。A(H5N1)病毒目前之所以只在偶然的情況下感染少數(shù)個(gè)別人，而沒(méi)有發(fā)生穩(wěn)定人間傳播，其主要可能原因包括：（1）受體特異性不同：A(H5N1)流感病毒主要識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面的受體為-2,3-糖苷唾液酸，而人流感病毒主要識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面受體為-2,6-糖苷唾液酸。人上氣道和氣管上皮細(xì)胞（人流感病毒復(fù)制部位）不含-2,3-糖苷唾液酸

6、，降低了人感染A(H5N1)的可能性，也大大降低了通過(guò)飛沫進(jìn)行人間傳播的可能性。（2）A(H5N1)基因組中無(wú)人流感病毒基因節(jié)段。（3）連接肽含堿性氨基酸數(shù)目不同：所有人流感病毒HA蛋白分子上，HA1與HA2之間的連接肽僅含一個(gè)堿性氨基酸即精氨酸（R），經(jīng)呼吸道上皮細(xì)胞中的Clara細(xì)胞所分泌的類胰蛋白酶裂解，發(fā)生感染；而A(H5N1)流感病毒HA1與HA2之間的連接肽含4個(gè)或以上堿性氨基酸（如R-K-K-R，其中R為精氨酸，K為賴氨酸），最多可達(dá)8個(gè)堿性氨基酸（如R-E-R-R-R-K-K-R），其裂解酶為類福林蛋白酶，將其裂解為雙堿性氨基酸，但該酶在人呼吸道上皮細(xì)胞基本不存在。但是，現(xiàn)在并

7、不能排除或者肯定某些遺傳因素的作用。二、流行病學(xué)5（一）傳染源 至今已分離到禽H5N1流感病毒的宿主有：（1）禽類，包括鴨（野鴨）、雞、火雞、鵪鶉、鵝、鴿、黑頭雁、斑頭雁、魚(yú)鷹、黑頭鷗、麻雀等；（2）哺乳類，如虎、豹、貓、豬和人等。因此，被A(H5N1)感染的禽類和哺乳類動(dòng)物，包括感染的人群在內(nèi)，均可成為A(H5N1)潛在的傳染源使人感染，甚或成為導(dǎo)致人間傳播的傳染源。目前而言，最主要的傳染源仍為被A(H5N1)感染的禽類動(dòng)物，尤其是散養(yǎng)家禽。從家庭聚集現(xiàn)象來(lái)看，人禽流感患者也可能具有一定傳染性。（二）傳播途徑A(H5N1)感染人體的途徑，主要是吸入具有傳染性的飛沫或飛沫核、直接接觸或通過(guò)污染

8、物的間接接觸，將病毒接種到病人的上呼吸道或結(jié)膜的黏膜上。不同傳播途徑的相對(duì)傳播效率尚未確定。目前的多數(shù)證據(jù)表明存在禽-人傳播、環(huán)境-人傳播和母-嬰間垂直傳播，少數(shù)和非持續(xù)證據(jù)支持人際間的有限傳播。（三）易感人群人感染A(H5N1)亞型禽流感病例多數(shù)為年輕人和兒童，這點(diǎn)與季節(jié)性流感大不相同。1997年香港的人禽流感病例的平均年齡為17.2歲（160歲）。WHO對(duì)2003年底以來(lái)報(bào)告的202例人禽流感確診病例分析，年齡中位數(shù)為20歲（3個(gè)月75歲）。50的病例年齡小于20歲，90的病例年齡小于40歲。在年齡小于10歲的病例中，有21例小于5歲，32例在59歲之間。我國(guó)23例病例的年齡中位數(shù)為29歲

