拉帕替尼說明書

1、說明：網(wǎng)上資料，包括兩個版本的說明書，僅供參考。【藥品名稱】   通用名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片   商品名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片(泰立沙)   英文名稱：Lapatinib ditosylate   拼音全碼：JiaBenHuangSuanLaPaTiNiPian(TaiLiSha)【主要成份】甲苯磺酸拉帕替尼，N-(3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二對甲苯磺酸鹽。【成 份】   分子式：C29H26ClFN4O

2、4S.2(C7H8O3S)   分子量：943.48【性 狀】本品為黃色薄膜衣片，一側平面，另一側刻有凹陷GS XJG刻痕?！具m應癥/功能主治】本品用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌?！疽?guī)格型號】250mg*10s【用法用量】推薦劑量為1250mg，每日1次，第121天服用，與卡培他賓2000mg/d，第114天分2次服聯(lián)用。拉帕替尼，應每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1h或飯后2h后服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應停止授乳

3、。老年人用藥與年輕患者未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應酌減劑量?！静涣挤磻颗R床試驗中觀察到的大于10%的不良反應主要為胃腸道反應，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等4。與卡培他賓合用，不良反應有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個別患者可出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降，間質(zhì)性肺炎。 其最常見之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。 當病患出現(xiàn)二級(New York Heart

4、Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當LVEF回復至正常值或病患無癥狀后兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒有一生最多使用量。 由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此

5、如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用?！窘?忌】對泰立沙以及同類過敏患者禁用?！咀⒁馐马棥?.左室射血分數(shù)降低。2.肝毒性。3.重度肝損害的患者。4.腹瀉。5.間質(zhì)性肺部/肺炎。6.QT延長。7.藥物相互作用。8.對駕駛和操作機器能力的影響?！緝和盟帯可胁幻鞔_?！纠夏昊颊哂盟帯可胁幻鞔_?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】有充分證據(jù)證明，在對孕早期婦女進行的充分嚴格的對照研究中未見到對胎兒產(chǎn)生損害（在其后6個月中也未見到危害證據(jù)）?！舅幬锵嗷プ饔谩吭隗w外拉帕替尼片在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼

6、的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 37倍，半衰期延長1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導劑，每次100 mg，每日2次，3 d后改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉運地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。【藥物過量】尚不明確。【藥理毒理】 甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。 4種乳腺癌細胞株中BT474和SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-M

7、B-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。 在多種動物均能抑制表皮因子驅(qū)動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效?！舅幋鷦恿W】二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀

8、胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效1。在多種動物均能抑制表皮因子驅(qū)動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效2。 口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4 h后達到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥后67 d達到穩(wěn)態(tài)。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 g/ml(1.573.77 g/ml)，血漿濃度時間曲線下面積(AUC) 為 36.2 g.h/ml(23.456 g.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加34倍3。 拉帕替尼與白蛋白及1酸糖蛋白結

9、合率高（>99%），體外研究4證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥后，有效半衰期延長至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%?！举A 藏】遮光 ，密封保存?！景?裝】10片每盒。【有 效 期】36  月【批準文號】H20130750【生產(chǎn)企業(yè)】Glaxo Group LimitedTYKERB(拉帕替尼lapatinib)片使用說明書2010年1月修改版  (2010-12-21 09:24:36)轉載標

10、簽： 拉帕替尼 lapatinib 泰克布tykerb 激酶抑制劑 乳癌 分類： 藥物使用說明書泰克布TYKERB(拉帕替尼lapatinib)片使用說明書2010年1月修改版公司：史克必成(SMITHKLINE BEECHAM)/drugsatfda_docs/label/2010/022059s3s6lbl.pdf修改說明書史：01/29/2010 修改說明書；01/29/2010修改說明書；01/29/2010 新或修改適應證；07/07/2008 修改說明書；0

