口服常釋制劑的生物等效試驗豁免的監(jiān)管法規(guī)

1、口服常釋制劑的生物等效性試驗豁免的監(jiān)管法規(guī)本文僅反映作者的科學觀點，并不代表監(jiān)管機構的觀點。同時本文發(fā)表于2006 年，監(jiān)管法規(guī)可能有所變化，敬請廣大讀者注意時效性。本文總結和比較了美國、 歐盟、 日本和世界衛(wèi)生組織 （ WHO ） 在口服常釋制劑的生物等效性試驗豁免的法規(guī)監(jiān)管要求。 并通過兩個例子展示了這四個系統(tǒng)在該方面的異同。 并對目前的 監(jiān)管經驗進行了總結，同時對未來可能的監(jiān)管趨勢加以討論?？诜腆w制劑的體內生物等效性（ BE） 評價常作為一種代替手段， 用以判斷藥學上等效的制劑在治療效果方面的等效性， 其優(yōu)點在于可以避免額外的臨床試驗。 目前的研究表明， 制劑的處方和工藝對藥物吸收的影

2、響與API 的生物藥劑學性質相關。 這讓監(jiān)管機構可以接受某些藥物制劑采用體外的測試充分替代體內 BE 試驗，這種清楚常被稱為生物等效性試驗豁免（ biowaiver ） 。本文綜述了對全球的適用于生物等效性試驗豁免的法規(guī)指導原則，涉及到處方開發(fā)過程中的下列幾種情況：（ 1 ）新藥制劑開發(fā)。新藥研發(fā)是一個漸進過程，在組成、成分和生產工藝方面的變更難以避免。概念驗證處方（臨床二期） 、關鍵臨床處方（臨床三期）和長期穩(wěn)定性測試處方之間的不同是受到限制的， 即必須證明它們與最終的上市處方是生物等效的。 此外， 在關鍵臨床研究中使用的 blindor comparator 也必須 qualified 。

3、（ 2 ）產品線擴大。例如，新增規(guī)格、為某一特殊患病人群開發(fā)新處方，例如小兒科用藥處方。（ 3 ）仿制藥的處方開發(fā)。仿制藥必須與原研藥藥學等效和生物等效，才能實現治療效果的等效，從而實現仿制藥和原研藥的相互替代。（ 4 ）創(chuàng)新藥和仿制藥在被批準后的變更。藥品的這些變更包括處方變更、工藝變更、輔料變更、生產地址/ 設備變更等。所有這些變更必須證明變更前后藥品的生物等效性，在某些情況下可以適用于生物等效性試驗豁免。2、美國的監(jiān)管法規(guī)涉及到生物等效性試驗豁免的現行美國指導原則主要有以下幾個：Immediate release solid oral dosage forms: Scale-up and

4、 post-approval changes （FDA, SUPAC-IR, 1995）;Extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of in vitro/in vivo corrections（FDA, IVIVC, 1997）;Waiver of in vivo bioavailability （BA） and bioequialence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a Biophar

5、maceuticals Classification System （FDA, BCS, 2000）;（已有 2015 版更新，譯者注）Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products-general considerations （FDA, BA/BE, 2003）。2.1 FDA, SUPAC-IR, 1995該指導原則是針對常釋制劑上市后的放大和變更建立了統(tǒng)一和清晰的政策， 是該領域的第一個法規(guī)文件。根據變更的“等級” ，批準處方組成和生產工藝的變更有不同的要求。變更對制劑的質

6、量和性能的可能影響被分為等級1（微小影響）、 等級2（可能有顯著影響）或者等級 3（很有可能有顯著影響）。表 1 總結了處方組成、生產地址、批量和生產工藝的變更等級、以及其對溶出和BE的要求。大多數等級 3的變更的批準需要體內 BE,而許多等級1和2的變更的批準僅僅需要體外溶出數據。等級1的變更僅需要證明變更后的制劑仍然符合體外溶出釋放標準。等級2的變更的批準要求根據制劑的治療領域、溶解度和滲透性而有所不同。根據溶解度和滲透性的不同個，一般需要測定多種介質的溶出，已經變更前后制劑的溶出曲線相似（以f2判斷）。API為高溶解性和高滲透性，同時在 900ml的0.1N的鹽酸溶液中 15min的溶出

