特殊類型的骨髓增生異常綜合征

1、特殊類型的骨髓增生異常綜合征作者：佚名 時間： 2007-11-22 12:19:00近年來發(fā)現(xiàn)有一些特殊類型的骨髓增生異常綜合征 （MDS）,不能為FAB標(biāo)準 所包括，現(xiàn)對其綜述如下。1 早期骨髓增生異常綜合征 （Early MDS）HambIin 1認為下列情況是尚未到 MDS階段或MDS早期：僅一系或兩系 出現(xiàn)輕度病態(tài)造血；僅一系血細胞減少；僅大紅細胞增多而無貧血。 Anttila 2等檢測了 15例老年人大紅細胞性貧血異?？寺〉姆肿踊蚣毎飳W(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)降鈣素A基因5'區(qū)甲基化、N-ras基因在密碼子12和13處的點突變、體 外外周血祖細胞集落形成異常及骨髓細胞染色體核型改變，

2、不論是否符合 MDS 標(biāo)準組都有上述異常，認為不符合MDSS準組的病例，可能是處于干細胞疾病早 期，為早期MDS對于尚無明顯病態(tài)造血，不完全符合 FAB標(biāo)準的病例，經(jīng)分 子生物學(xué)、細胞遺傳學(xué)和免疫學(xué)等可證明異?？寺〈嬖?，有助于診斷早期MDS。2 伴多系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥 （RCMD）RCM為一組嚴重的多系血細胞減少伴多系病態(tài)造血的MDS無原始細胞增多,無單核細胞增多,無 Auer 小體,與難治性貧血 / 難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼 細胞增多（RA/RAS）以外的MDSS準明顯不符，故多歸為 RA/RASC3。但典型 RA/RAS的形態(tài)異常和臨床改變主要在紅系（貧血）上，而RCM除紅系以外

3、，尚 有明顯的粒系或 （和）巨核系的異常。 Rosati 等3同期比較了 RA/RAS、RCMD 和難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）,發(fā)現(xiàn)5號（不包括5q-）、7號染色體異 常和復(fù)合染色體改變僅見于 RCMD口 RAEB組。急性髓系白血?。ˋML）僅見于 RAEBSo RCM組中位生存期與RAEB組相近，而明顯短于 RA/RAS組。RCMDT 能為另一亞型MDS RCM組未發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，但預(yù)后較 RA/RAS組差，與 RAEBa相近，說明嚴重的血細胞減少和多系病態(tài)造血與原始細胞增多一樣，均 為預(yù)后不良的重要指標(biāo)。界于 RA/RAS和 RAEB之間的RCM也許說明MDS發(fā)病早 期可能由紅系

4、開始，再進一步累及非紅系。3 急性骨髓增生異常伴骨髓纖維化 （AMMF）AMM是一種臨床過程急進的 MDS伴骨髓纖維化（MF） 4。起病年齡多大 于 50 歲，表現(xiàn)急性骨髓衰竭癥狀，無肝脾腫大，全血細胞減少，可見輕度大小 不均、破碎、淚滴狀紅細胞和有核紅細胞，偶見原始和幼稚粒細胞，骨髓三系 細胞增生伴病態(tài)造血。AMM診斷主要依靠骨髓活檢：骨髓纖維極度增生，有 時呈破壞性，可有局灶性膠原纖維沉積（骨髓硬化癥進展的標(biāo)志）或 （和）局灶 性沿骨小梁排列的成骨細胞的活性增高；大量的異常巨核細胞增生；原始 細胞中度增多，但無成片狀或大的簇狀分布，通常在0.100.20之間；殘存粒、紅系成熟過程中的前體細