11、8/20/2007 修改說明書；4/27/2007修改說明書；03/13/2007批準說明書處方資料重點這些重點不包括安全和有效使用泰克布的所有資料。請參閱下文見泰克布完整處方資料。美國初始批準：2007 優(yōu)先審評  -最近重要修改-以紅色標記適應證和用途。(1) 01/29/2010劑量和給藥方法。(2) 01/29/2010禁忌證。(4) 01/29/2010-適應證和用途-泰克布，一種激酶抑制劑，適用于與下述聯(lián)用：(1)（1）卡培他濱，為晚期或轉移乳腺癌其腫瘤過表達HER2和已接受既往治療包括一種蒽環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗患者的治療。（2）來曲唑為激素受體陽

12、性轉移乳腺癌過表達HER2受體適用激素治療絕經(jīng)后婦女的治療。為轉移乳腺癌的治療未曾比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療方案。-劑量和給藥方法-?為晚期或轉移乳腺癌泰克布的推薦劑量是1,250 mg(5片)在第1-21天連續(xù)口服給藥每天1次(口服給藥2劑間隔約12小時)與卡培他濱2,000 mg/平方米/天聯(lián)用，一個重復21天療程中第1-14天。(2.1)為激素受體陽性, HER2陽性轉移乳腺癌，泰克布的推薦劑量是1500 mg(6片)連續(xù)口服給藥每天1次與來曲唑聯(lián)用。當泰克布與來曲唑共同給藥時，來曲唑的推薦劑量是2.5 mg每天1次。(2.1)（1）泰克布應在進餐前至少1小時或

13、后1小時服用。但是，卡培他濱應與食物或食物后30分鐘內(nèi)服用(2.1)。（2）泰克布應每天1次服用。泰克布的每天劑量不要分服。(2.1, 12.3)（3）為心臟和其它毒性，嚴重肝受損，和CYP3A4藥物相互作用調(diào)整劑量。(2.2) -劑型和規(guī)格 -?250 mg片(3)-禁忌證-?已知對本品或其任何組分嚴重超敏性(如，過敏反應)。(4)-警告和注意事項-?（1）曾報道左心室射血分數(shù)減低。泰克布開始前證實正常LVEF和治療期間繼續(xù)評價。(5.1)（2）拉帕替尼曾伴隨肝毒性。治療開始前監(jiān)查肝功能試驗，和當治療期間臨床指示時每4至6周。如患者經(jīng)受肝功能試驗嚴重變化，終止和不要重新開

14、始泰克布。(5.2)（3）有嚴重肝受損患者應考慮減低劑量。(2.2, 5.3, 8.7)（4）治療期間曾報道腹瀉，包括嚴重腹瀉。如嚴重用抗-腹瀉藥處理，和補充液體和電解質(zhì)。(5.4)（5）拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎。如患者經(jīng)受嚴重肺癥狀終止泰克布。(5.5)（6）在某些患者中拉帕替尼可能延長QT間期?？紤]監(jiān)查ECG和電解質(zhì)。(5.6, 12.6)（7）當給予妊娠婦女可能發(fā)生胎兒損害。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。(5.7)-不良反應-?用泰克布加卡培他濱治療期間最常見(>20%)不良反應是腹瀉，掌足紅腫疼痛，惡心，皮疹，嘔吐，和疲勞。用泰克布加來曲唑治療期間最常見(20%)不良反

15、應是腹瀉，皮疹，惡心，和疲勞。 (6.1)為報告懷疑不良反應聯(lián)系GlaxoSmithKline公司電話1-888-825-5249或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.-藥物相互作用-?（1）泰克布很可能增加對同時給予被CYP3A4或CYP2C8代謝藥物的暴露。 (7.1)（2）避免強CYP3A4抑制劑。如不可避免，同時給予強CYP3A4抑制劑患者中.考慮減低泰克布劑量。(2.2, 7.2)（3）避免強CYP3A4誘導劑。如不可避免，同時給予強CYP3A4誘導劑患者中考慮逐漸增加泰克布劑量。(2.2, 7.2)完整處方資料黑框警告1 適應證和用途泰

