分析重癥肌無力的中西醫(yī)治療進(jìn)展

1、分析重癥肌無力的中西醫(yī)治療進(jìn)展(AChR骯體介AChR勺獲得性,休息后或服用抗膽堿酯酶藥物，肌力又恢復(fù)。典型臨床表現(xiàn)為晨輕暮重的肌無力癥狀。病情 嚴(yán)重時出現(xiàn)肌無力危象和膽堿能危象。MaryWalker于1934年首次使用毒扁豆堿 和新斯的明注射治療MG,Blalock在1940年成功施行了首例胸腺切除術(shù),20世紀(jì) 50年代,開始應(yīng)用滕喜龍和吡啶斯的明作為 MG的治療手段。MG的現(xiàn)代療法有膽 堿酯酶抑制劑、胸腺切除術(shù)、 的方法治療，進(jìn)行辨證施治。1膽堿酯酶抑制劑 膽堿酯酶抑制劑為重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是指乙酰膽堿受體 導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接

2、頭突觸后膜 自身免疫性疾病。臨床特征是一部分或全身骨骼肌異常地容易疲勞免疫療法等，中醫(yī)多根據(jù)病因病機(jī)的不同采用相應(yīng) 本文就 MG中醫(yī)及西醫(yī)的最新治療進(jìn)展綜述如下：MG的一線治療藥物，該類藥物被認(rèn)為是安全有效的， 對于全身型癥狀輕微非進(jìn)展性 MG患者,可以用于長期治療，同時也可作為免疫療 法的輔助治療,通過抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿酯酶(AChE)濃度的減少,從而改 善神經(jīng)肌肉傳遞。其使用劑量應(yīng)個體化。此類藥物不能治愈MG僅用于緩解癥狀。 不良反應(yīng)常見惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，過量時可導(dǎo)致膽堿能危象。常用的AChE抑制劑有吡啶斯的明、溴吡斯的明、甲基硫酸新斯的明、溴化新斯的 明、安貝氯銨等。

3、Mehndiratta等和Sieb等通過隨機(jī)對照試驗并未證實 AChE抑 制劑有效,但是病例報告以及臨床經(jīng)驗都顯示出客觀和顯著的臨床療效。AChE抑制劑作為MG勺癥狀療法用藥具有短效性,需要頻繁給藥,多數(shù)患者單用AChE抑制 劑開始療效明顯，幾個月后即使加大劑量療效也會減弱，丫u等合成了長效的新斯 的明和吡啶斯的明的N-單氨基苯酸酚酯類似物，僅具有微小的抗膽堿酯酶作用， 而毒扁豆堿的苯氨基甲酸類似物 Phenserine、Tolserine、Cymserine、 Phenethylcymserine經(jīng)轉(zhuǎn)換為溴化甲氨基類似物時比它們的母化合物保持等摩 爾或更顯著的效力，這些四價鹽類的水溶性更好，

4、在鼠類動物身上療效作用時間 長。2免疫抑制治療 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素已被廣泛應(yīng)用于 MG的治療,是MG免疫抑制劑的首選藥物。適用于單純眼肌型重癥肌無力(ocular myasthe nia gravis,OMG)患者,AChE抑制劑療效不理想而不愿或無法作胸腺切除的全身型MG患者以及病情嚴(yán)重不適合作胸腺切除的患者。糖皮質(zhì)激素能抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，使肌肉處AChE勺數(shù)量可能增加,抑制淋巴細(xì)胞DNA合成和有絲分裂,破壞淋巴細(xì)胞,使外周 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，抑制Th1細(xì)胞和B細(xì)胞，使抗體生成減少，抑制細(xì)胞因子如腫 瘤壞死因子（TNF）、白介素1（IL-1）和白介素2（IL-2）等生成,減

5、輕效應(yīng)器的免疫 性炎癥反應(yīng)。為了減輕副作用，根據(jù)患者特性控制藥物劑量、治療時間是很必要 的。潑尼松在免疫抑制治療中用于治療大部分的患者 ，研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用潑尼松治療 OMG匕對照組（僅使用吡啶斯的明）降低了患者在2年內(nèi)發(fā)展為全身型重癥肌無力 （generalized myasthenia gravis,GMG）的概率,Fattorossi 等分析了 MG患者及健康成人調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在經(jīng)免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合硫唑嘌呤） 后的水平,實驗證實,對照組循環(huán)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞少于健康成人，而治療組水平正 常,還證實了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞存在于MGt者的胸腺中，對外周血的貢獻(xiàn)是非必要的。 劉汝宏等檢測單用糖

