殼聚糖標(biāo)準(zhǔn)試行

1、附件1:省內(nèi)第二類(lèi)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)常查指導(dǎo)原那么 征求點(diǎn)見(jiàn)稿本指導(dǎo)原那么旨在指導(dǎo)殼聚糖類(lèi)廣品的研究開(kāi)發(fā)、 廣品注冊(cè)申報(bào)資 料撰寫(xiě)和技術(shù)審評(píng).本指導(dǎo)原那么是對(duì)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的一般要求, 制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn) 品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說(shuō)明和細(xì)化. 制造商還應(yīng)依 據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用, 假設(shè)不適用,需詳細(xì) 闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù).本指導(dǎo)原那么是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能滿足相關(guān) 法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和 驗(yàn)證資料.應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原那么.本指

2、導(dǎo)原那么是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷開(kāi)展,本指導(dǎo) 原那么相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整.一、適用范圍本指導(dǎo)原那么適用于 ?醫(yī)療器械分類(lèi)目錄? 中第二類(lèi)殼聚糖類(lèi) 產(chǎn)品,分類(lèi)代號(hào)現(xiàn)為6846.殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品根據(jù)作用機(jī)理不同,主要分兩大類(lèi)：1、殼聚糖敷料主要包括：殼聚糖流體敷料、殼聚糖成膜噴劑、殼聚糖止血顆粒、殼聚糖止血護(hù)創(chuàng)敷料、殼聚糖纖維敷料、殼聚糖口腔潰瘍膜、 殼聚糖宮頸抗菌膜等2、殼聚糖抗菌材料主要包括：殼聚糖婦科抗菌凝膠、殼聚糖婦科抗菌泡沫、殼 聚糖婦科抗菌噴劑、殼聚糖婦科抗菌栓、殼聚糖漱口液等.本指導(dǎo)原那么不適用于國(guó)家食品藥品監(jiān)督

3、治理局確定為三類(lèi) 醫(yī)療器械或不按醫(yī)療器械治理的產(chǎn)品,包括三類(lèi)殼聚糖類(lèi)手術(shù)防 粘連產(chǎn)品及組織工程等產(chǎn)品,如醫(yī)用殼聚糖可降解防術(shù)后粘連 膜、止血封堵敷料、殼聚糖沖洗液、生理性海水殼聚糖滴眼液等.二、技術(shù)審查要點(diǎn)一產(chǎn)品名稱(chēng)的要求殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的命名應(yīng)采用 ?醫(yī)療器械分類(lèi)目錄? 或國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)；也可按“主要成份 +用途+劑型的 方法命名,例如：止血?dú)ぞ厶穷w粒、殼聚糖止血成膜噴劑、殼聚 糖抗菌婦科凝膠.二產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品根本結(jié)構(gòu)包括殼聚糖、輔料、添加劑及包裝材 料.三產(chǎn)品工作原理主要通過(guò)殼聚糖的抗菌/抑菌,或凝血作用到達(dá)預(yù)期用途.四產(chǎn)品作用機(jī)理1 .抗菌/抑菌殼聚糖及其衍生

4、物有較好的抗菌活性,能抑制一些真菌、細(xì) 菌、和病毒的生長(zhǎng)繁殖.目前認(rèn)為其可能的機(jī)制有三：一是由于 殼聚糖的多聚陽(yáng)離子,易于真菌細(xì)胞外表帶負(fù)電荷的基團(tuán)作用, 從而改變病原菌細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性；二是干擾DNA勺復(fù)制 與轉(zhuǎn)錄；三是阻斷病原菌代謝.近年來(lái),有許多研究者提出殼聚 糖通過(guò)誘導(dǎo)病程相關(guān)蛋白,積累次生代謝產(chǎn)物和信號(hào)傳導(dǎo)等方式 來(lái)到達(dá)抗菌的目的的觀點(diǎn).2. 凝血?dú)ぞ厶潜旧砜梢晕窖“?由血小板激活凝血；殼聚糖的乙酸水溶液世血液凝固是由于其使紅細(xì)胞聚集和變形；殼聚糖的脫乙酰度是影響殼聚糖促紅細(xì)胞聚集作用的主要因素,低脫乙酰度殼聚糖能更有效地使紅細(xì)胞聚集；相對(duì)分子質(zhì)量也是個(gè)影響因素,但僅次于脫