16、克布? 適用于與下述聯(lián)用：（1）卡培他濱capecitabine為晚期或轉移乳腺癌其腫瘤過表達HER2和既往已接受包括一種蒽環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗trastuzumab治療的患者治療。（2）來曲唑letrozole為過表達HER2受體適用激素治療的激素受體陽性轉移乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。未曾為轉移乳腺癌的治療比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療方案。2 劑量和給藥方法2.1 推薦給藥HER2陽性轉移乳腺癌：泰克布的推薦劑量是1,250 mg在第1-21天連續(xù)口服給藥每天1次與卡培他濱2,000 mg/平方米/天聯(lián)用一個重復21天療程中第1-14天(口服給藥2劑間隔約

17、12小時)。泰克布應在進餐前至少1小時或后1小時服用。泰克布的劑量應每天 1次(5片1次給予全部)；建議每日劑量不要分服見臨床藥理學(12.3)?？ㄅ嗨麨I應與食物或食物后30分鐘內(nèi)，服用如丟失1日劑量，患者下一天劑 量不應加倍。治療應繼續(xù)直至疾病進展或發(fā)生不可接受的毒性。激 素受體陽性，HER2陽性轉移乳腺癌：泰克布的推薦劑量是1,500 mg口服給藥每天1次連續(xù)與來曲唑聯(lián)用。當與泰克布共同給藥時，來曲唑的推薦劑量是2.5 mg每天1次。泰克布應在進餐前至少1小時或后1小時服用。泰克布的劑量應每天1次(6片1次給予全部)；建議每日劑量不要分服見臨床藥理學 (12.3)。2.2 調(diào)整劑量指導原則

18、心臟事件：按美國癌癥研究所不良反應常用名詞標準(NCI CTCAE)患者有左心室射血分數(shù)(LVEF)是2級或更高和患者有LVEF減低低于機構的正常下限時應終止泰克布見警告和注意事項(5.1)和不良反 應(6.1)。如LVEF恢復正常和患者是無癥狀，泰克布與卡培他濱聯(lián)用可能在減低劑量 (1,000 mg/天)而與來曲唑聯(lián)用可能在減低劑量1,250 mg/天，最少2周后再次開始。肝受損：有嚴重肝受損患者(Child-Pugh Class C)應減低其泰克布劑量。(HER2陽性轉移乳腺癌適應證)劑量從1,250 mg/天減低至750 mg/天或(激素受體陽性，HER2陽性乳腺癌適應證)從1,500

19、mg/天減低至1,000 mg/天。應考慮在有嚴重肝受損患者預計調(diào)整曲線下面積(AUC)至正常范圍。但是，有嚴重肝受損患者中用這種調(diào)整劑量沒有臨床資料。.同時強CYP3A4抑制劑：應避免同時使用強CYP3A4抑制劑(如，酮康唑ketoconazole，伊曲康唑 itraconazole，克拉霉素clarithromycin，阿扎那韋atazanavir，印地那韋indinavir，萘法唑 酮nefazodone，那非那韋nelfinavir，利托那韋ritonavir，沙奎那韋saquinavir，泰利霉素 telithromycin，伏立康唑voriconazole)。 葡萄柚也可能增加拉帕

20、替尼濃度而應避免。如患者必須與強CYP3A4 抑制劑共同給藥，根據(jù)藥代動力學研究。 減低拉帕替尼劑量至500 mg/天預計調(diào)整拉帕替尼AUC至無抑制劑觀察到范圍而應被考慮吧。但是，在接受強CYP3A4抑制劑患者沒有這種調(diào)整劑量的臨床資料。如強抑制劑被終 止，拉帕替尼劑量是向上調(diào)整至適應證劑量前應允許有約1周清洗期見藥物相互作用(7.2).。同時強CYP3A4誘導劑：應避 免同時使用強CYP3A4誘導劑 (如， 地塞米松dexamethasone, 苯妥英phenytoin, 卡馬西平carbamazepine，利福平rifampin，利福布丁rifabutin，利福噴丁rifapentin，苯

