抗菌藥物不良反應(yīng)的防治

1、抗菌藥的常見不良反響及防治概述一、藥物的有害反響及其分類藥物可以產(chǎn)生治療作用,也可以產(chǎn)生有害反響,人們往往只注意其治療作用而無視其有害反響,有害反響分為兩類：1、藥物不良反響Adverse Drug Reaction,縮寫為ADR,是指在正常用法用量 下,出現(xiàn)的有害的反響.它不包括超劑量用藥等引起的反響.2、藥品不良事件藥品不良事件Adverse Drug Event,縮寫為ADE藥品不良反響是指因果關(guān)系已確 定的反響,而藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反響.此反響不能肯定是由該 藥引起的,尚需要進一步評估.所以藥品不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良 臨床事件,它不一定與該藥有因果關(guān)系.二

2、、藥品不良反響的分型和分類1、藥品不良反響的分型1977年Rawlins等設(shè)計了一個簡便的ADR分型方法,把不良反響分為兩種類型, 即A型和B型.A型反響指因某種藥物正常的藥理作用過強而引起的反響,如普奈洛爾引起的心動 過緩.A型反響可根據(jù)藥物的藥理學(xué)特性預(yù)知,通常呈劑量依賴型.A型反響較常見,發(fā)生率較高但死亡率較低.B型反響指與藥物正常藥理作用無關(guān)的、新的或異常的不良反響,如青霉素引起的 過敏反響,通常不可預(yù)知,也不常見,發(fā)病率較低但死亡率相對較高.2,藥物不良反響的分類由于分型方法簡便易記,20多年來一直被廣泛應(yīng)用,但實際應(yīng)用過程中受到一些局 限,所以有人將不良反響分為六類或九類.抗菌藥常

3、見不良反響的分類分型分類舉例主要相關(guān)因素A型毒性反響氨基糖甘耳毒性與藥物的劑量和療程相關(guān)繼發(fā)反響廣譜抗菌藥引起菌群失調(diào)刺激反響胃腸道刺激病癥B型 變態(tài)反響B(tài)-內(nèi)酰胺變態(tài)反響 與人體的特異性相關(guān)家族反響 黃連素引起的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者的溶血性貧血抗菌藥的常見不良反響分類比擬抗菌藥物B型不良反響 A型不良反響變態(tài)反響肝毒性腎毒性血液毒性神經(jīng)毒性青霉素類HIIF+ + + + +X + + + +頭抱菌素類+ 碳青霉烯類 氨基糖甘類+ 氯霉素類十 大環(huán)內(nèi)酯類十 四環(huán)素類 + + +口坐類抗真菌藥+ +兩性霉素B + + + + +利福平類+ +唾諾酮類 +注：+ + + + : ADR發(fā)生

4、率較高.十 : ADR較少或偶見.：表示嚴重程度,有時可引起死亡.抗菌藥的常見A型不良反響一.毒性反響(Toxic effect )抗菌藥的毒性反響一般是指藥物對人體組織、器官不同程度的損害,一般與抗 菌藥的劑量和療程有相關(guān)性,毒性反響是抗菌藥的不良反響中最多見的一類.一般 可以預(yù)測,其個體差異較B型不良反響少.多數(shù)情況下可以通過停藥得以消除.毒性反響的種類較多,如：腎毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性、血液毒性、心臟毒性、 凝血機制異常和胃腸道反響等.1 .腎毒性反響腎臟是大多數(shù)抗菌藥物的主要排泄器官,藥物可在腎皮質(zhì)有較高濃度的積聚, 因此,腎毒性相當常見.引起腎毒性的抗菌藥物主要有氨基糖甘類、B內(nèi)酰胺

5、類及兩性霉素B等.(1)氨基糖甘類：氨基糖甘類與腎小管的刷邊膜(brush-border membrance )易于結(jié)合,局部組 織尤其是腎皮質(zhì)內(nèi)往往有遠較血濃度為高的藥物積聚, 有的品種半衰期可長達100h 以上；腎毒性與藥物積聚量成正比.藥物直接損傷腎小管上皮細胞,嚴重時引起腎 小管壞死及急性腎功能衰竭,老年人、脫水者、兩種以上腎毒性藥物聯(lián)用者尤易發(fā) 生.慶大霉素較阿米卡星更易引致腎毒性.2 2) A內(nèi)酰胺類頭抱菌素類中的頭抱嚷呢由于腎毒性強,現(xiàn)已根本不用,其他第一代頭抱菌素 如頭抱嚷吩和頭抱哇咻在用量較大時也具一定腎毒性,與其他腎毒性藥物如氨基糖 昔類、強效利尿劑等合用尤宜注意.(3)兩