9、（662歲），主要發(fā)生在青壯年，大部分病例發(fā)生在農(nóng)村。（四）潛伏期和傳染期1潛伏期：人禽流感暴露后發(fā)病的潛伏期定義尚待確定，目前多以病例的末次暴露時(shí)間與發(fā)病時(shí)間的間隔來(lái)估計(jì)，一般為1周以內(nèi)。1997年香港的大多數(shù)病例于暴露后24天發(fā)病，泰國(guó)17例患者于暴露后28天發(fā)?。ㄖ形粩?shù)4天），越南10例患者在暴露后24天發(fā)?。ㄖ形粩?shù)3天），我國(guó)14例患者在暴露后15天發(fā)病（中位數(shù)4天）。通過(guò)明確末次暴露時(shí)間與發(fā)病時(shí)的間隔，估算其潛伏期的中位數(shù)為4天（15天）。2傳染期：人禽流感患者血清中的保護(hù)性中和抗體在感染后2周左右達(dá)高峰，抗體的高峰滴度可維持約2個(gè)月，其傳染性在機(jī)體形成中和抗體之后即大大減弱。三、發(fā)

10、病機(jī)制5, 6A(H5N1)病毒通過(guò)呼吸道感染患者后，引起以肺臟為主的多系統(tǒng)損傷，除表現(xiàn)為彌漫性肺損傷外，同時(shí)伴有心臟、肝臟、腎臟等器官組織損傷。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡II型上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、氣管上皮細(xì)胞、小腸的粘膜上皮細(xì)胞和大腦中樞神經(jīng)元細(xì)胞中。此外，病毒還存在于胎盤(pán)的巨噬細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，并可穿過(guò)胎盤(pán)屏障感染胎兒。人禽流感患者肺臟中被感染的靶細(xì)胞主要是型肺泡上皮細(xì)胞，A(H5N1)病毒能夠在這些細(xì)胞中復(fù)制，直接導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。同時(shí)，病毒可能刺激機(jī)體大量產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，造成所謂“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，引起多種細(xì)胞損傷，造成肺臟廣泛的病變及滲出，隨著病程的延長(zhǎng)

11、，受累部位可出現(xiàn)廣泛纖維化。病毒可以血液中的免疫細(xì)胞為載體，擴(kuò)散到肺外的多個(gè)臟器?；颊吡馨图?xì)胞和中性粒細(xì)胞的大量減少可能也與病毒的直接感染和細(xì)胞凋亡有關(guān)。病毒感染腸道上皮細(xì)胞后，可能引起腹瀉等胃腸道癥狀。另外病毒在神經(jīng)元中的復(fù)制增值，可能與患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)。體內(nèi)以及體外實(shí)驗(yàn)證明，人高致病性禽流感患者急性呼吸道癥狀、多器官功能衰竭、低白細(xì)胞血癥、噬血細(xì)胞現(xiàn)象以及肺組織中大面積損傷、細(xì)胞滲出等臨床和病理表現(xiàn)可能與病毒感染導(dǎo)致的高細(xì)胞因子血癥有關(guān)。四、病理改變5-7A(H5N1)發(fā)病后引起以呼吸系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)損傷，除表現(xiàn)為彌漫性肺損傷外，同時(shí)伴有不同程度的心臟、肝臟和腎臟等多器官組織損傷。（

12、一）呼吸系統(tǒng)A（H5N1）患者肺臟肉眼上可有不同程度的充血和實(shí)變。光學(xué)顯微鏡下，最初病變主要為急性肺間質(zhì)漿液、單個(gè)核細(xì)胞滲出和肺泡腔內(nèi)的少量漿液滲出，很快病變呈現(xiàn)彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）改變。DAD根據(jù)病程進(jìn)展可分為急性滲出期、增生期和纖維化期。早期急性滲出期主要表現(xiàn)為大部分氣管上皮、支氣管上皮及肺泡上皮變性、壞死及脫落，肺泡腔內(nèi)有多少不等的脫落上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞，偶見(jiàn)紅細(xì)胞，并可見(jiàn)大量粉染滲出液（漿液）及少許纖維素滲出。肺泡壁及小氣道表面廣泛透明膜形成，部分肺泡塌陷，少數(shù)肺泡腔代償性擴(kuò)張。肺泡間隔內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張充盈（肺充血）。肺間質(zhì)少量淋巴、單