5、乙酰度,高分子量略優(yōu)于低分子量；愈甲基殼聚 糖不具有明顯的使紅細(xì)胞聚集的水平,僅發(fā)生一些疊連.五產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)目前與殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)的常用標(biāo)準(zhǔn)舉例如下:表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2021?包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志?GB/T 9969-2021?工業(yè)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)總那么?GB/T 16886.1-2021?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1局部：風(fēng)險(xiǎn)治理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)?GB/T 16886.5-2003?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5局部：體外細(xì)胞蠹性試驗(yàn)?GB/T 16886.10-2005?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10局部：刺激與遲發(fā)性超敏反響試驗(yàn)?GBT 16886.3-2021?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第

6、3局部：遺傳蠹性、致癌性和生殖蠹性試驗(yàn)?GBT 16886.11-1997?醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11局部：全身蠹性試驗(yàn)?GB/T 14233.1-2021?醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1局部：化學(xué)分析方法?GB 15974 2002?一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)?YY/T 0606.7?組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第7局部：殼聚糖?YY/T 0316-2021?醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)治理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用?YY/T 0466.1-2021?醫(yī)療器械 用丁醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1局部：通用要求?YY/T0771.1-2021/ISO22442-1:2007?動(dòng)物源醫(yī)療器械 第1局部-風(fēng)險(xiǎn)治理應(yīng)

7、用?YY/T0771.2-2021/ISO22442-2:2007?動(dòng)物源醫(yī)療器械 第2局部-來(lái)源、收集與處置的限制?YY/T0771.3-2021/ISO22442-3:2007?動(dòng)物源醫(yī)療器械 第3局部-日傳播性海綿狀腦病TSE 因子去除與火活確實(shí)認(rèn).rarYYT 0471.1-2004?接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第1局部液體吸收性?YYT 0471.2-2004?接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第2局部透氣膜敷料水蒸氣透過(guò)率?YYT 0471.3-2004?接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第3局部阻水性?YY/T 0471.5-2004?接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第5局部阻菌性?中華人民共和國(guó)藥典?2021版上述標(biāo)

8、準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和 方法標(biāo)準(zhǔn).有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn) 和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn).產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行.首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查,也就是在編寫(xiě)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用, 以及引用是否準(zhǔn) 確.可以通過(guò)對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“標(biāo)準(zhǔn)性引用文件是否引用了 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來(lái)進(jìn)行審查.此時(shí),應(yīng)注 意標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)是否完整標(biāo)準(zhǔn),年代號(hào)是否有效.其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查.即,所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求,是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用. 這種引用通常采用兩種方式,文字

9、表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào).注意“標(biāo)準(zhǔn)性應(yīng)用文件和編制說(shuō)明的區(qū)別,通常不宜直接 引用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入標(biāo)準(zhǔn)性引用文件,而僅僅以參考文件在編制說(shuō)明中出現(xiàn).如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施,產(chǎn)品性能指 標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).六產(chǎn)品的預(yù)期用途殼聚糖產(chǎn)品具有止血及抗菌的作用.七產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)治理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2021?醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)治理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用?的有關(guān)要求,審查要點(diǎn)包 括：1. 與產(chǎn)品有關(guān)的平安性特征判定可參考YY/T 0316-2021的附錄C;2. 危害、可預(yù)見(jiàn)的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T0316

10、-2021 附錄 E、I ;3. 風(fēng)險(xiǎn)限制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2021附錄F、GJ；4. 風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)那么,降低風(fēng)險(xiǎn)的舉措及采取舉措后風(fēng)險(xiǎn)的可 接收程度,是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生.以下依據(jù)YY/T 0316-2021的附錄E 表E.1 列舉了殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品的危害因素,提示審查人員從以下方面考慮.表2危害清單危害類(lèi)型形成因素生物學(xué)和化學(xué)危害生物學(xué)和化學(xué)危害產(chǎn)品活潔或消毒小完全殼聚糖制備過(guò)程中溶劑(酸/堿)殘留殼聚糖制備過(guò)程中重金屆殘留,主要是砰,導(dǎo)致的危害病蠹和傳播性海綿狀腦病(TSE)因子未去除與滅活帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)小分子殼聚糖被人