6、性霉素B兩性霉素B可引起多種腎損害,發(fā)生率高,幾乎每一應(yīng)用者有之.本品可改變 腎小管上皮細胞通透性,導(dǎo)致排氫障礙而增加尿鉀排出,還可影響濃縮功能而出現(xiàn) 腎性尿崩癥.更重要的是,兩性霉素 B并可引起腎血管的收縮,導(dǎo)致腎皮質(zhì)缺血和 腎小球濾過率減少.劑量較大時,尚有導(dǎo)致不可逆性急性腎衰的可能.2 .神經(jīng)系統(tǒng)毒性反響抗菌藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)的毒性主要有氨基糖甘類、氟唾諾酮類、B-內(nèi)酰胺類以及氯霉素、乙胺丁醇和異煙肥等.(1)氨基糖甘類：第八對腦神經(jīng)損害是氨基糖甘類最嚴重的毒性反響,所有的氨基糖昔都有一定的耳毒性,如聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感,耳毒性的發(fā)生與內(nèi)耳淋巴 液中的藥物濃度和半衰期較長有關(guān),內(nèi)耳

7、T1/2較血中T1/2長1015倍.在常用 的氨基糖甘中,以蔡替米星的耳毒性發(fā)生率較低.耳前庭損害的表現(xiàn)為眩暈、頭痛,嚴重者可致平衡失調(diào).在治療結(jié)核病采用鏈霉素治療時,為保證病人平安,可監(jiān)測聽電圖,監(jiān)測高 頻聽力損害；檢測前庭毒性；檢測血藥濃度.監(jiān)測腎功能.在使用慶大霉素和阿米卡星等治療過程中,應(yīng)檢測血藥濃度,在不能監(jiān)測血藥 濃度時,應(yīng)根據(jù)病人肌酊去除率調(diào)整劑量.(2)氟唾諾酮類氟唾諾酮與細胞內(nèi)抑制神經(jīng)元的 GABA受體相結(jié)合,從而阻滯 GABA而導(dǎo)致中 樞神經(jīng)興奮,可表現(xiàn)為失眠、幻覺和驚厥,呈劑量依賴性.7位非取代哌嗪類中樞不良反響較強,如依諾沙星、諾氟沙星和環(huán)丙沙星等,靜脈給藥更易發(fā)生,7

8、位哌嗪甲基化或7位叱咯烷類那么中樞不良反響很弱,如司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星 和左氧氟沙星等.出現(xiàn)中樞不良反響可給苯二氮卓類藥物,并停用氟唯諾酮類.GABA受體：(3)碳青霉烯類的亞胺培南也抑制 GABA神經(jīng)元而引發(fā)中樞興奮不良反響,如頭昏、 抽搐、肌痙攣及精神病癥,主要發(fā)生在每日用量2g以上的病人.帕尼培南的中樞不良反響較亞胺培南低,而美羅培南最低,所以美國FDA批準美羅培南治療腦膜炎. 當出現(xiàn)抽搐等中樞系統(tǒng)病癥時,可給予苯二氮卓類藥物,并停用碳青霉烯類.(4)引起其他神經(jīng)系統(tǒng)反響的藥物有異煙肥和乙胺丁醇,可引起周圍神經(jīng)炎,給予 維生素B6可以防治.3 .肝毒性肝為體內(nèi)藥物代謝的主要器官,

9、特別是口服藥物.能引起肝損害的抗菌藥主 要有口坐類抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等.(1) 口坐類抗真菌藥：口坐類抗真菌藥如氟康口坐可引起肝功能改變,一般 5%,停藥后一 般即可恢復(fù).但酮康唾和依曲康唾都可引起嚴重肝臟損害(包括肝功衰竭,肝移植 甚至死亡).截止2001年3月,FDA收到24例可能與依曲康唾有關(guān)的肝衰竭,包 括11例死亡.(2)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起肝損傷報告較多的是紅霉素,主要由靜脈滴注引起.但根據(jù) 1995年WHO資料報導(dǎo),來自美國等4個國家的報告,羅紅霉素引起肝功能損害達 157 例.4 .抗菌藥的心臟毒性抗菌藥引起的QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速 (Tdp)

10、,已逐漸引起臨床醫(yī) 生的重視,在許多病例中,Tdp是自限性的,但有時會轉(zhuǎn)變成室顫,甚至會引起心 臟停搏.Tdp和QT間期延長的易患因素包括高鉀血癥、高鎂血癥、竇性心動過緩、 Hm級AV阻滯及同時使用P450酶抑制藥.可引起Tdp和QT間期延長的抗菌藥 主要有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及氟唾諾酮等.(1)氟唯諾酮主要是格帕沙星和司帕沙星,特別是靜脈注射.而左氧氟沙星和莫西沙星尚未發(fā)現(xiàn).(2)大環(huán)內(nèi)酯類主要是紅霉素(特別是靜脈注射),克拉霉素和螺旋霉素等較少見, 但亦可發(fā)生.5 .血液系統(tǒng)毒性(1)氯霉素可引起再生障礙性貧血和紅細胞生成抑制所致的貧血.(2)氯霉素可引起白細胞減少和血小板減少.凝血機制異常