13、核細(xì)胞浸潤(rùn)。中晚期主要以增生性和纖維化性改變?yōu)橹鳎憩F(xiàn)為支氣管、細(xì)支氣管上皮和肺泡上皮增生及鱗狀上皮化生。大部分肺泡腔含氣減少，充以多種滲出成分，包括漿液、纖維素、紅細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，滲出物有不同程度的機(jī)化。肺泡間隔可有不同程度增寬伴間質(zhì)纖維化。合并細(xì)菌感染者部分區(qū)域細(xì)支氣管及其周圍肺泡結(jié)構(gòu)破壞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者可有小膿腫形成。嚴(yán)重的病例可有廣泛微血栓及小血管內(nèi)血栓形成。（二）淋巴造血系統(tǒng)重癥A（H5N1）患者全身淋巴組織萎縮伴活躍的嗜血現(xiàn)象，表現(xiàn)為脾臟白髓內(nèi)淋巴細(xì)胞顯著減少，伴灶狀組織細(xì)胞增生，部分細(xì)胞胞漿內(nèi)見(jiàn)吞噬的紅細(xì)胞。紅髓有出血。淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡萎縮，乃至消失，免疫組化標(biāo)記提示B淋

14、巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞均明顯減少。淋巴竇擴(kuò)張，竇組織細(xì)胞增生，細(xì)胞漿內(nèi)可見(jiàn)吞噬的淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞和細(xì)胞碎片。扁桃體、腸管等處淋巴組織明顯減少。（三）其它系統(tǒng)重癥A（H5N1）患者可有心肌間質(zhì)漿液性滲出及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌細(xì)胞壞死不明顯，可有不同程度的心肌細(xì)胞變性，表現(xiàn)為間質(zhì)性心肌炎改變。肝臟廣泛肝細(xì)胞內(nèi)小泡狀脂肪變性，部分肝細(xì)胞胞漿疏松化。腎臟可有急性腎小管壞死。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有腦水腫和腦充血改變。神經(jīng)細(xì)胞以嗜酸性變?yōu)橹鳎憩F(xiàn)為胞漿嗜酸性增強(qiáng)，結(jié)構(gòu)不清，部分細(xì)胞軸突腫脹，以根部為著，并粗細(xì)不均，有扭曲。少數(shù)細(xì)胞胞漿呈嗜堿性變。妊娠患者胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)葉細(xì)胞見(jiàn)灶狀變性壞死、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。胎兒發(fā)育不全的肺

15、組織內(nèi)見(jiàn)非特異性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。五、臨床表現(xiàn)5, 8, 9（一）臨床癥狀人禽流感患者臨床上常見(jiàn)的癥狀為高熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，其中呼吸困難呈進(jìn)行性加重，可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸衰竭的表現(xiàn)；相當(dāng)比例病人表現(xiàn)為流感樣癥狀（肌痛、咽痛、流涕等）和消化系統(tǒng)癥狀（嘔吐、腹痛、腹瀉等）等。個(gè)別患者在病程中出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，如煩躁、譫妄。但由于絕大部分確診病例均來(lái)自重癥“不明原因肺炎”，故單純以“上呼吸道感染”診斷者甚少。（二）體征體格檢查可發(fā)現(xiàn)受累肺葉段區(qū)域?qū)嵶凅w征，包括叩濁、語(yǔ)顫和語(yǔ)音傳導(dǎo)增強(qiáng)、吸氣末細(xì)濕啰音及支氣管呼吸音等。在病程初期常見(jiàn)于一側(cè)肺的局部，但隨病情進(jìn)一步惡化，可擴(kuò)展至雙肺的多個(gè)部位，肺

