重復(fù)使用非典型抗精神病藥對青春期SD大鼠藥物敏感性及心理功能的短期和長期影響

1、重復(fù)使用非典型抗精神病藥對青春期SD大鼠藥物敏感性及心理功能的短期和長期影響青春期是多種嚴(yán)重精神障礙的癥狀開始出現(xiàn)的時期。在臨床實(shí)踐中,主要使用抗精神病藥物來治療精神疾病。由于近幾十年來在兒童和青少年的治療中,抗精神病藥物的使用出現(xiàn)了急劇增加,并且多數(shù)使用的是非典型抗精神病藥物。因此,考察非典型抗精神病藥物治療對青春期患者心理行為功能和藥物敏感性的短期和長期影響具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。和其它許多精神藥品一樣,重復(fù)使用抗精神病藥物通常會引發(fā)多種臨床相關(guān)的行為敏化或耐受作用。并且成年動物中的抗精神病藥敏化和耐受現(xiàn)象也是新近才被驗(yàn)證的。研究者們使用對抗精神病功效具有高預(yù)測效度的嚙齒類動物模型條件回避反應(yīng)

2、模型進(jìn)行測試,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在成年大鼠中重復(fù)注射非典型抗精神病藥可以在藥物激發(fā)測試中引起兩種不同的行為反應(yīng)模式(比如奧氮平敏化和氯氮平耐受)。在這個模型中一個藥物對于條件回避行為的選擇性抑制代表了該藥物的抗精神病作用,并且已有研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥抑制條件回避行為的能力與其臨床功效密切相關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn),本論文提出了三大研究問題:(1)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的短期影響;(2)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的長期影響;(3)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥引起的長期作用的特點(diǎn)。研究一包含了兩個實(shí)驗(yàn),我們考察在條件回避反應(yīng)模型中給青春期大

3、鼠重復(fù)用藥,是否可以產(chǎn)生和先前在成年大鼠中發(fā)現(xiàn)的一致結(jié)果,即奧氮平的敏化和氯氮平的耐受現(xiàn)象。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD（Sprague-Dawley）大鼠（日齡為43-47天）連續(xù)五天重復(fù)注射奧氮平（1.0或者2.0毫克/千克劑量,皮下注射）或者氯氮平（10或者20毫克/千克劑量,皮下注射）并測試。隨后在日齡約為50天時給青春期大鼠分別注射更低劑量的奧氮平（0.5毫克/千克,皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克,皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測試,以評估奧氮平敏感化或氯氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測試時,先前注射過奧氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對照條件的大鼠,對于條件

4、回避行為產(chǎn)生了更強(qiáng)的抑制效果,意味著敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)。然而在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測試時,先前注射過氯氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對照條件的大鼠,對于條件回避行為產(chǎn)生了更弱的抑制效果,意味著出現(xiàn)了耐受現(xiàn)象。青春期大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲并沒有受到先前青春期重復(fù)給藥的影響。這兩個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示我們,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其短期內(nèi)的抗精神病作用改變。在研究二中,我們在條件回避反應(yīng)模型中使用了一個稍作修改的范式,目的是考察青春期中誘導(dǎo)的奧氮平敏感化和氯氮平耐受性現(xiàn)象可以在多大程度上持續(xù)至成年。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠（日齡為43-47天）連續(xù)五天重復(fù)注射非典型抗精

5、神病藥物并測試,具體的藥物劑量和給藥方式與研究一相同。隨后在動物發(fā)育至成熟到成年后（日齡為76和92天）,給它們分別注射較低劑量的奧氮平（0.5毫克/千克,皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克,皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測試,以評估奧氮平敏感化或氯氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測試時,成年后的兩個時間點(diǎn)上（日齡76和92天）均可檢測到奧氮平的敏化作用。與這一結(jié)果形成對比,在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測試時,僅在日齡76天的試次間穿梭反應(yīng)指標(biāo)上檢測到了氯氮平的耐受作用。成年大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲和前脈沖抑制水平均沒有受到青春期藥物處理的影響。這些發(fā)現(xiàn)給我們提供了直接證據(jù),

6、表明青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其特定于抗精神病作用的長期改變。在研究三中,我們考察了青春期內(nèi)的短時利培酮處理是如何影響動物成年后對利培酮、奧氮平和氯氮平的反應(yīng)的。在實(shí)驗(yàn)五中,首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠（日齡為40-44天）連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮（0.5或者1.0毫克/千克劑量,皮下）并測試。當(dāng)動物成年后（約為日齡80天）,給它們?nèi)孔⑸涓蛣┝康睦嗤?.3毫克/千克,皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測試,目的是評估它們對利培酮再暴露的敏感性變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.3毫克/千克利培酮激發(fā)測試時,先前注射過利培酮的大鼠比起先前經(jīng)歷對照條件的大鼠,表現(xiàn)出更少的回避反應(yīng)次數(shù)（更強(qiáng)的

7、抑制效果）,即敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)?；诶嗤梢砸饘ψ陨淼拈L期行為敏感性增強(qiáng)這一發(fā)現(xiàn),我們在實(shí)驗(yàn)六中關(guān)注抗精神病藥敏感性變化在不同種類藥物中的遷移效應(yīng),考察青春期內(nèi)的短時利培酮處理對成年個體換藥后的藥物敏感性的影響,實(shí)驗(yàn)中具體更換藥物至奧氮平和氯氮平。實(shí)驗(yàn)六中,首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期sd大鼠（日齡為40-44天）連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮（1.0毫克/千克劑量,皮下）或者無菌水（皮下）并測下）、氯氮平（5.0毫克/千克劑量,皮下）或者對照處理?xiàng)l件并連續(xù)測試5天。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測試時,先前注射過利培酮的成年大鼠比起先前經(jīng)歷對照條件的成年大鼠,表現(xiàn)出對于條件回避行為

8、顯著增強(qiáng)的抑制效果,意味著利培酮誘導(dǎo)了個體對奧氮平的行為敏感性增強(qiáng)。與這一結(jié)果形成對比,在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測試時,先前注射過利培酮的成年大鼠比起先前經(jīng)歷對照條件的成年大鼠,表現(xiàn)出顯著多的條件回避行為（更弱的抑制效果）,意味著利培酮誘導(dǎo)了個體對氯氮平的行為敏感性減弱。研究三的兩個實(shí)驗(yàn)中在個體成年期,無論是前脈沖抑制水平和/或恐懼誘導(dǎo)的22千赫茲超聲波發(fā)聲指標(biāo),經(jīng)檢測均未受到青春期利培酮處理的影響而改變。這些發(fā)現(xiàn)提示,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物引起的長期行為敏感性的改變現(xiàn)象,具有潛在普適性,并且這種改變可以從一種藥物傳遞給另一種藥物。綜上所述,所有這些發(fā)現(xiàn)提示,青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥可以引起藥物抗精神病效應(yīng)的短期和長期改變,尤其是這種長期的改變可以跨越大腦成熟的過程而從青春期持