21、巴比妥 Phenobarbital，圣約翰草St. Johns Wort)。如患者必須與強CYP3A4誘導劑共同給藥，根據(jù)藥代動力學研究，拉帕替尼的劑量應根據(jù)耐受性逐步遞增從1,250 mg/天至4,500 mg/天(HER2陽性轉移乳腺癌適應證)或從1,500 mg/天遞增至5,500 mg/天(激素受體陽性，HER2陽性乳腺癌適應證)。應考慮拉帕替尼的劑量預計調(diào)整拉帕替尼AUC至無誘導劑觀察到范圍。但是，沒有患者接受強 CYP3A4誘導劑用這種調(diào)整劑量臨床資料。如強誘導劑被終止，拉帕替尼劑量應減低至適應劑量見藥物相互作用 (7.2).。其它毒性：當患者發(fā)生2級NCI CTCAE毒性可考慮終

22、止或中斷泰克布給藥和當毒性改善至1級或更低可在1,250 mg/天重新開始。如毒性再發(fā)生，那么泰克布與卡培他濱聯(lián)用應在較低劑量再開始(1,000 mg/天)和來曲唑聯(lián)用 應在較低劑量1,250 mg/天再開始。.為共同給藥產(chǎn)品見有關制造商的處方資料的劑量調(diào)整指導原則在毒性事件和其它相關安全性資料或禁忌證。3 劑型和規(guī)格250 mg片 橢圓形，雙凸面，橙色，和一側凹入GS XJG圖案的薄膜包衣片。4 禁忌證在有已知對本品或其任何組分嚴重超敏性(如，過敏反應)患者中禁忌泰克布。5 警告和注意事項5.1 左心室射血分數(shù)減低曾報道泰克布減低LVEF見不良反應(6.1)。在臨床試驗中，大多數(shù)(>5

23、7%) LVEF減低發(fā)生在治療的頭12周內(nèi)；但是，對長期暴露數(shù)據(jù)有限。如泰克布是被給予至可能損傷左心室功能情況的患者應謹慎對待。所有患者開始用泰克布治療 前應評價LVEF確?；颊呋€LVEF是在該機構正常限度以內(nèi)。用泰克布治療期間應繼續(xù)評價LVEF以保證LVEF沒有下降至機構正常低限以下見劑量和 給藥方法(2.2)。5.2 肝毒性在臨床試驗(<1%患者)和上市后經(jīng)驗中曾觀察到肝毒性(ALT或AST>正常上限3倍和總膽紅素>正常上限2倍)。曾報道肝毒性可能 嚴重和死亡。未確定死亡的因果關系。肝毒性可能發(fā)生在治療開始后幾天至幾月。治療開始前，治療期間每4至6周，和當臨床指示時應監(jiān)

24、測肝功能試驗(轉氨酶， 膽紅素，和堿性磷酸酶)。如肝功能變化嚴重，應終止用泰克布治療而患者不應用泰克布再次治療見不良反應(6.1).5.3 有嚴重肝受損患者如泰克布是將給予有嚴重預先存在肝受損患者時, 應考慮減低劑量。見劑量和給藥方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.7)。當治療時發(fā)生嚴重肝毒性患者，應終止泰克布而患者不應用泰克布再次治療見警告和注意事項(5.2)。5.4 腹瀉用泰克布治療期間曾報道腹瀉，包括嚴重腹瀉 見不良反應(6.1)。腹瀉用抗-腹瀉藥的主動處理很重要。嚴重腹瀉病例可能需要口服或靜脈給予電解質(zhì)和液體，以及中斷或終止用泰克布治療。5.5 間質(zhì)性肺疾病/肺炎在單藥治療或與其它化

25、療聯(lián)用時，拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎見不良反應(6.1)。應監(jiān)查患者指示間質(zhì)性肺疾病或肺炎的肺癥狀?；颊呓?jīng)受指示間質(zhì)性肺疾病/肺炎為3級(NCI CTCAE)肺癥狀時應終止泰克布。5.6 QT延長在晚期癌癥患者中的一項拉帕替尼非對照，開放劑量遞增研究中觀察到QT延長見臨床藥理學(12.4)。對已經(jīng)或可能發(fā)生QTc延長患者應謹慎給予拉帕 替尼。這些情況還包括有低鉀血癥或低鎂血癥，有先天性長QT綜合征患者，用抗-心律失常藥物或其它導致QT延長的藥品，和累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患 者。拉帕替尼給藥前應糾正低鉀血癥或低鎂血癥。5.7 妊娠中使用當給予妊娠婦女泰克布可致胎兒危害。根據(jù)動物中的發(fā)現(xiàn)