16、內(nèi)可聞細(xì)濕啰音。合并心力衰竭時(shí)，部分病人心尖部可聞舒張期奔馬律。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)大部分患者在病程中存在外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板不同程度減少，并可見(jiàn)多種酶學(xué)異常，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶等。我國(guó)人禽流感患者中，相當(dāng)比例（近40%）患者出現(xiàn)蛋白尿（+）。（四）胸部影像學(xué)10-12人禽流感患者發(fā)生肺部感染后，X線胸片和肺CT檢查可見(jiàn)肺內(nèi)片狀高密度影。影像學(xué)檢查用以發(fā)現(xiàn)病變、確定病變的范圍、觀察病變的動(dòng)態(tài)變化和提示并發(fā)癥。疾病早期（發(fā)病3天左右或較長(zhǎng)時(shí)間）肺內(nèi)出現(xiàn)局限性片狀影像，為肺實(shí)變或磨玻璃密度，多為一個(gè)肺段或肺葉內(nèi)的病灶。各個(gè)肺野均可發(fā)生病變。疾病進(jìn)

17、展后（發(fā)病37天左右）肺部影像為大片狀或融合的斑片狀影，片狀影內(nèi)可見(jiàn)“空氣支氣管”征。病變一般為多發(fā)，范圍較廣泛，位于一側(cè)或兩側(cè)肺部。病變可累及多個(gè)肺葉或肺段，但肺部影像多不以肺葉或肺段的解剖形態(tài)劃分界限。重癥患者的肺內(nèi)病變?cè)趦煞螐浡植?。少?shù)病人可合并單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液。一些病例在初次影像檢查時(shí)病變已經(jīng)進(jìn)展為較大的范圍或已累及多個(gè)葉段。病變最為嚴(yán)重時(shí)（多為發(fā)病710天左右），患者常合并急性呼吸窘迫綜合癥，出現(xiàn)兩肺彌漫實(shí)變影像。人禽流感肺炎的肺部影像動(dòng)態(tài)變化較快。重癥病例12天內(nèi)病變形態(tài)和范圍即可發(fā)生變化。肺部影像從小片到大片、從局限到廣泛、從單側(cè)到雙側(cè)、以及病變密度的轉(zhuǎn)變均較迅速。在恢復(fù)過(guò)程

18、肺內(nèi)片狀影像逐漸消失。病灶吸收大約從兩周左右開(kāi)始。大部分炎癥影像吸收較快。有些病例在疾病后期出現(xiàn)肺間質(zhì)增生。X線胸片顯示條索狀影及局部肺體積縮小。CT檢查顯示支氣管血管束增粗、小葉間隔增厚、出現(xiàn)條索和網(wǎng)狀影像。肺內(nèi)殘留影像可持續(xù)數(shù)月以上。接受輔助通氣治療的患者可發(fā)生氣胸、縱隔氣腫和皮下氣腫等合并癥。人禽流感的胸部影像學(xué)表現(xiàn)具有肺炎的基本特點(diǎn)。病人早期的局限性片狀影像與一般肺炎相似。對(duì)于嚴(yán)重病例者肺內(nèi)片狀影像彌漫分布、病變進(jìn)展迅速，臨床上較快發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。（五）并發(fā)癥如癥狀不緩解，病情仍持續(xù)發(fā)展，則可發(fā)生一系列并發(fā)癥，包括呼吸衰竭、氣胸、縱隔氣腫、心肌炎、心力衰竭和腎衰竭等。重癥肺炎恢

19、復(fù)者可見(jiàn)原有病變部位肺纖維化。六、診斷（一）A(H5N1)人禽流感診斷在流行發(fā)生季節(jié)，根據(jù)流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，?？勺鞒鯝(H5N1)人禽流感的診斷。但對(duì)散發(fā)病例而言，在臨床上診斷較為困難。臨床上早發(fā)現(xiàn)、早診斷是治療的關(guān)鍵，其診斷流程見(jiàn)圖1。1流行病學(xué)史定義：（1）發(fā)病前7d內(nèi)，接觸過(guò)病、死禽（包括家禽、野生禽鳥(niǎo)），或其排泄物、分泌物，或暴露于其排泄物、分泌物污染的環(huán)境；（2）發(fā)病前14d內(nèi)，曾經(jīng)到過(guò)有活禽交易、宰殺的市場(chǎng)；（3）發(fā)病前14d內(nèi)，與人禽流感疑似、臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室確診病例有過(guò)密切接觸，包括與其共同生活、居住，或護(hù)理過(guò)病例等；（4）發(fā)病前14d內(nèi)，在出現(xiàn)異常病、