7、大于85%,則不要滿足溶出相似的要求。高溶解性定義是，在pH1-8的范圍內，最高規(guī)格與溶解度的比例小于250ml;高滲透性的定義是，體內口服吸收程度大于90%。值得注意的是，對于具有窄的?B療指數的API,上市后變更的批準都需要體內BE在本指導原則中，并沒有定義窄治療指數。CFR 2005中的定義是“血液中的最低毒性濃度和最低有效濃度的比值小于 2;藥物的安全和有效使用需要仔細的dosage titration和病人監(jiān)測”。對于在該指導原則中沒有確定的變更情況，將卞據變更對制劑性能的影響判斷，case by case表1 FDA適用于生物等效性試驗豁免的口服常釋制劑批準后變更艾更類別適用情況組

8、成：輔料總變更w 5%1溶出滿足要求輔料總艾更w 10%2多種介質中溶出相似（f2）;或API屬BCS匹，且在0.1N的鹽酸溶液中，15min溶出大于85%輔料總變更10%3BE試驗生產地址向f間內1溶出滿足要求臨近的廠區(qū)2溶出滿足要求不同的廠區(qū)3標準介質中溶出相似（f2）批量a10倍以內1溶出滿足要求10倍以上2標準介質中溶出相似（f2）設備b自動化轉運或輪換設備1溶出滿足要求設計不同或運行原理不 同2多種介質中溶出相似（f2）工藝在已提交的工藝參數和 驗證范圍內變動1溶出滿足要求在已提交的工藝參數和 驗證范圍外變動2多種介質中溶出相似（f2）重大變更3BE試驗FDA, SUPAC-IR,

9、1995a設備和運行原理/、變。b工幺原埋小交。2.2 FDA, BCS （2000）FDA, BCS （2000）將 API 分成了 四類:第一類：高溶解性-高滲透性；第二類：低溶解性-低滲透性；第三類：高溶解性-低滲透性；第四類：低溶解性-低滲透性；在該指導原則中，對于高溶解性的定義，仍然采用 FDA, SUPAC-IR, 199中的最高規(guī)格與溶解5度的比例，但 pH范圍減小到1-7.5,但是溶解度數據必須包括pH=Pka和pH=PKO=l。FDA,2000允許BCS 1類的藥物的BE豁免，即API為高溶解性和高滲透性的藥物。該指導原則不 允許BCS2,3,4類的API的藥物的BE豁免。此

10、外，該指導原則還對可以豁免的藥物設定了限制，即30min內在900ml的模擬胃液/0.1N HCL溶液、pH 4.5的緩沖溶液和模擬腸液/pH 6.8的緩沖溶液中的溶出大于85%。BE豁免的先決條件還包括以下標準：（ 1 ） API 不能是窄治療指數；（ 2 ）輔料不能影響藥物的吸收速率和吸收程度。在藥物中使用的輔料已經在FDA 批準的口服常釋制劑中使用，且輔料的用量與其原本的功能一致，則認為輔料滿足該標準；（ 3 ）藥物在口腔中不吸收；（ 4 ） API 不能是前藥（ prodrug ） ；如果以上所有這些條件滿足， 受試制劑和參比制劑的在三種不同介質中的溶出相似（ f2 大于50%）則可以

11、實現 BE豁免。如受試制劑和參比制劑在三種不同介質中15min內的溶出均大于15min ,則受試制劑可以 BE豁免，不需要比較溶出曲線的相似性。從本質上講，FDA， 2000 是對FDA， SUPAC-IR， 1995 的拓展。為高溶解性、高滲透性藥物提供一種BE豁免的機制，而不是根據變更的等級。2.3 FDA， BA/BE（ 2003）該指導原則為不同規(guī)格之間“成比例相似”的品種提供了另外一種采用體外測試豁免BE 的選擇。滿足以下三種調節(jié)，則可以被稱為“成比例相似” ： （ 1 ）不同規(guī)格制劑均采用常用的制粒方式；（2） 兩個處方的區(qū)別不超過10%， 即在指導原則FDA， SUPAC-IR（