26、，泰克布預期導致不良生殖效應。在器官形成和至哺乳期時給予大鼠拉帕替尼導致出生后頭4天內(nèi)子代死亡 見在特殊人群中使用(8.1)。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當和對照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠時使用此藥，或如服用藥物時 患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在的危害。6 不良反應6.1 臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件性進行，在某藥臨床試驗中觀察到不良反應率不能直接與另一藥物臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。HER2陽性轉移乳腺癌：在臨床試驗中曾在12,000以上患者評價泰克布的安全性。在一項隨機化，3期試驗在198例患者中評價泰克布與卡培他濱聯(lián)用在

27、 乳腺癌的療效和安全性。見臨床研究(14.1).。表1中顯示任何治療組發(fā)生至少10%患者或聯(lián)用治療組較高的不良反應。用泰克布加卡培他濱治療期間最常見不良反應(>20%)是胃腸道(腹瀉，惡心，和嘔吐)，皮膚學(掌足紅腫疼痛和皮疹)，和疲勞。腹瀉是導致研究藥物終止的最常見不良反應。最常見3和4級不良反應(NCI CTCAE v3)是腹瀉和掌足紅腫疼痛. 在表2中顯示選定的實驗室異常。激素受體陽性，轉移乳腺癌：在一項隨機化臨床試驗有激素受體陽性，轉移乳腺癌患者(N = 1,286)，對其轉移疾病未曾接受過化療，患者接受來曲唑有或無泰克布。在這項試驗中，泰克布的安全性譜形是與來自泰克布在晚期或轉

28、移乳腺癌人群試驗既 往報道的結果一致。表3中顯示在任何治療組發(fā)生至少10%患者和聯(lián)合治療組較高的不良反應。表4中顯示選定的實驗室異常。   左心室射血分數(shù)減低：由于潛在心臟毒性用HER2(ErbB2)抑制劑，臨床試驗中在約8-周間隔監(jiān)視LVEF。LVEF 減低被定義為當左心室心臟功能體征和癥狀的惡化是3級(NCI CTCAE)，或左心室心臟射血分數(shù)相對于基線減低20%，是低于機構的正常低限。在198例接受泰克布/卡培他濱聯(lián)用治療患者中，3例經(jīng)受2級和1例有 3級LVEF不良反應(NCI CTCAE v3)。見警告和注意事項(5.1).。654例接受泰克布/來曲唑聯(lián)

29、用治療患者中，26例患者經(jīng)受1或2級和6例患者有3或4 級LVEF不良反應。肝毒性：泰克布曾伴隨肝毒性見黑框警告和警告和注意事項(5.2)。間質(zhì)性肺疾病/肺炎：泰克布單藥治療或與其它化療聯(lián)用曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎見警告和注意事項(5.5)。6.2 上市后經(jīng)驗批準后使用泰克布期間曾鑒定以下不良反應。因為這些反應是從人群大小不確定志愿報告的，并非總可能可靠估計其頻數(shù)或確定與藥物暴露因果相互關系。免疫疾患：超敏性反應包括過敏反應見禁忌證(4)。皮膚和皮下組織疾患：指甲疾患包括甲溝炎。7 藥物相互作用7.1 拉帕替尼對藥物代謝酶和藥物轉運系統(tǒng)的影響拉帕替尼在體外在臨床有意義濃度抑制CYP3A4和CY

30、P2C8。當拉帕替尼與治療窗狹窄的CYP3A4或CYP2C8底物的藥物同時給藥時應小心對待和 應考慮減低同時給予底物藥物的劑量。在體外人肝微粒體中拉帕替尼不顯著抑制以下酶： CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6或UGT酶，但是，不知道其臨床意義。拉帕替尼抑制人P-糖蛋白。如泰克布與P-gp底物藥物給藥時，很可能增加底物藥物濃度，而應小心對待。紫杉醇：在癌癥患者接受泰克布和CYP2C8底物紫杉醇，紫杉醇的24-小時全身暴露(AUC)增加23%。由于研究設計缺陷，這個來自體內(nèi)評價的紫杉醇暴露的增加可能被低估。7.2 抑制或誘導細胞色素P450 3A4酶藥物拉帕替尼被CYP3A