20、死禽的地區(qū)居住、生活、工作過(guò)；(5)高危職業(yè)史：從事飼養(yǎng)、販賣、屠宰、加工、診治家禽工作的職業(yè)人員；可能暴露于動(dòng)物和人禽流感病毒或潛在感染性材料的實(shí)驗(yàn)室職業(yè)人員；未采取嚴(yán)格的個(gè)人防護(hù)措施，處置動(dòng)物高致病性禽流感疫情的人員；未采取嚴(yán)格的個(gè)人防護(hù)措施，診治、護(hù)理人禽流感疑似、臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室確診病例的醫(yī)護(hù)人員。2人禽流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）醫(yī)學(xué)觀察病例：有流行病學(xué)接觸史，1周內(nèi)出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)者。對(duì)于被診斷為醫(yī)學(xué)觀察病例者，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機(jī)構(gòu)，并對(duì)其進(jìn)行7天醫(yī)學(xué)觀察。（2）疑似病例：具備流行病學(xué)史中任何一項(xiàng)，且無(wú)其它明確診斷的肺炎病例。（3）臨床診斷病例有兩種情形： 診斷為人

21、禽流感疑似病例，但無(wú)法進(jìn)一步取得臨床檢驗(yàn)標(biāo)本或?qū)嶒?yàn)室檢查證據(jù)，而與其有共同接觸史的人被診斷為確診病例，并且沒(méi)有其它疾病確定診斷依據(jù)者。 具備流行病學(xué)史中任何一項(xiàng)，伴有關(guān)臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室病原檢測(cè)患者恢復(fù)期血清紅細(xì)胞凝集抑制（Hemagglutination Inhibition，HI）試驗(yàn)或微量中和試驗(yàn)（Microneutralization，MN）A(H5N1)抗體陽(yáng)性（HI抗體或中和抗體效價(jià)40）。（4）確診病例：有流行病學(xué)接觸史和臨床表現(xiàn)，從患者呼吸道分泌物標(biāo)本或相關(guān)組織標(biāo)本中分離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽(yáng)性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株

22、抗體滴度升高4倍或以上者。另外，在流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，特別是從患者呼吸道分泌物或相關(guān)組織標(biāo)本中分離出特定病毒，或采用其它方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽(yáng)性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度升高4倍或以上者，也可以確定診斷。3重癥人禽流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)：由于人禽流感患者有相當(dāng)比例發(fā)展為重癥肺炎，在短期內(nèi)出現(xiàn)ARDS，如何及時(shí)甄別干預(yù)重癥人禽流感患者，對(duì)控制病情至關(guān)重要。但鑒于目前病例數(shù)有限，故根據(jù)現(xiàn)有A(H5N1)病例的臨床表現(xiàn)，參考2003年重癥SARS的診斷標(biāo)準(zhǔn)13，具備以下三項(xiàng)之中的任何一項(xiàng)，即可診斷為重癥人禽流感。（1）