12、 1995）的第二類變更中；（3）對于高活性 API （小于5mg的規(guī)格），兩個規(guī)格的制劑重量相等，并采用相同的輔料， 組成的變化通過其中一種輔料的重量變化實現。2.4 FDA， IVIVC（1997）指導原則FDA, IVIVC針對調釋制劑，而本綜述僅針對常釋制劑，因此其不在本文討論的范圍內。 但是，如果體內的溶出是吸收的限速步驟， 那么可以建立起體內體外相關性。如果口服常釋制劑的API為BCS二類，那么其也有與調釋制劑一樣的體內體外相關性。如果能夠建立體內體外相關性，其也可以用于BE豁免。但是，對于口服常釋制劑而言，很少建立體內外相關性，因此本文不再對其進行探討。3、歐盟的法規(guī)歐盟的not

13、e for guidance與FDA指導原則的系統(tǒng)不同，因此并非所有的FDA指導原則都可以在歐盟的法規(guī)中找到對應條款，反之亦然。對于BCS分類和BE豁免，歐盟沒有專門的法規(guī)。一般的生物等效性豁免以及按照BCS分類的BE豁免，都涵蓋在生物利用度和生物等效性研究指導原則（ EMEA， BA/BE， 2001 ） 。該指導原則適用于新申請和上市后的變更；在歐盟，上市后的變更用詞為 variations 。指導原則EMEA， BA/BE， 2001 中也描述了劑量成比例，以及在此情況下BE豁免的可能性和要求。在歐盟的系統(tǒng)中，與上市批準中的變更（ variations ）相關的法規(guī)的構架與FDA， SU

14、PAC-IR（ 1995）的框架不同。在指導原則 Notice to Applicants ： Guideline on dossier requirements for Type IA and Type IB notifications（ EU， Variations ， 2003）中，定義了 47 中微小變更，即 I 型變更(Type I),更大變更被稱為II型變更(Type II)。這兩種類型的變更區(qū)別在于法規(guī)監(jiān)管過程的不同，例如時間限制等，而并非支持這些變更的技術要求的不同。對于一些I型變更，給出了 BE豁免的可能性，但是按照EMEA, BA/BE (2001 )中的考慮，需要根據具體

15、情況進行判斷是否進行體內 BE研究。對于II型變更的BE豁免也可以接受，但是同樣地，需要根據 具體情況進行判斷是否進行體內BE研究。(見表2)因此在歐盟的監(jiān)管系統(tǒng)中，只有極少數情況被預先確定為 BE豁免。在歐盟，成比例相似被定義為劑量成比例，且與FDA的定義有所不同。按照歐盟的法規(guī)，API和輔料的比例必須相同；當API的含量小于5%時，輔料之間的比例必須相似。因此，在FDA, SUPAC-IR1995)中允許的不同規(guī)格之間處方的微小差異， 是在歐盟法規(guī)定義的劑量成比例的情況之外的。同時，EMEA, BA/BE (2001 )也規(guī)定，當不同規(guī)格的制劑的生產商相同，制造工藝相同時，才可接受 BE豁

16、免，而FDA的法規(guī)中則沒有 該要求。對于BE豁免的技術要求，FDA和EU的區(qū)別很小。這二者都采用通用的方法實現BE豁免。FDA和EU的要求的區(qū)別，總結如下：(1)在EMEA, BA/BE, (2001)中，定義為高溶解性的 API,最高劑量可以溶于 250ml或更 少的三種緩沖溶液中， 三種介質更可取的 pH是在或大約在1.0, 4.6, 6.8,溫度為37C。FDA 的法規(guī)中有兩處不同：FDA要求pH范圍內的溶解度，pH 1-7.5,而非1-6.8,以及特定的溶解度數據，即pH=pKa和pH=pKatl。(2)在EU的法規(guī)中，對于高滲透性API,沒有定量標準。在 EMEA, BA/BE, (

17、2001)中，線性和完全的吸收表明高滲透性，這可以減少常釋制劑型式對BA影響的可能性。與此不同的是，FDA, BCS(2000)中定義的高滲透性 API,在人體內的吸收程度為 90%或以上。此外， FDA, BCS (2000)中還描述了確定 API滲透分類的技術，而在 EMEA, BA/BE, (2001)中卻 沒有對此進行描述。(3) EMEA, BA/BE, (2001),若API在歷史上有 BA問題和生物不等效，那么包含該API的制劑將被排除。(4)按照BCS分類進行BE豁免時，EMEA, BA/BE, (2001 )要求API呈現線性的藥代動力 學特征(參考上述(2);對于根據劑量成