31、4進行廣泛代謝，而同時給予CYP3A4的強抑制劑或誘導劑顯著改變拉帕替尼濃度(見下文酮康唑和卡馬西平節(jié))。對必須同時接受CYP3A4酶強抑制劑或同時強誘導劑患者應考慮調(diào)整拉帕替尼的劑量見劑量和給藥方法(2.2)。酮康唑：在健康受試者中接受酮康唑，一種CYP3A4抑制劑，在200 mg每天2次共7天，全身暴露(AUC)至拉帕替尼被增加至約對照的3.6-倍和半衰期增加至對照的1.7-倍。卡馬西平：在健康受試者中接受the CYP3A4誘導劑，卡馬西平，劑量100 mg每天2次共3天和200 mg每天2次共17天，對拉帕替尼全身暴露(AUC)減低約72%。7.3 抑制藥物轉運系統(tǒng)藥物拉帕替尼是流出轉

32、運蛋白  P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。如泰克布與抑制P-gp藥物給藥，很可能增加拉帕替尼濃度，和應謹慎對待。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠類別D見警告和注意事項(5.7).根據(jù)動物中的發(fā)現(xiàn)，當給予妊娠婦女泰克布可能致胎兒危害。在器官形成期和至哺乳時給予大鼠拉帕替尼導致生下后頭4天內(nèi)子代死亡。當器官形成期時給予妊娠動 物母體毒性劑量，拉帕替尼引起胎畜異常(大鼠)或流產(chǎn)(兔)。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當和對照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠期 間使用此藥，或服藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害。在一項 研究 妊娠大鼠在器官形成期

33、至哺乳給予拉帕替尼，在劑量120 mg/kg/天( 根據(jù)AUC為人臨床暴露 拉帕替尼加卡培他濱 1,250 mg劑量后約6.4倍 ), 91%幼畜在出生后第4天死亡。而34%  60 mg/kg/天 幼畜死亡 。在本研究中最高無效應劑量是20 mg/kg/天 (根據(jù)AUC約等于人臨床暴露 )。在妊娠大鼠和兔給予口服劑量30, 60,和120 mg/kg/天. 研究拉帕替尼 對胚胎胎兒發(fā)育的影響。沒有 致畸胎效應； 但是, 在母體毒性劑量120 mg/kg/天 (根據(jù)AUC拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg 計量后人臨床暴露的約6.4倍)，出現(xiàn)次要異常 (左側臍動脈，頸肋和早

34、熟骨化) 。在兔中，拉帕替尼在 60和120 mg/kg/天 伴隨母體毒性(根據(jù)AUC 拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg劑量后人臨床暴露分別約0.07和0.2倍)和流產(chǎn)在120 mg/kg/天.母體毒性是伴隨胎兒體重減低和次要骨骼變異。8.3 哺乳母親不知道拉帕替尼是否排泄至人乳汁。因為許多藥物排泄至人乳汁和因為哺乳嬰兒來自泰克布的潛在嚴重不良反應，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定泰克布的安全性和有效性。8.5 老年人使用在泰克布與卡培他濱聯(lián)用(N = 198)臨床研究中轉移乳腺癌患者總數(shù)中，17%是65歲和以上，和1%是75歲和

35、以上。在泰克布與來曲唑聯(lián)用臨床研究激素受體陽性，HER2陽性轉移乳 腺癌患者總數(shù)(N = 642)中，44%是65歲和以上，和12%是75歲和以上。年老受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性和有效性中總體差別，而其它報道的臨床經(jīng)驗未確定 老年和較年輕患者間反應的差別，但不能除外某些老年個體靈敏度更低的可能性。8.6 腎受損未曾在腎受損患者或正在進行血液透析患者中進行專門的拉帕替尼藥代動力學研究。沒有在有嚴重腎受損患者中用泰克布的經(jīng)驗。但是，因小于2% (拉帕替尼和其代謝物)給藥劑量被腎消除，腎受損很可能不影響拉帕替尼的藥代動力學。8.7 肝受損在預先存在中度(n = 8)或嚴重(n = 4)肝受