23、呼吸困難，成人休息狀態(tài)下呼吸頻率30次/min，且伴有下列情況之一： 胸片顯示多葉病變或在正位胸片上病灶總面積占雙肺總面積的1/3以上； 病情進(jìn)展，2448小時(shí)內(nèi)病灶面積增大超過(guò)50%，且在正位胸片上占雙肺總面積的1/4以上。（2）出現(xiàn)明顯低氧血癥，氧合指數(shù)低于300mmHg(1mmHg = 0.133 kPa)。（3）出現(xiàn)休克或多器官功能障礙綜合征（MODS）。詢問(wèn)流行病學(xué)接觸史l 與禽接觸史（死禽、野禽、家禽市場(chǎng)、宰殺等）l 在禽流感疫（地）區(qū)l 一周內(nèi)到過(guò)疫點(diǎn)l 實(shí)驗(yàn)室從事有關(guān)禽流感病毒研究（發(fā)熱伴或不伴流感樣癥狀 + 肺炎）病例規(guī)范抗生素經(jīng)驗(yàn)治療抗生素經(jīng)驗(yàn)治療奧司他韋75mg bid4

24、872 h好轉(zhuǎn)（+）（-）b繼續(xù)治療繼續(xù)治療隔離觀察（-）（+）a呼吸道分泌物（鼻、咽喉）送檢（禽流感病毒亞型特異抗原、核酸）排除或確診圖1 A(H5N1)人禽流感診斷流程圖。注：a對(duì)發(fā)熱伴或不伴流感樣癥狀的患者合并肺炎時(shí)，如臨床發(fā)現(xiàn)有相關(guān)流行病學(xué)史，必須及時(shí)向有關(guān)部門(mén)報(bào)告，啟動(dòng)程序并采取相應(yīng)措施；b對(duì)上述患者如未發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)史，在正規(guī)治療4872h后臨床仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，應(yīng)隔離觀察治療，并及時(shí)向有關(guān)部門(mén)報(bào)告，啟動(dòng)程序并采取相應(yīng)措施。（二）人禽流感的鑒別診斷 在診斷人禽流感時(shí)，應(yīng)注意與SARS等其他病毒性和非典型病原（如軍團(tuán)桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體）等所致的肺炎進(jìn)行鑒別。尤其是對(duì)中國(guó)疾病預(yù)防和控

25、制中心新近提出的“不明原因肺炎”病例，更應(yīng)提高警惕，注意及時(shí)加以甄別。七、人禽流感的管理和治療人禽流感的管理目前尚無(wú)統(tǒng)一的方案或標(biāo)準(zhǔn)，隨著病例數(shù)的不斷增加，仍需不斷總結(jié)成功的經(jīng)驗(yàn)和失敗的教訓(xùn)。參考2007年3月世界衛(wèi)生組織在土耳其由各國(guó)專家共同制定的人禽流感相關(guān)建議3, 4，結(jié)合我國(guó)的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)在短期內(nèi)迅速進(jìn)展為肺炎伴呼吸衰竭者，應(yīng)高度重視，密切觀察，積極采用氧療及其他呼吸支持手段。對(duì)醫(yī)療條件不能滿足救治需要的醫(yī)院，則應(yīng)轉(zhuǎn)入相應(yīng)?？漆t(yī)院或醫(yī)療中心。（一）對(duì)癥支持臥床休息，密切觀察病情變化，早期給予鼻導(dǎo)管吸氧，維持穩(wěn)定的脈氧飽和度>93%。對(duì)發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀給予對(duì)癥治療，如物理降溫、

26、止咳祛痰等，有肝腎功能損傷者采用相應(yīng)治療。維持水、電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。注意保護(hù)消化道粘膜，避免消化道出血。預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，必要時(shí)給予適當(dāng)抗凝治療。（二）藥物治療1抗病毒治療14（1）奧司他韋（Oseltamivir）：奧司他韋僅有口服制劑，仍然是對(duì)A(H5N1)感染主要的抗病毒治療藥物，有限的資料表明早期應(yīng)用奧司他韋可降低病死率，故對(duì)臨床可疑病例，在明確病原之前應(yīng)盡早給予奧司他韋治療。成人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為75mg，2次/日，療程5天。兒童患者可根據(jù)體重給予治療，體重不足15kg時(shí)，給予30mg Bid；體重1523kg時(shí)，45mg Bid；體重2340kg時(shí)，60mg Bid；體

