《雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)》

1、雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)（第二稿）廣州市中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 張力 執(zhí)筆肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)（第二稿 ）, 是中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）制定的腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)的一部分,由 23 位腫瘤科專家和 10 位血液科專家組成的小組 ,就肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療問題 , 于 2007 年初分別在麗江和北京進(jìn)行了兩次集中討論,通過充分溝通最終達(dá)成的共識(shí)。此共識(shí)是在 2006 年的肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)（第一稿 ） 基礎(chǔ)上 ,主要補(bǔ)充了國(guó)際、 國(guó)內(nèi)最新的臨床數(shù)據(jù) ,在診斷方面提供了對(duì)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（PET-CT） 在臨床應(yīng)用的意見 ,在藥物治療方面補(bǔ)充了伊

2、班膦酸的臨床數(shù)據(jù),推薦伊班膦酸在嚴(yán)重骨痛患者中使用,提供了對(duì)生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)雙膦酸鹽使用的意見。這些內(nèi)容的更新,為臨床醫(yī)生掌握肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷、治療和安全性監(jiān)測(cè)提供了最新的指導(dǎo)意見。（該共識(shí)第一稿見本報(bào) 2006 年 3 月 30 日第 1314 版 ）、/一前言實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨骼并發(fā)癥 （SRE） 已經(jīng)越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注 ,目前國(guó)際上已有針對(duì) 乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療指南,但沒有針對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床治療指南。雖然在原則上肺癌可以參照相關(guān)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的指南,但是由于肺癌本身的特殊性 ,仍存在一些應(yīng)用上的差異。本共識(shí)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法,根據(jù)目前研究的進(jìn)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù),為臨

3、床醫(yī)生的診療提供切實(shí)的幫助。參照相關(guān)指南 （共識(shí) ）的制定 ,本共識(shí)的產(chǎn)生將遵循以下原則 :多學(xué)科的專家參與 , 包括腫瘤內(nèi)科、腫瘤放射、腫瘤外科、生物統(tǒng)計(jì)、醫(yī)藥界代表等 ;通過復(fù)習(xí)公開發(fā)表的文獻(xiàn) （到 2006 年 12 月為止 ）和藥廠提供的處方資料起草 ;根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級(jí)確定本共識(shí)（依據(jù)慣例 ,本文從略 ）;對(duì)現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問題采用 “專家共識(shí) ”的方法解決。肺癌骨轉(zhuǎn)移概述肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為 30%40%,1 年生存率為 40%50%, 中位生存時(shí)間為 610 月 ,可分為 : 溶骨性 ,成骨性 ,混合性。發(fā)病病因?yàn)榉伟┘?xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì),激活破骨細(xì)胞和成

4、骨細(xì)胞 ,破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì),從而形成了惡性循環(huán)。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者 ,推薦進(jìn)行以下檢查 ,以幫助明確診斷 :1. 放射性核素骨掃描 (ECT) 檢查 ;2. 對(duì)有條件的患者可以考慮推薦正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影 CT(PET-CT), 對(duì)有癥狀但 PET-CT 陰性的患者再行 ECT 檢查 ;3. X 線/CT/MRI 檢查；4. 患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查。證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別:BIchinose 等對(duì)早期(I期和n期)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究提示，當(dāng)臨床岀現(xiàn)高鈣血癥、 血清 堿

5、性磷酸酶升高、血清乳酸脫氫酶升高、病理性骨折或骨痛時(shí) ,均應(yīng)進(jìn)行 ECT 檢查。ECT 敏感性高 (62%89%) 但特異性較差 ,假陽(yáng)性率為 40%左右 ,臨床上主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的篩 查,還可有助于確認(rèn)轉(zhuǎn)移的范圍和轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，但單純 ECT 檢查陽(yáng)性不能確診，還需對(duì) ECT 陽(yáng)性的部位進(jìn)行 X 線、 CT 或 MRI 檢查確認(rèn) ,如上述任何一種影像學(xué)檢查陽(yáng)性即能診斷。大約 1/3 的患 者岀現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移但不伴有骨痛，對(duì)于這類患者應(yīng)該定期進(jìn)行X 線/CT/MRI 篩查。Schirrmeister 等的研究顯示 ,在對(duì)具有轉(zhuǎn)移性骨病風(fēng)險(xiǎn)的肺癌患者采用至少一種顯影技術(shù)檢查 時(shí),18F PET可使全身顯

6、影變成單一的檢測(cè)，但價(jià)格較昂貴且不易進(jìn)行，那么,可聯(lián)合使用平面骨掃描顯像(BS)和單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT),不明確的病灶可采用 MRI 補(bǔ)充，這是一種可操作的、效價(jià)比較高的策略。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療基本治療目標(biāo)1.緩解疼痛 , 恢復(fù)功能 ;2.預(yù)防或延緩 SRE 的發(fā)生證據(jù)級(jí)別：專家共識(shí)推薦級(jí)別 : 專家共識(shí)有效的治療手段包括以下幾項(xiàng) （ 這幾種治療均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨轉(zhuǎn)移引起的SRE,同時(shí)提高生存質(zhì)量）:全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）;手術(shù)治療：放射治療（包 括放射性同位素的內(nèi)照射治療鎮(zhèn)痛治療： 雙膦酸鹽治療。肺癌骨轉(zhuǎn)移中雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)1. 雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移