36、損受試者(分別Child-Pugh Class B/C)和在8例健康對照受試者中檢查拉帕替尼的藥代動力學。預先存在中度和嚴重肝受損受試者中單次口服100-mg劑量后對拉帕替尼全身暴露(AUC) 分別約增加14%和63%。由于對藥物暴露增加有嚴重肝受損患者中給予泰克布應謹慎對待。對預先存在嚴重肝受損患者應考慮減低劑量見劑量和給藥方法 (2.2)。當治療時發(fā)生嚴重肝毒性患者，應終止泰克布而且患者不應用泰克布再次治療見警告和注意事項(5.2)。10 藥物過量對泰克布過量無已知解毒劑。在臨床試驗中拉帕替尼曾被給予最大口服劑量是1,800 mg每天1次。更頻攝入泰克布可能導致血清濃度超出在臨床試驗中觀察

37、到和可能導致增加毒性。所以，丟失劑量不應替代和給藥應恢復下一次計劃的每天劑量。曾有一篇報道一例患者服3,000 mg泰克布工10天，這例患者在第10天有3級腹瀉和嘔吐。靜脈水化后和中斷用泰克布和來曲唑治療后事件解決。因為拉帕替尼在腎無顯著排泄和它與血漿蛋白高度結合， 血液透析預期不是增強拉帕替尼消除的有效方法。11 一般描述拉帕替尼Lapatinib是一種小分子和4-苯基氨基喹唑啉類激酶抑制劑的成員。存在為二苯磺酸鹽的一水化物，有化學名N-(3-chloro- 4-(3-fluorophenyl)methyloxyphenyl)-6-5-(2-(methylsulfonyl)ethylamin

38、omethyl)- 2-furanyl -4-quinazolinamine bis(4-methylbenzenesulfonate) 一水化物。其分子式C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2 H2O和分子量943.5。拉帕替尼二苯磺酸鹽一水化物有下列化學結構式：  拉帕替尼是抑制黃色固體，和在25°C在水中溶解度為0.007 mg/mL和在 0.1N HCl為0.001 mg/mL。泰克布的各250 mg片含405 mg拉帕替尼二苯磺酸一水化物，等同于398 mg拉帕替尼二苯磺酸或250 mg拉帕替尼游離堿.泰克布的無活性成分是：片核心：硬脂酸鎂，微

39、晶纖維素，聚乙烯吡啶酮，羥基乙酸淀粉鈉。涂層：橙色薄膜衣：FD&C黃色6號/日落黃FCF鋁色淀，羥丙甲纖維素，聚乙二醇/PEG 400，聚山梨醇80，二氧化鈦。12 臨床藥理學12.1 作用機制拉帕替尼是表皮生長因子受體(EGFRErbB1)和人表皮受體型2(HER2ErbB2)受體兩者細胞內(nèi)酪氨酸激酶結構區(qū)的一種4-苯基氨基喹 唑啉激酶抑制劑(Ki app估計值分別為3nM和13nM)有一個解離半衰期300分鐘。拉帕替尼在體外和在各種動物模型中抑制ErbB-驅(qū)動腫瘤細胞生長。在一項體外研究中當拉帕替尼和5-FU(卡培他濱的活性代謝物)在4種受試的腫瘤細胞株中被聯(lián)合使用顯示相加作用。在