11、體非預(yù)期吸收后帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)包裝不符廿要求或老化超過(guò)有效期使用未按要求對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行限制未能按運(yùn)輸儲(chǔ)存要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行防護(hù),造成產(chǎn)品破損火菌未確認(rèn)或未按已確認(rèn)的參數(shù)滅菌污染產(chǎn)品生物相容性廣品直接與患者接觸的組件,接觸材料未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)原輔料變化后未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)操作危害使用錯(cuò)誤未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用信息危害不適當(dāng)?shù)臉?biāo)記標(biāo)記缺少或不正確,標(biāo)記的位置不正確,不能被正確的識(shí)別,不能永久貼牢和渚楚易認(rèn)等不完整的說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)中對(duì)產(chǎn)品性能特征、預(yù)期用途、使用限制等描述不標(biāo)準(zhǔn)、 不完整,導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期或超范圍使用不適當(dāng)?shù)牟僮髡f(shuō)明未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用未對(duì)一次性使用附件可能再次使用的危害作出適當(dāng)?shù)木?/p>

12、告八產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)審查中最重要的環(huán)節(jié)之一.殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)可以分解為技術(shù)性能 要求和平安要求兩局部.其中有些技術(shù)性能要求和平安要求又是 相關(guān)聯(lián)的.標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求局部是否齊全,可以通過(guò)對(duì)是否具有以下主要內(nèi)容來(lái)進(jìn)行審評(píng)：1. 外觀和結(jié)構(gòu)要求外觀裝量尺寸2. 殼聚糖原料技術(shù)參數(shù)要求應(yīng)參考YY/T 0606.7的的方法檢測(cè).其中,至少應(yīng)包括殼聚糖鑒別一一采用傅里葉變換紅外光譜殼聚糖結(jié)構(gòu)組成一一采用核磁共振光譜NMR殼聚糖脫乙酰度殼聚糖動(dòng)力黏度殼聚糖有機(jī)溶劑殘留量3. 最終產(chǎn)品的性能要求：產(chǎn)品的重金屬含量產(chǎn)品的pH值產(chǎn)品中殼聚糖的含量產(chǎn)品中其他輔

13、料的含量產(chǎn)品中添加劑的限度.產(chǎn)品的抗菌/抑菌效果假設(shè)宣稱(chēng)4. 敷料的附加要求液體吸收性透氣膜敷料水蒸氣透過(guò)率阻水性阻菌性5. 生物性能：微生物限度接觸人體白然腔道或粘膜無(wú)菌接觸創(chuàng)面或創(chuàng)口環(huán)氧乙烷殘留量假設(shè)適用生物學(xué)性能：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、全身急性毒性、遺傳毒性6. 與患者接觸部件,如陰道給藥器的生物相容性, 至少應(yīng)進(jìn) 行細(xì)胞毒性、皮膚刺激、遲發(fā)型超敏反響的生物學(xué)評(píng)價(jià).7. 其他：如產(chǎn)品具有其它功能或特點(diǎn), 也應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 中1明確.如有不適用的工程,應(yīng)予以說(shuō)明.九產(chǎn)品的檢測(cè)要求產(chǎn)品的檢測(cè)包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn).出廠檢驗(yàn)應(yīng)至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：外觀、裝量、尺寸、重金 屬含量、pH、微生

14、物限度/無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留、總諧波失真、 頻率響應(yīng)范圍,外觀、單件包裝的要求.型式檢驗(yàn)為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗(yàn).殼聚糖原料應(yīng)每批檢測(cè)：殼聚糖鑒另U、殼聚糖結(jié)構(gòu)組成、脫乙酰度、動(dòng)力黏度和有機(jī)溶劑殘留量.十產(chǎn)品的臨床要求根據(jù)?醫(yī)療器械注冊(cè)治理方法?附件 12的規(guī)定,企業(yè)可進(jìn) 行臨床試驗(yàn)或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同比照. 對(duì)提交的臨床 資料的審查應(yīng)注意以下要求：1. 申報(bào)產(chǎn)品屬境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類(lèi)產(chǎn)品上市的,根據(jù)?醫(yī)療器械注冊(cè)治理方法?的規(guī)定,可提交同類(lèi)產(chǎn)品比照說(shuō)明和臨床試驗(yàn) 資料：1提供與上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同比照的綜述和數(shù) 據(jù).進(jìn)行比照并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括但不限于：預(yù)期用途、 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理