5、胞。 AMM臨床經(jīng)過兇險，死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為 AML化療緩解率低，生存期小于1年。有人建議將AMM列為MDS勺一個亞 型，并將以前所稱的急性骨髓硬化癥和惡性骨髓硬化癥包括在內(nèi) 4。4 白細胞異常染色質(zhì)凝集綜合征 （SACCL）白細胞異常染色質(zhì)凝集（ACCL）可見于MDS AML骨髓增殖綜合征（MPS） 反應(yīng)性病態(tài)造血，但 MDS SACC可達75%以上。外周血單核細胞絕對值V 1.0 X109/L，嗜堿粒細胞不高，白細胞堿性磷酸酶 （LAP）積分高低不一。特征性 改變是成熟粒細胞核染色質(zhì)呈大的塊狀凝集，以清晰的常染色質(zhì)帶分開，使整 個核染色質(zhì)呈碎塊狀而不見分葉狀核，出現(xiàn) ACCL現(xiàn)象，且AC

6、CLb匕例可隨病情 進展及白細胞增多而增多 5,6 。骨髓為高增生性，粒系增多，可見三系病態(tài) 造血，嗜堿、嗜酸粒細胞比例不高。Ph染色體陰性，DNA分析未發(fā)現(xiàn)超倍體克 隆，ACC啲出現(xiàn)可能與異染色質(zhì)、常染色質(zhì)比例改變有關(guān)6。SACCL臨床感 染出血重，轉(zhuǎn)白率低，生存期短，形態(tài)學(xué)有特征性改變，提示其可能為一獨立 的MDS1型，但有人認為其僅為 MDSW態(tài)造血的一種表現(xiàn)。5 伴病態(tài)造血的慢性中性粒細胞白血病 （CNL-D）CNL-D除CNL改變之外，外周血和骨髓均有以粒系為主，伴紅系或 （和）巨 核系的病態(tài)造血。LAP積分不一，Ph染色體陰性，對治療反應(yīng)差，部分病例轉(zhuǎn) 化為AML-M1型。因而認為

7、其可能是一種少見的與慢性粒-單核細胞 白血病 （CMML類似的MDS亞型7。對于兼有MDSffi MPS特點的病例，爭論較多。FAB協(xié)作組提出CML CMML 不典型CML（aCMl可通過形態(tài)學(xué)區(qū)分，三者存在部分重疊8。但隨后的研究 發(fā)現(xiàn),雖然aCML預(yù)后差，但形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不均一，亦無一致性染色體異常9?？紤]aCML為一種獨立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS勺一個轉(zhuǎn)化階段。與 研究MDSffi MPS間區(qū)別的方向相反，Neuwirtova等10提出了一個廣義的混合性骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖綜合征（ mixed mDS-MPS概念，包括了所 有外周血有白細胞或（和）血小板增多的MDS作者認

8、為可能在細胞分化程序紊 亂的同時，細胞增殖程序也有上調(diào)性改變，所以出現(xiàn)了MDS-MPS雖然MDS-MPS可將SACCL CNL-D aCML CMM包括在內(nèi)，但其臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特征、染色 體異常、祖細胞培養(yǎng)、生存期與其他的 mdse顯著差異，不具有獨立預(yù)后意 義。故MDS-MP作為獨立亞型提出尚值得商榷。6 低增生型 MDS( Hpo-MDS)3069歲與70歲以上MDSt者組中位骨髓細胞容積分別為 50唏口 35%經(jīng) 年齡校正后，二組分別有 20和 9的病例骨髓細胞容積低于正常平均值11，說明MDS骨髓低增生是一個較普遍的表現(xiàn)。其中 RA最多，RAE敢 之，而RAS難治性貧血伴原始細胞增多