40、曲妥珠單抗-條件細胞株中評價拉帕替 尼的抑制生長效應。在體外長期生長在含曲妥珠單抗介質(zhì)中選擇的乳腺癌細胞株拉帕替尼保留明顯活性。這些體外發(fā)現(xiàn)提示這兩種藥物間無交叉耐藥性。激素受體陽性乳腺癌細胞(有ER雌激素受體和/或PgR孕激素受體)共表達HER2趨向于對確定的內(nèi)分泌治療耐藥。相似地，激素受體陽性乳腺癌細胞最初缺乏EGFR或HER2當腫瘤成為對內(nèi)分泌治療耐藥時，上調(diào)這些受體蛋白。12.3 藥代動力學吸收：口服給予泰克布后吸收是不完全和變異的。在中位滯后時間0.25小時后出現(xiàn)血清濃度(范圍0至1.5小時)。給藥后約4小時達到拉帕替尼的血漿峰濃度(Cmax)。泰克布的每天給藥在6至7天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，

41、表明有效半衰期24小時。在每天劑量1,250 mg，穩(wěn)態(tài)幾何Cmax均數(shù)值(95%可信區(qū)間)為2.43 g/mL(1.57至3.77 g/mL)和AUC為36.2 g?hr/mL (23.4至56 g?hr/mL)。泰克布每天劑量分次給藥與相同總量給予每天1次比較導致在穩(wěn)態(tài)(穩(wěn)態(tài)AUC) 暴露約較高2-倍。當與食物給藥市拉帕替尼全身暴露增加。拉帕替尼AUC值是當與低脂肪給藥(5% 脂肪-500卡)或與高脂肪 (50%脂肪-1,000卡)餐，分別約3-和4-倍較高(Cmax約較高2.5-和3-倍)。 分布：拉帕替尼與白蛋和-1酸性糖蛋白白高度結合(>99%)。在體外研究表明拉帕替

42、尼是對轉運蛋白乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，ABCG2)和 P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。在體外曾顯示在有臨床意義濃度拉帕替尼抑制這些流出轉運蛋白，以及肝攝取轉運蛋白OATP 1B1。代謝：拉帕替尼進行廣泛代謝，主要被CYP3A4和CYP3A5，次要貢獻來自CYP2C19和CYP2C8生成各種氧化代謝物，在糞中回收沒有一個占超過劑量14%或血漿拉帕替尼濃度的10%。消除：在臨床劑量，單次劑量后末端半衰期為14.2小時；重復給藥表明積蓄有效半衰期24小時。拉帕替尼的消除主要通過CYP3A4/5代謝與忽略的(<2%)腎排泄。在糞中回收母體拉帕替尼占口服劑量中位27%(范圍3至67%

43、)。年齡，性別，或種族的影響：未曾進行年齡，性別，或種族對拉帕替尼的藥代動力學影響的研究。12.4 QT延長作為一項晚期癌癥患者非對照開放劑量遞增研究的一部分評估拉帕替尼延長QT的潛能。81例患者接受每天劑量拉帕替尼范圍從175 mg/天至1,800 mg/天。在第1天和第14天系列采集ECGs評價拉帕替尼QT間期的影響。資料分析提示恒定的濃度依賴性QTc間隔的延長。13 非臨床毒理學13.1 癌發(fā)生, 突變發(fā)生, 生育力受損正在用拉帕替尼進行2年致癌性研究。 在中國倉鼠卵巢染色體畸變分析，微生物突變發(fā)生(Ames)分析，人淋巴細胞染色體畸變分析或體內(nèi)在單劑量直至2,000 mg/k

44、g大鼠骨髓染色體畸變分析中，拉帕替尼不是致染色體斷裂的或突變發(fā)生的。但是，在藥物產(chǎn)品的一個雜質(zhì)(達4 ppm或8 m/天)當在體外和體內(nèi)二種分析中單獨試驗是遺傳毒性。在雌性中劑量達120 mg/kg/天和在雄性中180 mg/kg/天(根據(jù)AUC1,250 mg劑量的拉帕替尼加卡培他濱后期望人臨床暴露分別約6.4倍和2.6倍) 對雄性或雌性大鼠交配或生育力沒有影響。拉帕替尼對人生育力影響不知道。但是，當雌性大鼠生育期和至懷孕頭6天被給予口服劑量拉帕替尼20 mg/kg/天，見到顯著減少活胎鼠數(shù)和在60 mg/kg/天時減低胎鼠體重(根據(jù)AUC分別拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg劑量人預期臨床暴露的約6.4倍和3.