18、比例的 BE豁免，兩個監(jiān)管體系均要求線性藥代動 力學特征。(5) EMEA, BA/BE, (2001)要求闡述與 API關鍵物理化學性質(粒徑、晶型)相關的藥品 生產方法。表2 EU法規(guī)中口服常釋制劑上市后變更適用于BE豁免的情況變更類 型序 號適用，f#況aAPI的質量標準 中增加檢測項目I12按照EMEA, BA/BE, (2001 ),試制批次的溶出曲線比較， 以確定是否BE豁免用相當的輔料代 替一種輔料I18按照EMEA, BA/BE, (2001 ),兩個試制批次的溶出曲線數 據比較，以確定是否 BE豁免輔料的質量標準 中增加檢測項目I19按照EMEA, BA/BE, (2001

19、), 一個試制批次的溶出曲線比 較，以確定是否 BE豁免非藥典輔料合成 的變更I24兩批試制批次最終制劑成品的溶出曲線比較制劑批量規(guī)模擴大10倍I32一批制劑的批分析數據最終成品制備的I33按照EMEA, BA/BE, (2001 ),提供一批成品的溶出曲線，微小變更以及原工藝制備的至少三批成品溶出數據的比較，以確定 是否BE豁免增加、添加或代 替顏色和口味I34證明新使用的輔料對成品質量標準的檢測方法沒有干擾義更刻痕片的尺 寸，而/、改變組 成I40按照EMEA, BA/BE, (2001 ),提供至少一個試制批次的溶 出數據比較，以確定是否 BE豁免其他變更II按照EMEA, BA/BE,

20、 (2001),根據情況確定 BE豁免，或者BE研究EUI, Variation (2003)a在艾更中，EUI (2003)命名為：需要提供的文件。4、日本的法規(guī)在日本，最初的仿制藥的批準，BE豁免是不被接受的；總是需要進行體內BE試驗(NIHS,1997; Aoyagi, 2000)。日本對于BA和BE的法規(guī)，與藥品上市后組分和組成的變更的批準 相關(NIHS, 2000a),以及規(guī)格與獲批制劑不同的藥品相關(NIHS, 2000b)。這些指導原則中的批準資格適用于仿制藥獲批上市后的變更。口服固體制劑的變更BE研究的指導原則根據變更的等級、API的治療指數、藥物的溶出和API的溶解度確定不

21、同的資格要求。變更被分為A-D類。對于包含低溶解度 API的制劑，不會授予 BE豁免。而對于窄治療指數的API,僅當(a)變更很小；(b) API不是低溶解度；(c)藥品在多種介質中 30min的溶出85%。 與FDA不同，只要 API不是窄治療指數且制劑產品在多種溶出介質中30min的溶出85%,日本法規(guī)允許采用體外數據支持較大的變更。針對一般和腸溶包衣口服固體制劑工藝變更的BE研究相關的日本指導原則草案在近期發(fā)布(Aoyagi et al, 2004),與指導原則FDA, SUPAC-IR (1995)相對應。日本對于處方變更的指導原則，在一些方面與FDA, SUPAC-IR(1995)和

22、EU指導原則想匹配。然而也有一些不同如下：(1)日本指導原則的 A-C類變更與FDA, SUPAC-IR1995)相關聯(lián)。但是，在日本，仍然存 在D類的變更，這是日本獨有的分類， 它允許藥物進行更大一些的變更，但是預期不會影響生物等效性問題。D類變更與FDA, SUPAC-IR(1995)中的3類變更類似，但是如果藥物是快速溶出且API不具備低溶解度和窄治療指數，則允許 BE豁免。(2)對于包衣產品，對于包衣核和包衣層的批準要求是分開的。B-D類變更允許包衣成分和重量的變更的綜合為 5%、10%和15%。(3)不認可基于BCS分類的BE豁免(即不是根據 API性質的表征)。其理念認為參比制劑 和受試制劑在生物利用度上的不同是由于處方的變更，而并非API的溶解度和滲透性。5、世界衛(wèi)生組成(WHO)指導原則WHO不是監(jiān)管機構，但是它會發(fā)布技術報告和指導原則，供各個國家的監(jiān)管機構參考。很多國家授予 WHO的報告國家法規(guī)的地位。WHO的文件首要考慮發(fā)展中國家的需求，但是也在努力反映最新動態(tài)。WHO 的指導原貝U: Multisource pharmaceutical