11、：7位竣基的頭抱菌素抗生素使 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集功能障礙, 如拉氧頭抱等.在頭抱菌素中,3位硫甲四氮唾側(cè)鏈干擾維生素 K所參與的竣化反 應(yīng),所以影響凝血,如拉氧頭抱、頭抱哌酮和頭抱孟多等.二.繼發(fā)反響(Secondary effict )繼發(fā)反響是繼發(fā)于抗菌藥物的抗菌作用之后的不良后果.與抗菌藥的藥理作 用相關(guān).抗菌藥的繼發(fā)反響主要有兩類.1 .抗菌藥導(dǎo)致的內(nèi)毒素釋放：在革蘭陰性菌感染時應(yīng)用抗菌藥可導(dǎo)致內(nèi)毒素的釋放,其釋放量和速度與抗菌 藥種類和給藥速度有關(guān).一般來說 B-內(nèi)酰胺類和唾諾酮類可導(dǎo)致細菌細胞快速溶 解致使內(nèi)毒素快速上升,而氨基糖昔類那么引起細菌緩慢死亡,使內(nèi)毒素緩緩釋放. 大

12、腸桿菌性腦膜炎的動物實驗說明,單次靜脈注射頭抱嚷歷、頭抱匹羅、泰能、氯 霉素、慶大霉素等均可引起腦脊液中內(nèi)毒素在 2小時內(nèi)升高210倍.適當?shù)穆?lián)用 抗菌藥可以減輕內(nèi)毒素的釋放,如頭抱味辛可誘導(dǎo)內(nèi)毒素大量釋放,但參加妥布霉 素聯(lián)合使用那么可以明顯抑制.2 .菌群失調(diào)菌群失調(diào)或稱二重感染,也稱菌交替癥,是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新感染. 菌群失調(diào)包括口腔感染、腸道感染、肺炎、尿路感染、敗血癥.現(xiàn)以腸道感染為例 說明,見下表：抗生素相關(guān)性腸道菌群失調(diào)的各種表現(xiàn)菌群失調(diào)程度臨床表現(xiàn)病理變化名稱一度：輕、可逆性,停藥后可恢復(fù)輕度腹瀉或便秘 腸黏膜輕度充血,無炎癥 抗生素相關(guān)性腹瀉二度：長期、慢性、不能自

13、動恢復(fù) 長期慢性腹瀉、便秘或其它腸功能紊亂結(jié)腸黏膜有不同程度、大小不等的炎癥區(qū)抗生素相關(guān)性腸炎三度：極為嚴重,有稱菌交替癥.腸菌群全部消失而被某一種細菌如葡萄球菌、白 色念珠菌、主要被難辨梭菌代替 腹瀉1020次/天,糞便最多可達數(shù)升,有腹脹、 腹痛、腸麻痹、嚴重脫水,全身病癥明顯,甚至休克腸黏膜大片發(fā)炎、出血、潰瘍、壞死、甚至腸穿孔而引起腹膜炎,外表有大片假膜覆蓋假膜性腸炎腸道菌群失調(diào)以林可霉素類和廣譜 B內(nèi)酰胺類等抗生素最易引發(fā),主要是由 難辨梭菌引起的腸道菌群失調(diào),難辨梭菌產(chǎn)生 A、B兩種外毒素,以外毒素A有強 大的毒性.林可霉素類抗生素引起的假膜性腸炎的治療：輕癥單獨停藥一般可有效,中

14、等 至重癥患者在停藥并調(diào)節(jié)水電平衡后無效時,應(yīng)給予甲硝唾口服250500mg,日三次.如復(fù)發(fā)時,可再用甲硝唾口服,用甲硝唾口服無效時,可改用萬古霉素口 服,每6小時125500mg.三.副作用副作用(side effact): 一般是指在常用量范圍下,發(fā)生的治療目的以外的效應(yīng). 副作用在治療目的需要時可以轉(zhuǎn)化為治療作用.抗菌藥的副作用非常罕見,這是因 為抗菌藥一般只具備抗菌作用,不同于非抗菌藥等同時具備幾種藥理作用的藥物, 所以可以轉(zhuǎn)化的情況很罕見.可舉的例子極少如：紅霉素在發(fā)揮抗菌作用的同時, 具有胃腸道刺激副作用,而這種副作用在治療胃輕癱時可以具有胃腸動力藥的作用.抗菌藥常見的B型不良反響1 .變態(tài)反響：藥物變態(tài)反響可分為IIV型,現(xiàn)以青霉素引起的變態(tài)反響為例青霉素引起的變態(tài)反響類型及特點免疫類型變態(tài)反響型臨床不良反響舉例 參與免疫活性成分 體液免疫I速發(fā)型 過敏性休克Ig E ,肥大細胞,嗜酸粒細胞尊麻疹I(lǐng)I細胞毒型 溶血性貧血IgG,IgM,補