15、、主要技術(shù)指標(biāo)等.比照的主要技術(shù)指標(biāo)至少應(yīng)包括：殼聚糖鑒別、殼聚糖結(jié)構(gòu)組成、脫乙酰度、動(dòng)力黏度和有機(jī)溶劑殘留量、產(chǎn)品中殼聚糖的 含量、產(chǎn)品中其他輔料的含量、產(chǎn)品中添加劑的限度.申請(qǐng)廣品與比照廣品的主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)一致,并須提供相應(yīng)的證實(shí)材料.(2) 提供同類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資料.同類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料包括：該同類(lèi)產(chǎn)品原始的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告(如果是外文資料,需要譯文和原文同時(shí)提交)；或者省級(jí)以上核心醫(yī) 學(xué)刊物公開(kāi)發(fā)表的能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù) 論文、專(zhuān)著以及文獻(xiàn)綜述.2. 境內(nèi)未有同類(lèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的, 或與已上市同類(lèi)產(chǎn)品非實(shí) 質(zhì)等同的,或預(yù)期用于治療或輔助治療的產(chǎn)品, 需進(jìn)行臨

16、床試驗(yàn)：(1) 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué),能夠驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途.方案中的臨床病例數(shù)確實(shí)定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對(duì)象范圍應(yīng)明確,涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清楚明確,且得到 臨床公認(rèn).(2) 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求. 臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確, 計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng)明確 統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途, 符合臨床試驗(yàn)?zāi)康?1、臨床試驗(yàn)根本要求(1)受試對(duì)象 受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo) 準(zhǔn)；對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除. 受試者情況描述應(yīng)根據(jù)以下內(nèi)容對(duì)受試者進(jìn)行描述

17、：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性 別及年齡分布、預(yù)期使用的部位、病損類(lèi)型及程度、受試者狀況、使 用輔助材料情況等. 確定樣本含量的根本原那么應(yīng)給出具體的計(jì)算公式和公式的出處, 并根據(jù)以下五個(gè)方面確定 所需要的樣本含量,即a.擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型：常分為單組設(shè)計(jì)、 配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重 復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等；b.擬采取的比擬類(lèi)型：常分為差異性檢驗(yàn)(分為單、 雙側(cè)檢驗(yàn))、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)；c.允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率 和犯假陰性錯(cuò)誤的概率；d.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì) 和有關(guān)的根底數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；e.病例脫落率.注：通常不超過(guò)0.05,通常不超過(guò)0.2

18、,病例脫落率通常不超過(guò) 20%.每病種每中央不得少于30例.(2)觀測(cè)指標(biāo) 應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)； 應(yīng)明確主要平安性指標(biāo)與次要平安性指標(biāo).2、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和比擬類(lèi)型應(yīng)明確臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和比擬類(lèi)型. 假設(shè)屬于非劣效性檢驗(yàn)、等 效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比擬類(lèi)型,應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界 值.殼聚糖敷料類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)可考慮采用單組目標(biāo)值法,不設(shè)置對(duì)照組；如有需要,亦可考慮設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行比照.殼聚糖抗菌材料等治療類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行比照,對(duì)照組可 采用同類(lèi)已注冊(cè)殼聚糖產(chǎn)品,也可直接與藥品比照.3、臨床觀察(1) 治療前評(píng)估臨床方案中治療前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況,可能影響試

19、驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者狀況, 預(yù)治療的部位,病損類(lèi)型及程 度等.(2) 臨床操作步驟應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟,如使用方法及頻次.(3) 治療后評(píng)估依據(jù)臨床公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià),并記錄評(píng)價(jià) 的結(jié)果.(4) 臨床跟蹤隨訪殼聚糖抗菌類(lèi)產(chǎn)品,如婦科凝膠產(chǎn)品,臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于6個(gè)月.殼聚糖敷料類(lèi)產(chǎn)品,臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于 1個(gè)月.4、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1) 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)內(nèi)或國(guó)際相應(yīng)病證的診斷療效標(biāo)準(zhǔn), 評(píng)估產(chǎn)品使用后及跟 蹤隨訪,受試者病證治愈、好轉(zhuǎn)或未愈情況.(2) 平安性評(píng)價(jià)指標(biāo)平安性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：副反響、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、 生命體征等.應(yīng)對(duì)每例副反響