27、重大于40kg時(shí)，75mg Bid。因未治療的患者病毒仍在復(fù)制，故對(duì)于診斷較晚的病人仍應(yīng)給予抗病毒治療。如果在應(yīng)用奧司他韋后仍有發(fā)熱且臨床病情惡化，在排除細(xì)菌感染的同時(shí)，提示病毒仍在復(fù)制，此時(shí)可延長(zhǎng)抗病毒療程到10天。有些病人常規(guī)應(yīng)用奧司他韋抗病毒治療，但臨床情況仍不斷惡化，WHO建議方案為給予大劑量個(gè)體化治療，成人可加量至150mg，2次/日，療程延長(zhǎng)至10天。但對(duì)青少年應(yīng)慎用，因其神經(jīng)心理副作用仍不清楚。奧司他韋主要在胃和小腸吸收，對(duì)胃蠕動(dòng)不良、胃擴(kuò)張、腹瀉或胃腸功能紊亂者，其生物利用度會(huì)不同程度受到影響，建議對(duì)胃蠕動(dòng)不良、胃擴(kuò)張者經(jīng)鼻-空腸管給藥。（2）其他抗病毒藥物：神經(jīng)氨酸酶抑制劑：

28、扎那米韋（Zanamivir）尚未獲準(zhǔn)上市，但已在體外和動(dòng)物模型中證實(shí)對(duì)A(H5N1)有效，包括對(duì)奧司他韋耐藥A(H5N1)株。其給藥方法為經(jīng)鼻吸入10mg，2次/日，療程5天；預(yù)防劑量為經(jīng)鼻吸入10mg，1次/日，療程710天。金剛烷胺和金剛乙胺：對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺敏感的A(H5N1)病毒株可給予相應(yīng)治療。19歲的患者，可給予5mg/kg/d (最大150mg)，分兩次口服，療程5天；1065歲的患者，100mg，2次/日口服，療程5天；65歲以上的患者，£100mg，2次/日口服，療程5天。預(yù)防性治療方案為在前述同等條件下，治療710天。但是，由于目前本類藥物在普通感冒中的不規(guī)

29、范使用，可能已產(chǎn)生一定的耐藥性，其實(shí)際防治作用尚需證實(shí)。一般來(lái)說(shuō)，除非疫區(qū)分離的A(H5N1)病毒株對(duì)金剛烷胺類藥物敏感，否則，不主張抗病毒藥物聯(lián)合治療。2免疫調(diào)節(jié)治療 （1）糖皮質(zhì)激素：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的目的在于抑制肺組織局部的炎性損傷，減輕全身的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，防止肺纖維化等，目前其療效在臨床探索過(guò)程中。由于治療的病例數(shù)有限，目前尚未證實(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)人禽流感患者預(yù)后有任何有益的效果，尤其是大劑量激素還可誘發(fā)感染，故一般不推薦使用。但根據(jù)我國(guó)對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合癥（SARS）治療的經(jīng)驗(yàn)15，人禽流感患者如出現(xiàn)下列指征之一時(shí)，可考慮短期內(nèi)給予適量糖皮質(zhì)激素治療，如氫化可的松200mg/d或甲基潑

30、尼松龍0.51mg/kg/d，在臨床狀況控制好轉(zhuǎn)后，及時(shí)減量停用。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征：（1）短期內(nèi)肺病變進(jìn)展迅速，出現(xiàn)氧合指數(shù)<300mmHg，并有迅速下降趨勢(shì)；（2）合并膿毒血癥伴腎上腺皮質(zhì)功能不全。（2）其他免疫調(diào)節(jié)治療不推薦常規(guī)使用，如胸腺肽、干擾素、靜脈用丙種球蛋白（IVIG）等。3抗菌藥物對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎而言，在未明確病因時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)的感染病原及其耐藥狀況給予經(jīng)驗(yàn)抗菌治療，給予b-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸氟喹諾酮類抗菌藥物治療，隨后根據(jù)血培養(yǎng)和/或痰培養(yǎng)結(jié)果及臨床表現(xiàn)調(diào)整方案；已知感染病原及其藥物敏感譜，則可選擇特異抗菌藥物進(jìn)行治療。如果已高度懷疑或已

