奧利司他全合成

1、奧利司他的全合成摘要 介紹了減肥藥物奧司利他的12種不同的全合成方法.關(guān)鍵詞 奧利司他;全合成;減肥藥物;不對稱合成Total Synthesis of OrlistatAbstract Introduction of twelve different methods in total synthesis of orlistat.Key words Orlistat;total synthesis;anti-obesity drug;Mitsunobu reaction;asymmetric synthesis 奧利司他1是由瑞士霍夫曼羅氏公司(Hoffmann-La Roche Inc)研制

2、生產(chǎn)的一類新藥，于1999年4月23日由FDA批準作為處方藥上市用于肥胖治療。本品是鏈霉菌屬toxytricini的天然產(chǎn)物lipstain的化學(xué)合成衍生物。別名伊寧曼、雅塑、舒爾佳、賽樂西、賽尼可、賽樂西、奧列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，產(chǎn)品名稱為伊寧曼或伊寧曼奧利司他片。2011年3月正式在國內(nèi)上市，非處方藥，是國內(nèi)唯一通過臨床驗證過的同類藥物，有中國版的Alli之稱。 奧利司他是目前全球唯一的OTC減肥藥，全球超過40000000人服用并成功減重，是目前最暢銷的減肥產(chǎn)品。奧利司他是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它可抑制胃腸道消化脂肪所需的酵素

3、，包括胰酯及胃酯，而減少胃腸道酯對脂肪的吸收，以輔助減肥通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪自然減少，從而達到減重的目的。它是安全減肥藥，有效成分不進入血液循環(huán)，不作用于中樞神經(jīng)，副作用較少，不會出現(xiàn)頭暈、心慌、失眠、口干等情況,但仍需配合運動及飲食，方有減肥之功效。目前中國市場上存在的奧利司他分為奧利司他片及奧利司他膠囊。伊寧曼奧利司他片是浙江海正藥業(yè)匯集博士學(xué)位者50多人，碩士學(xué)者位200多人，外籍專家20多人的團隊歷時6年研究仿制的產(chǎn)品。奧利司他膠囊為重慶植恩藥業(yè)生產(chǎn)。一奧利司他的基本信息 奧利司他(Orlistat)，商品名稱為伊寧曼或伊寧曼奧利司

4、他片,分子式C29H53NO5，分子量495.7?；瘜W(xué)別名為：(3s,4s)-3-己基-4-(2s)-2-羥基十三烷基-2-氧雜環(huán)丁酮N-甲?；?L-亮氨酸酯。白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿，極易溶于甲醇和乙醇。其分子是含四個手性中心的非對應(yīng)異構(gòu)體，在波長529nm處，其乙醇溶液具負旋光性1?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：二奧司利他的全合成2.1 徐勤耀等2人以月桂醛和1,3-二(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1,3-丁二烯(Chans Diene)在(s)-(-)-1,1聯(lián)-2-萘酚以及催化劑作用下發(fā)生向山羥醛不對稱反應(yīng)(Mukaiyama-aldol)反應(yīng)得到手性羥基十六酮酸酯，用甲氧基芐基(P

5、MB)保護羥基，再進行Noyori催化氫化，經(jīng)過-羥基酸酯不對稱烷基化(Frater-Seebach)反應(yīng)，酯的水解得酸，然后通過對甲苯磺酰氯環(huán)化，對甲氧基芐基在鈀碳作用下脫除，最后與L-亮氨酸通過Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他。2.2 Barbier, P.等2-3以月桂醛為原料，首先親核加成，烯丙位碳負離子進攻月桂醛，手性試劑作用下構(gòu)建了手性化合物，三乙胺作用下脫氯化氫，后成環(huán)反應(yīng)，過氧化氫成環(huán)，開環(huán)得手性羥基，羥基保護，開環(huán)，羰基位引入手性基團，分子內(nèi)成環(huán)，Mitsunobu反應(yīng)和催化加氫反應(yīng)，最后發(fā)生親核反應(yīng)得到奧利司他。2.3 以3-羥基-6-庚烯酸乙酯