20、、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并 提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告,還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及 失訪時(shí)間.5、臨床試驗(yàn)報(bào)告(1)概述臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反響、不良事件、并發(fā)癥及其處理、 試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌癥和考前須知、存在問(wèn)題及改良意見(jiàn) 等.(2) 數(shù)據(jù)集應(yīng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表, 包括未完成調(diào)查受試 者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義.(3) 計(jì)算方法與軟件應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、比擬類(lèi)型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的,合 理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法,對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,必須引用參考目錄或列 出公式,并對(duì)任何變更

21、進(jìn)行解釋.應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計(jì)分析軟件 對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.(4) 結(jié)果報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的報(bào)告,應(yīng)呈現(xiàn)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值和具體的 P值,給 出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專(zhuān)業(yè)知識(shí),給出明確的統(tǒng)計(jì) 和專(zhuān)業(yè)結(jié)論.(十一)產(chǎn)品的不良事件歷史記錄暫未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道.(十二)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一般包括使用說(shuō)明書(shū)和技術(shù)說(shuō)明書(shū),兩者可合 并.說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合?醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和 包裝標(biāo)識(shí)治理方法?及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定.1. 說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容使用說(shuō)明書(shū)至少應(yīng)包含以下主要內(nèi)容：(1) 產(chǎn)品名稱(chēng)、型號(hào)、規(guī)格.(2) 生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售 后效勞單位.(3

22、) 生產(chǎn)企業(yè)許可證編號(hào)、注冊(cè)證編號(hào).(4) 標(biāo)準(zhǔn)編號(hào).(5) 產(chǎn)品的性能、主要結(jié)構(gòu)、適用范圍.(6) 禁忌癥、考前須知以及其他警示、提示的內(nèi)容：禁忌癥：對(duì)本品材料過(guò)敏患者.考前須知：(7) 對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號(hào)、縮寫(xiě)等內(nèi)容的解 釋.(8) 使用說(shuō)明.(9) 產(chǎn)品儲(chǔ)存條件、方法.(10) 使用年限或推薦更換年限.(11) 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的其他內(nèi)容.(12) 運(yùn)輸和貯存限制條件.技術(shù)說(shuō)明書(shū)內(nèi)容：產(chǎn)品組份及含量.2. 標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)至少應(yīng)包括以下信息：(1) 生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)；(2) 產(chǎn)品名稱(chēng)和型號(hào)；(3) 產(chǎn)品編號(hào)或生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)；(4) 儲(chǔ)存環(huán)境及有效期.(十三)注

23、冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑敲春蛯?shí)例組成成份相同、預(yù)期用途相同、性能指標(biāo)、性狀相同的殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品,假設(shè)用于不同部位,可考慮作為同一注冊(cè)單元.舉例：各種類(lèi)別的殼聚糖創(chuàng)面、創(chuàng)傷敷料,可作為同一單元注冊(cè)“殼 聚糖敷料.殼聚糖成膜噴劑和殼聚糖制成的無(wú)紡布敷料不可作為同一 單元注冊(cè).十四同一注冊(cè)單元中典型產(chǎn)品確實(shí)定原那么和實(shí)例典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品 平安性和有效性的產(chǎn)品,應(yīng)考慮功能到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng) 險(xiǎn)最高的產(chǎn)品.對(duì)于平安結(jié)構(gòu)相同或相近的, 一般情況下,較為復(fù)雜的可以 替代簡(jiǎn)單的.實(shí)施檢測(cè)時(shí)可以針對(duì)差異局部和由其引起產(chǎn)品其他 相關(guān)平安性、有效性變化的局部進(jìn)行檢測(cè). 但是不同型號(hào)的產(chǎn)

24、品 不能覆蓋.對(duì)殼聚糖產(chǎn)品,不同型號(hào)規(guī)格的區(qū)別僅限于尺寸或裝量的差 異,同一注冊(cè)的產(chǎn)品組成成份應(yīng)完全一致.舉例：殼聚糖婦科凝膠不得覆蓋殼聚糖婦科噴霧劑.同一單元中不同型號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中明確各型號(hào)間在主 要技術(shù)性能指標(biāo)、功能配置、外觀等方面的區(qū)別.三、審查關(guān)注點(diǎn)一注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)1、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性,確定產(chǎn)品平安有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求.制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款. 假設(shè)對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有 所修改,應(yīng)說(shuō)明修改的內(nèi)容及原因,并提交驗(yàn)證資料.對(duì)于相關(guān)行業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款, 建議在注冊(cè)產(chǎn) 品標(biāo)準(zhǔn)編制說(shuō)明中