31、確診為A(H5N1)感染，一般不提倡抗菌治療，但如果合并細(xì)菌感染，可根據(jù)當(dāng)?shù)睾退卺t(yī)院的情況選擇抗菌藥物治療。4其它（1）血漿治療：抗H5N1特異性中和抗體或多效價(jià)免疫血漿在H5N1動(dòng)物模型中具有明顯療效16-18，對(duì)發(fā)病2周內(nèi)的重癥人禽流感患者，及時(shí)給予人禽流感恢復(fù)期患者血漿，有可能提高救治的成功率。我國(guó)現(xiàn)已有1例患者進(jìn)行恢復(fù)期血漿治療后康復(fù)，但尚需進(jìn)一步證實(shí)其療效19。（2）噬血細(xì)胞增多癥：A(H5N1)感染后的淋巴組織病理結(jié)果顯示，個(gè)別重癥患者可合并反應(yīng)性噬血細(xì)胞增多癥7，細(xì)胞毒藥物足葉乙甙可能有一定潛在療效。噬血細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：發(fā)熱；脾大；外周血可見(jiàn)兩系或以上血細(xì)胞絕對(duì)值降低

32、；高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；骨髓像可見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象；高鐵蛋白血癥；NK細(xì)胞活性降低或缺如；可溶性CD25水平增高等8項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中滿足5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可確診。此類患者在治療上，可給予IVIG、糖皮質(zhì)激素和足葉乙甙等給予相應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性治療20。（三）氧療和呼吸支持對(duì)重癥人禽流感患者出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)應(yīng)及時(shí)給予呼吸支持治療，包括經(jīng)鼻管或面罩吸氧、無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)正壓通氣治療。實(shí)際上對(duì)病毒性肺炎患者出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，維持和保證恰當(dāng)有效的氧合是治療最重要的環(huán)節(jié)。1鼻導(dǎo)管和面罩對(duì)于鼻導(dǎo)管或面罩吸氧患者，若在吸氧流量³5 L/min（或吸氧濃度³ 40%）的條件下，SpO2<93%，或呼

33、吸頻率仍³30次/min以上，呼吸負(fù)荷較高，應(yīng)及時(shí)考慮給予無(wú)創(chuàng)正壓通氣（NIPPV）治療。2無(wú)創(chuàng)通氣無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療在搶救重癥SARS和人禽流感病人中均發(fā)揮了一定作用，但在使用的過(guò)程中，要求病人：（1）保持神志清醒狀態(tài)；（2）依從性好，增強(qiáng)人-機(jī)的配合性；（3）使用2小時(shí)后，臨床無(wú)緩解趨勢(shì)，及時(shí)改用有創(chuàng)通氣治療。由于A(H5N1)仍是一種潛在的呼吸道傳染性疾病，在使用無(wú)創(chuàng)通氣的過(guò)程中，要求隔離治療區(qū)的通風(fēng)條件良好，可采取具有單一吸氧和呼氣的改良面罩，并在呼氣口附加高效微粒捕獲濾器（High efficiency particulate arrestance filter，HEPAF），防止呼出氣對(duì)環(huán)境的污染后造成院內(nèi)感染，同時(shí)嚴(yán)格個(gè)人保護(hù)。3有創(chuàng)通氣對(duì)于意識(shí)障礙、依從性差或正確應(yīng)用NIPPV治療2小時(shí)仍未達(dá)到預(yù)期效果的患者，建議及時(shí)實(shí)施有創(chuàng)通氣治療。有創(chuàng)正壓呼吸機(jī)通氣的使用策略主要提倡小潮氣量肺保護(hù)策略治療為主21。在應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)