6、為起始原料，在烯烴氧化和Wittig反應(yīng)延長碳鏈后, 還原酯基得到醛中間體,與辛酸進行Aldol縮合構(gòu)建了消旋的奧利司他分子的碳鏈骨架。柱層析得到反式構(gòu)型的-羥基羧酸中間體,在苯磺酰氯和吡啶的條件下環(huán)合,脫去THP保護基后得到反式內(nèi)酯環(huán)。最后Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈和催化加氫得到消旋的目標分子奧利司他2-5。2.4 以-酮酯為起始原料，同樣以Aldol反應(yīng)構(gòu)建了碳鏈骨架。在內(nèi)酯環(huán)形成之后，柱層析分離得到兩組消旋的反式內(nèi)酯環(huán)中間體。在Mitsunobu反應(yīng)后得到4個非對映異構(gòu)體產(chǎn)物，其中的一個產(chǎn)物與目標分子完全一致。在將消旋的反式內(nèi)酯環(huán)中間體轉(zhuǎn)化成六元環(huán)化合物后，核磁共振分析得以確定

7、相對構(gòu)型，再結(jié)合目標分子中的構(gòu)型的手性源進行分析，可以確認所需的奧利司他分子構(gòu)型3-5。 2.5 以芐基保護的R-羥基醛為原料，以消旋的Aldol反應(yīng)縮合形成主碳鏈的骨架。消旋的中間體環(huán)合得六元環(huán)的-羥基-內(nèi)酯后，氧化得到-酮基-內(nèi)酯。氯仿溶液中，化合物主要以烯醇式存在。在催化加氫的條件下，得到單一構(gòu)型的-羥基-內(nèi)酯，之后開環(huán)，成環(huán)內(nèi)酯，最后脫芐基，Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他4,6。2.6 首先進行酯化和氧化反應(yīng)，縮合可以一步得到反式的-內(nèi)酯環(huán)中間體，非對映異構(gòu)體的比率為41。柱層析得到所需中間體后，Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他

8、5,7。 2.7 以(-)-N-甲基麻黃堿為手性輔助試劑，在TiCl4的催化下，手性烯醇硅醚與芐基保護的R-羥基醛縮合，以較高的立體選擇性得到目標分子中的手性中心(dr3:1)。再水解脫去手性輔助試劑、成環(huán)、脫去芐基以及Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他3,5。 2.8 以(R)-苯甲酰氧基酮和芐基保護的R-羥基醛為原料，在硼試劑的參與下，高立體選擇性地得到反式Aldol縮合物。再將Aldol產(chǎn)物中的手性輔基部分轉(zhuǎn)化成二醇，并氧化斷鏈后，成環(huán)、脫去芐基以及Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他5,8-10。 2.9 以月桂醛為原料得到的(R)-烷

9、硅氧基十四醛，在CH2Cl2/H2O的兩相體系中及相轉(zhuǎn)移催化劑(n-Bu4NI)的存在下，與(2E)-壬烯基三氟化硼鉀鹽反應(yīng)，得到1,2-anti-2,4-anti加成物和1,2-anti-2,4-syn加成物，比例為3:1。芐基保護的R-羥基醛在催化下得到反式加成物和順式加成物，臭氧氧化化合物中的雙鍵得酸中間體，在PhSO2Cl和Pyridine的條件下環(huán)化成反式和順式內(nèi)酯。順式可在動力學(xué)條件下50%轉(zhuǎn)化成反式。成環(huán)、脫去芐基以及Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他5,11。2.10 以(E,E)-2,4-十六二烯酸甲酯為原料，與羧酸反應(yīng)成酯后，Shar-pless不