25、根據(jù)產(chǎn)品特性說(shuō)明不適用的原因.2、產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行生物學(xué)要求.除常規(guī)的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)工程外, 殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品建 議進(jìn)行急性全身毒性、遺傳毒性、和生殖毒性婦科產(chǎn)品試驗(yàn).3、 注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說(shuō)明應(yīng)符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)治理方法?試 行的要求.4、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報(bào)的產(chǎn)品型號(hào)劃分,應(yīng)盡 量米用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法,應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、 材料.二產(chǎn)品的技術(shù)資料1、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì),至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、預(yù)期用 途、原材料來(lái)源、原材料制備方法、原材料質(zhì)量限制指標(biāo)、生產(chǎn) 工藝、結(jié)構(gòu)組成相應(yīng)圖示、配方、尺

26、寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性 能及規(guī)格型號(hào)劃分說(shuō)明.2、與已上市產(chǎn)品比擬主要有：1殼聚糖來(lái)源及制備方法,包括殼聚糖活性成分愈甲基 取代位置、分子量及分析、等電點(diǎn)等2輔料3工藝參數(shù)、中間過(guò)程的檢驗(yàn)工程和指標(biāo)要求.4最終產(chǎn)品形式,如：噴霧劑、泡沫劑、凝膠、栓劑、流 體敷料、成膜噴劑等.5產(chǎn)品的預(yù)期用途.3、產(chǎn)品名稱(chēng)產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及?醫(yī)療器械 產(chǎn)品分類(lèi)目錄?中的產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù), 兼顧使 用目的,如“抗菌、“防粘連等.4、原材料提交全部組成材料包括殼聚糖、所有輔料、防腐劑的基 本信息,如：化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、 分子量及分布、密度、單體、起始

27、物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析 圖譜、組成比例、供給商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等根本信息.應(yīng)明確所使用的殼聚糖、輔料和添加的防腐劑是否已有應(yīng)用 于醫(yī)藥的應(yīng)用史,提供殼聚糖生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證實(shí)及外購(gòu)協(xié)議. 對(duì)輔料及防腐劑也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購(gòu)協(xié) 議.殼聚糖、輔料及防腐劑均應(yīng)到達(dá)藥用級(jí)標(biāo)準(zhǔn).5、產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重點(diǎn)建議放在產(chǎn)品是否會(huì)非預(yù)期的被人體吸收 和預(yù)期的臨床使用效果上.6、與包裝材料的相容性試驗(yàn)抗菌類(lèi)殼聚糖產(chǎn)品與包裝材料的是研究殼聚糖在包裝材料內(nèi)儲(chǔ)存,殼聚糖與包裝材料之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實(shí)驗(yàn) 研究,包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容.7、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究三使用

28、說(shuō)明書(shū)使用說(shuō)明書(shū)中必須告知用戶的信息是否完整.四產(chǎn)品平安風(fēng)險(xiǎn)分析產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)列舉,并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)限制舉措使產(chǎn)品 的平安性在合理可接受的程度之內(nèi).產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)治理報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、風(fēng)險(xiǎn)分析方法的描述在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)治理報(bào)告中應(yīng)描述所采用的評(píng)估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的分析方法,假設(shè)選用某一替代法來(lái)解決本指導(dǎo)原那么中指出的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來(lái)支持采用這種解決風(fēng)險(xiǎn)的替代方法.2、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,指出擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果,并給出降低風(fēng)險(xiǎn)的建議舉措及產(chǎn)生的效果與評(píng)估.五出廠檢測(cè)水平包括外觀、裝量、尺寸、重金屬含量、pK微生物限度/無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留、總諧波失真、頻率響應(yīng)范圍,外