6、皮質(zhì)激素患者治療 6周后血清sIL-6水平評分明顯低于治療 前水平。病程）,提示兩者發(fā)病過程可能不同，胸腺增生的MG患者可能較胸腺瘤 者的Th2細(xì)胞免疫功能紊亂明顯?？禃云嫉劝l(fā)現(xiàn) MG患兒外周血CD4+Tffl胞和 CD4+/CD8較健康兒童明顯升高,而CD8+Tffl胞叫健康兒童明顯降低，提示機(jī)體Th 處于活化狀態(tài)而Ts處于抑制狀態(tài)。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療 3個月,CD4+T細(xì)胞下降, 而CD8+細(xì)胞上升，CD4+/CD8恢復(fù)至正常,提示糖皮質(zhì)激素對兒童 MG田胞紊亂的 糾正作用。硫唑嘌呤硫唑嘌呤適用于因有高血壓、糖尿病、潰瘍病而不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或 對糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者。單獨使用雖有免疫抑制作

7、用但其作用程度不及糖皮質(zhì) 激素,與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用較單用效果更好。多于使用后3個月左右起效11。 常見的不良反應(yīng)有流感樣癥狀、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、肝功能損害等。有巰 基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷的患者,小劑量硫唑嘌呤即可引起嚴(yán)重的骨髓抑制。 Rawoot等12發(fā)現(xiàn)應(yīng)用硫唑嘌呤的 MG患者在5年內(nèi)患癌癥的風(fēng)險并未增加。甲氨蝶呤甲氨蝶呤適應(yīng)證同硫唑嘌呤,常在激素減量過程中加用,可減輕“反跳” 現(xiàn)象,減少復(fù)發(fā)。甲氨蝶呤在臨床大量應(yīng)用中較硫唑嘌呤價格低 ,所以Heckmann 等13比較了甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在作為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥的差別 ,發(fā)現(xiàn)二者 有相似的療效和耐受度，故而甲氨蝶呤在衛(wèi)生條件受限時

8、可被選擇使用。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺適應(yīng)證同甲氨蝶呤,近年來有很多關(guān)于環(huán)磷酰胺治療頑固難治性MG患者的報道Qrachman等14和Gladstone等15將大劑量環(huán)磷酰胺應(yīng)用 于對胸腺切除術(shù)、血漿置換、常規(guī)免疫治療無效的患者，發(fā)現(xiàn)耐受性良好，血清中AChE%體數(shù)量明顯下降，“AChEAb陰性”的患者抗MuSK抗體也呈下降水平。環(huán)抱霉素A環(huán)抱霉素A不能耐受糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺等藥物，但仍需免疫抑制治 療的MG患者，可考慮使用環(huán)抱霉素A。Lavrnic等16應(yīng)用環(huán)抱霉素A治療MG 患者52例，其中8例(15%)無效,17例(33%)好轉(zhuǎn),20例(38%)顯效,7例(14%)癥狀 完全緩解。新的免疫抑制藥

9、物麥考酚酸酯許多文獻(xiàn)報道了臨床研究中麥考酚酸酯對 MG患者有效， 麥考酚酸酯服用后能改善或輔助減少糖皮質(zhì)激素的劑量，該藥耐受性和安全性能 好,被大多數(shù)患者所耐受，并且也能很好地與其他免疫抑制劑如環(huán)抱霉素 A糖皮 質(zhì)激素等聯(lián)合使用。但是有關(guān)麥考酚酸酯的長效性、最佳劑量、最適合人群、使 用的最佳長度，對比其他治療的優(yōu)勢以及長期使用的安全性依然有待于進(jìn)一步的 研究17。他克莫司由于其顯著的免疫抑制作用，近些年來已經(jīng)開始逐漸應(yīng)用于 臨床治療MG并在許多臨床試驗性應(yīng)用中獲得成功。利妥昔單抗利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20吉合,并引發(fā)B細(xì)胞溶 解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CD