10、對稱二羥基化反應(yīng)得到二醇。二醇中間體在SOCl2的作用下得到環(huán)亞硫酸酯，烷基化反應(yīng)立體選擇性得到中間體。鋅粉/醋酸脫酯后，在CH2Cl2/NaHCO3水溶液的兩相體系中，反式內(nèi)酯產(chǎn)物和順式內(nèi)酯產(chǎn)物的比例為12。反式內(nèi)酯產(chǎn)物在Ph2Se2/Bu3SnH/DBPO的條件下，自由基反應(yīng)脫去溴后，再脫去芐基以及Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他5,12。 2.11 炔酮合成得到的芐基保護的R-羥基醛和三甲基硅取代的烯酮，在三氟化硼乙醚的催化下，2+2環(huán)加成反應(yīng)一步構(gòu)建了內(nèi)酯環(huán)。消旋的內(nèi)酯環(huán)中間體在脫除硅取代基后，快速柱層析得到所需要的主產(chǎn)物，最后脫去芐基以及Mitsunobu

11、反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他5,13。 3.12雙烯酮與2-十一烷基-1,3-二氧戊環(huán)的光烷基化得到內(nèi)酯中間體，以NaHMDS作堿，1-碘代-2-己烯為鹵代烷得到了中等產(chǎn)率的烷基化產(chǎn)物。水解脫去縮酮后，催化加氫還原得到1:1的非對映異構(gòu)體，Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈后即得到目標分子奧利司他5,14-15。三結(jié)論 徐勤耀，俞蔣輝等人在綜合前人報道的基礎(chǔ)上設(shè)計出的路線2.1，本路線共8步，收率高成本低，操作簡便，易工業(yè)化。其它幾種合成方法中2.2是最典型的奧利司他合成路線，是由霍夫曼羅氏公司首先設(shè)計完成的。2.4，2.5，2.7三條路線也均為霍夫曼羅氏公司后來設(shè)計改進出的路

12、線。其余幾條路線均為他人設(shè)計完成。 通過比較可以發(fā)現(xiàn)一條通用的合成路線：以Aldol縮合反應(yīng)構(gòu)建分子骨架是一條非常高效簡捷的路線，構(gòu)建完分子骨架后，采用不同的合成方法來構(gòu)建兩個手性中心，最后經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)接上氨基酸側(cè)鏈，構(gòu)建最后一個手性中心。若要進行工業(yè)化生產(chǎn)，可以改進中間過程的合成方法，提高中間過程的產(chǎn)率，考慮中間過程的原料成本以及操作方法的難易程度。 目前，有關(guān)奧利司他的全合成仍然受到各大制藥公司的關(guān)注?，F(xiàn)目前臨床上使用的奧利司他原料藥大多由天然的 lipstatin還原來制備，隨著全合成的研究不斷地深入，相信以化學(xué)全合成的方式提供奧利司他原料藥將會進一步減低消費者使用的成本。參

13、考文獻1 魏桂林，朱珠. 減肥新藥奧利司他J. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2000, 2(3), 53-55.2 徐勤耀，俞蔣輝，胡文浩等. 奧利司他的合成新路線J. 有機化學(xué)，2010, 30(8):1175-1179.3 Barbier, P.; Schneider, F.; Widmer, U. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1412.4 Barbier, P.; Schneider, F.; Widmer, U. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 196.5 楊小波，陳再新，張奕華. 奧利司他的全合成研究進展J. 有機化學(xué)，2005, 25(8):902

14、-912.6 Barbier, p.; Schneider, F. J. Org. Chem. 1988, 53, 1218.7 Wedler, C.; Costisella, B.; Schick, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 5301.8 Paterson, I.; Wallace, D. J.; Valazquez, S. M. Terahedron Lett. 1994, 35, 9083.9 Paterson, I.; Wallace, D. J. Tetrahedron Lett. 1944, 35, 9087.10 Paterson, I.; Dough

15、ty, U. A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 393.11 Thadani, A. N. Battey, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8051.12 Bodkin, J. A.; Humphries, E. J.; Mcleod, M. D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2869.13 Pons, J. -M.; Kocieski, P. Tetrahedron Lett. 1989, 30. 1833.14 Elad, D.; Rosenthal, I. J. Chem. Soc., Chem. Commum. 1996, 684.15 Rosenthal, I.; Elad, D. J . Org. Chem. 1968,