29、觀、單件包 裝的要求等,這些指標(biāo)企業(yè)是否已具備自測(cè)水平.六與 與患者接觸部件,如陰道給藥器 的要求要關(guān)注企業(yè)是否對(duì)產(chǎn)品中與人體接觸的材料是否進(jìn)行過(guò)生 物相容性的評(píng)價(jià).七產(chǎn)品的特殊功能企業(yè)宣稱(chēng)產(chǎn)品具有的特殊功能, 是否采用了合理的方法進(jìn)行 驗(yàn)證如第三方檢測(cè)或確認(rèn)如臨床試驗(yàn) .八產(chǎn)品檢測(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具, 產(chǎn) 品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi).假設(shè)申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào),應(yīng)當(dāng)按材料 及組件分類(lèi)分別選取典型性型號(hào)進(jìn)行檢測(cè),選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng) 當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的平安性和有效性. 符合豁免生物相 容性檢測(cè)的,應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說(shuō)明和申請(qǐng).九臨床試驗(yàn)考慮到殼聚糖

30、抗菌材料,如：殼聚糖婦科凝膠 /泡沫劑等, 在使用過(guò)程中很難防止非預(yù)期的人體吸收, 且產(chǎn)品預(yù)期用途多為 治療或輔助治療目的,為了保證產(chǎn)品平安可靠,一般需進(jìn)行臨床 試驗(yàn).附錄A(資料性附錄)凝膠中殼聚糖含量測(cè)定方法A.1 殼聚糖參考高貴珍等?以分光光度法測(cè)定復(fù)方樣品中的殼聚糖含 量?規(guī)定的方法檢測(cè).A.1.1適用范圍本方法適用于本方法適用于殼聚糖抗菌凝膠中殼聚糖的測(cè) 定.A.1.2 原理利用茜素紅與殼聚糖在一定酸度條件下的特異性顯色反響, 其復(fù)合物吸光度與殼聚糖含量成線性關(guān)系.A.1.3 試劑與試液所用試劑均為分析純或優(yōu)級(jí)純.A.1.3.1質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%昔酸溶液.A.1.3.2 PH 5.0 的

31、NaAc-HAc緩沖液.A.1.3.3殼聚糖對(duì)照品：購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所；規(guī)格1g/瓶,脫乙酰度78%A.1.3.4殼聚糖對(duì)照品貯備液：稱(chēng)取殼聚糖對(duì)照品0.1000g,洛于100mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%昔酸溶液中,作為貯備溶液.A.1.3.5殼聚糖對(duì)照品操作液：取殼聚糖對(duì)照品貯備液5mL定容至100mL作為操作溶液.A.1.3.6茜素紅貯備液：稱(chēng)取茜索紅0.7205g,落于蒸僻水,定容至100mL作為貯備溶液.A.1.3.6茜索紅操作液：取茜素紅貯備液10mL定容至100mL作為操作溶液(2X 10-3mol/L ).A.1.3.7蒸僻水.A.1.4 儀器設(shè)備或裝置A.1.4.1分光光度計(jì).A.

32、1.4.2 分析天平.A.1.5 試樣的制備稱(chēng)取一定量的樣品,溶于水.過(guò)濾不溶物,烘干作為殼聚糖 的待檢樣品.從烘干的不溶物中稱(chēng)取0.0500g樣品,溶于50mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸溶液配成貯備液,取 5mL貯備液稀釋至100mL 配成0.05mg/mL待測(cè)液.A.1.6 操作步驟測(cè)定：分別取 1mL茜素紅操作液、1mLpH 5.0的NaAc-HAc 緩沖液、2mL待測(cè)溶液至試管中加蒸僻水至6mL搖勻.測(cè)定前需振蕩搖勻.以蒸僻水為參比,在 422nm波長(zhǎng)處測(cè)吸光度,同法 測(cè)定對(duì)照品操作液吸光度,計(jì)算,即得.A.1.7 結(jié)果的表述公式X =Ai Cs 50 100 M2 X 100 A.1As 5 M3 1000 M1式中：X一樣品的含量,單位為克每百克g/100g；A 一對(duì)照品操作液的吸光度；G一對(duì)照品操作液的濃度,單位為毫克每毫升mg/mD;M一烘干后不溶物的質(zhì)量,單位為克g;A一樣品測(cè)定液的吸光度；M一烘干前樣品的質(zhì)量,單位為克g;M一測(cè)定用烘干不溶物的質(zhì)量,單位為克g;殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)常查指導(dǎo)原那么編制說(shuō)明一、指導(dǎo)原那么編寫(xiě)的目的、依據(jù)本指導(dǎo)原那么主要用于指導(dǎo)和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)人員對(duì) 注冊(cè)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng).旨在讓初次接觸該類(lèi)產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)人員 對(duì)產(chǎn)品原理、結(jié)構(gòu)、