10、C)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC。對于耐藥性MG患者,利妥昔單抗開始顯現(xiàn)療效。在一 項回顧性分析18中,應(yīng)用利妥昔單抗的13個周期后,潑尼松各自平均減量% % 和，在第3個治療周期結(jié)束后，不再需要血漿置換。沙丁胺醇沙丁胺醇短期及長期應(yīng)用對MG均具有一定的輔助治療作用， 但其單獨應(yīng)用療效及其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究 19。3免疫調(diào)節(jié)治療血漿置換胸腺摘除術(shù)前準(zhǔn)備、免疫抑制 治療開始和治療過程中病情加重時的治療,包括免疫吸附(immunoadsorption,IA) 和雙重濾過(double filtration,DF),血漿置換能較快緩解無力癥狀,迅速清除血漿中AChR-Ab及免疫復(fù)合物。Ye

11、h等20通過試驗認(rèn)為,IA和DF兩種療法都能 改善MG患者的癥狀，兩法在肌肉強(qiáng)度改善的程度上并無差別，而IA的AChR-Ab 清除率高于DF(66%比54%,PV ),同時DF法比IA剔除了更多的lgA(72%比21%,P < )和 lgM(89%t匕 57%,P < )。靜脈注射免疫球蛋白靜脈注射免疫球蛋白阻斷 AChR-Ab與 AChR的結(jié)合，調(diào)節(jié)Fc受體的表達(dá) 和功能,干擾補(bǔ)體激活等，從而取得臨床療效。治療病情嚴(yán)重的 GMG&者,可取得血漿置換適用于重癥肌無力危象的搶救、顯著療效。4胸腺切除術(shù)胸腺切除術(shù)仍然是MG的基本療法,適用于GM患者及經(jīng)多種方法治療效 果不佳的0

12、M患者。合并胸腺瘤的各型MG患者,預(yù)后雖較差,依然需要切除病灶。 鄭曉芬等21在一次回顧性分析中發(fā)現(xiàn)伴發(fā)胸腺瘤的 MG患者AChF抗體陽性率 為%,PsM抗體為，肌聯(lián)蛋白抗體為，提示肌聯(lián)蛋白抗體與胸腺瘤發(fā)生密切相關(guān), 可考慮作為MG患者是否伴發(fā)胸腺瘤的重要血清學(xué)標(biāo)志物。5中醫(yī)中藥祖國醫(yī)學(xué)在治療MG上積累了大量的經(jīng)驗，取得了不少成績，顯示了其潛 在前景。臨床上醫(yī)家對于治療MG有不同的臨床經(jīng)驗和體會，從不同角度對本病的 治療進(jìn)行了探討。鄧鐵濤教授認(rèn)為本病主要病機(jī)為脾胃虛損，與他臟有密切關(guān)系 22,重用黃芪,氣血雙補(bǔ),治療252例MG患者,總有效率達(dá)%張懷亮教授認(rèn)為病 機(jī)主要責(zé)之于脾胃氣虛、肝腎虧乏和肝風(fēng)擾絡(luò)，喜用黃芪、黨參以大補(bǔ)元氣之不 足,輔之以熟地、山萸肉、懷牛膝、巴戟天、仙靈脾補(bǔ)益肝腎23。治療MG應(yīng)用 西藥副作用較大，復(fù)發(fā)率高，而中藥療效明顯，無明顯副作用。于春霞等24研究 發(fā)現(xiàn)：制馬錢子粉治療MG患者有效且無副作用。梁永等25應(yīng)用常規(guī)西藥與補(bǔ)脾 強(qiáng)力湯聯(lián)合與單純應(yīng)用西藥比較，兩組患者的有效率相同，但臨床痊愈率差異較 大，聯(lián)合治療組患者在減用或停用激素后幾乎沒有復(fù)發(fā)。但是,仍應(yīng)加強(qiáng)有效方藥的藥理毒理等實驗研究，研制高效、低毒、患者易于接受的新藥，充分發(fā)揮中醫(yī)藥 優(yōu)勢，使中藥治療MG取得突破性進(jìn)展。6小結(jié)MG的治療應(yīng)當(dāng)依靠循證的方法進(jìn)行選擇，根據(jù)不同患者