7、引起的 SRE1. 唑來膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移（包括溶骨和成骨 ）引起的 SRE 的發(fā)生 ;2. 治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的 SRE，推薦靜脈注射唑來膦酸鈉 4 mg（15 分鐘）,每 34 周重復(fù) 1 次。證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別:B證據(jù)：唑來膦酸治療 NSCLC 骨轉(zhuǎn)移的皿期臨床研究 （011 研究）。（同第一稿，本文從略）2. 治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致惡性腫瘤高鈣血癥 （HCM）對(duì)由肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣 ,推薦使用雙膦酸鹽。證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別：B證據(jù) 1：回顧性分析 95 篇文獻(xiàn)顯示 ,治療骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥,雙膦酸鹽優(yōu)于對(duì)照組。（同第一稿,本文從略 ） 證據(jù) 2：JCO 2001 研究顯

8、示 ,治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥 ,唑來膦酸鹽優(yōu)于帕米 膦酸鹽。（同第一稿 ,本文從略 ）證據(jù) 3：Heidenreich 等對(duì)伊班膦酸治療 HCM 進(jìn)行的研究顯示 ,伊班膦酸單次注射 ,0.22 mg 組 20 例,26 mg 組 125 例,0.62 mg 組 151 例,2 天后降低腫瘤導(dǎo)致 HCM 患者的血鈣水平，注射后 5 天達(dá)到最大降低程度。證據(jù) 4：Pecherstorfer 等比較了伊班膦酸鹽與帕米膦酸鹽在治療 HCM 上的差別 ,發(fā)現(xiàn)兩者具有 相當(dāng)?shù)寞熜В珜?duì)血清蛋白結(jié)合鈣（CSC）高的患者，伊班膦酸鹽療效優(yōu)于帕米膦酸鹽。3. 治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛1. 對(duì)由肺癌骨轉(zhuǎn)移所

9、致的骨痛 ,建議使用雙膦酸鹽 ,也可以和止痛藥、化療、放射治療合并使用。（證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別：A）2. 對(duì)嚴(yán)重骨痛病例可考慮試用伊班膦酸負(fù)荷劑量治療。（證據(jù)級(jí)別：皿推薦級(jí)別：B）3. 同時(shí)也應(yīng)強(qiáng)調(diào)：雙膦酸鹽不能取代現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的骨轉(zhuǎn)移疼痛治療。（證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別：A）證據(jù) 1：JCO 1998 總結(jié)了氯屈膦酸鹽用于疼痛治療的 2 項(xiàng)研究 ,結(jié)果顯示雙膦酸鹽可以減少疼 痛的發(fā)生或減輕癥狀。（同第一稿 ,本文從略 ）證據(jù) 2：國(guó)內(nèi)發(fā)表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸治療癌痛,結(jié)果同樣顯示雙膦酸鹽具有較好的止痛效果。（同第一稿 ,本文從略 ）證據(jù) 3：Dimitroulis 等的開放性非隨機(jī)對(duì)照的前

10、瞻性研究 ,納入患者為已確診骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者（n=28）,接受伊班膦酸 6 mg,靜脈注射 30 分鐘（n=24）或 4 mg,每天口服（n=4）。結(jié)果顯示，所有患者 6 周內(nèi)骨痛緩解 ,生活質(zhì)量改善 ;11 周內(nèi)骨痛降至基線水平以下 ,研究期間持續(xù)低于基線水平 ;4 周后 22 例患者接受骨閃爍描記法檢查 ,發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶減少。證據(jù) 4：Pendharkar 等的試驗(yàn)納入 9 例患者 ,均有癌癥轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的不可忍受的骨痛,給予他們負(fù)荷劑量伊班膦酸的治療。反應(yīng)評(píng)估為顯效疼痛消失90%,有效 50%90% ,滿意 25%50%, 無反應(yīng)25%。治療第 2 天所有患者均獲滿意 ,隨著治療天數(shù)增加 ,

11、療效更加明顯 ,在治療第 28 天,6 例患者 達(dá)顯效 ,2例有效 ,1 例滿意。4. 生化指標(biāo)盡管現(xiàn)有的資料顯示骨生化指標(biāo)對(duì)雙膦酸鹽治療的患者選擇監(jiān)測(cè)有一定幫助,但目前不推薦使用骨溶解的生化指標(biāo)來監(jiān)測(cè)使用雙膦酸鹽證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別：B目前主要用于骨溶解的無機(jī)生化指標(biāo)為尿鈣;有機(jī)成分有很多種 ,包括甲狀旁腺激素、 交叉連接膠原蛋白、多肽結(jié)合的I型膠原蛋白等，應(yīng)用較多的為 N 端膠原蛋白。證據(jù)：唑來膦酸治療 NSCLC 骨轉(zhuǎn)移的皿期臨床研究 （011 研究）。（同第一稿，本文從略）骨重吸收的生化指標(biāo)可幫助發(fā)現(xiàn)那些可能繼續(xù)受益的患者,骨的高吸收率似乎是對(duì)雙膦酸鹽耐藥的因素。骨指標(biāo)，如I型膠原端肽交聯(lián)產(chǎn)物N-端肽（NTx）和 C-端肽（CTx）,也顯示是檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度和范圍、對(duì)雙膦酸鹽的反應(yīng) （SRE 或骨痛 ）的有效指標(biāo)。目前 ,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （ASCO）沒有決定采用骨標(biāo)志物指導(dǎo)臨床個(gè)體患者。但是,隨著評(píng)估這些指標(biāo)對(duì)疾病預(yù)后和雙膦酸鹽預(yù)測(cè)價(jià)值研究數(shù)量的增加 ,臨床醫(yī)師將很快獲得足夠的證據(jù),采用骨指標(biāo)為個(gè)體患者提供合適的治療方案。5. 治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)1. 對(duì)于血清肌酐 500 mg 應(yīng)考慮停藥直到患 者腎功能恢復(fù)正常。證據(jù)級(jí)別：n推薦級(jí)別:A證據(jù) :Berenson 在雙磷酸鹽應(yīng)用的腎臟監(jiān)