9、轉(zhuǎn)化型（RAEB-t）、CMM較少12,13 。診斷主要依靠骨髓活檢,骨髓細胞容積V 30%或60歲以上者V 20% 即可診斷。鑒于骨髓增生度隨年齡增高呈下降趨勢，且MDS老年患者多，Tuzuner 等12建議用年齡校正后的骨髓細胞容積為標(biāo)準。Fohlmeister 等14報告Hpo-MDSW理特點為骨髓結(jié)構(gòu)紊亂，病態(tài)巨核細胞增生明顯，常伴 有輕度骨髓纖維化。最近，Maschek等13提出，與正?；蚋咴錾?MDS! 比，Hpo-MDS間質(zhì)反應(yīng)明顯，乳突狀細胞增多，局灶性或 （和）間質(zhì)性淋巴細胞 浸潤顯著，而網(wǎng)硬蛋白增加不明顯。Hp o-MDS勺外周血和骨髓其余各項參數(shù)、FAB分型、核型、AM

10、L轉(zhuǎn)化率和生存期與正?；蚋咴錾?MDS間無統(tǒng)計學(xué)差異 12,13 。骨髓的低增生性無預(yù)后價值。7 兒童 MDS兒童MDS年發(fā)病率約4.0/10萬，占同期兒童血液腫瘤的9%,與兒童AML 發(fā)病率相近15。基本可依FAB標(biāo)準分型，但RAEB RAEB-t，CMM所占比例 高于成人MDS RASf艮少。約1/3兒童MDS!發(fā)于有發(fā)生MDS/AM傾向的基因異 常性疾病，此類兒童MDS發(fā)病早，多小于2歲，但異?？寺?biāo)志檢測陽性率、 AML轉(zhuǎn)化率低于原發(fā)性兒童 MDS 15,16 。但某些疾病如細胞線粒體病，血液 系統(tǒng)病態(tài)造血可能是其多系統(tǒng)累及表現(xiàn)之一，而并不存在惡性的MDS克隆16。幼年型粒-單核細胞

11、白血?。↗MML是一種特殊類型的MDS主要發(fā)生在小于 5歲的男孩，有肝、脾腫大，皮膚浸潤，外周血白細胞、單核細胞增多，骨髓 原始細胞增多，染色體改變以單體 7 多見，體外培養(yǎng)髓系集落形成細胞可特發(fā) 性生長，髓系前體細胞對細胞生長刺激因子，尤其是GM-CS敏感性增高17。1994年國際粒-單核細胞白血病工作組提出了 JMML這一名稱，診斷標(biāo) 準15如下：白細胞計數(shù) 13X109/L ;單核細胞絕對值 1.0 X109/L ;外周血存在幼稚粒細胞(中幼、早幼、原始粒細胞)；骨髓穿刺原始細胞或 bcr/abl 重排。0.30 ;除外 t(9;22)(q34;q21)兒童MDSf成人MDS相比,7，其

12、次為占有較小比例的三體臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但染色體改變主要為單體8和 3號染色體的改變 15,16 。8 治療相關(guān)性 MDS(t-MDS)t-MDS和治療相關(guān)性AML(t-AML)是抗腫瘤治療遠期并發(fā)癥之一。70% t-AML由 t-MDS進展而來，約占 AML的 10% 20% 18,19 。一般 t-MDS/t-AML 中位潛伏期45年18。t-MDS的發(fā)生和個體敏感性，烷化劑、DNA拓撲異構(gòu)酶n (Topo II)抑 制劑使用，化療強度、持續(xù)時間有關(guān)；與放療和原發(fā)病的相關(guān)性較小。烷化劑 中苯丁酸 氮芥、馬法蘭致白血病作用最強，噻替哌次之，環(huán)磷酰胺和 treosulfan 最弱。放療的致白血

13、病作用較化療弱。動物實驗和臨床觀察表明， 大劑量放療組的 t-MDS/t-AML 發(fā)病率低于小劑量放療組，可能大劑量放療對骨 髓細胞致死的同時也殺死了可能有惡變的細胞，而小劑量放療卻可能產(chǎn)生更多 的帶有損傷和突變的細胞20。自體骨髓移植(ABMT)的t-MDS/t-AML發(fā)病率 為9%18%，異基因骨髓移植則很少有t-MDS/t-AML發(fā)生，可能是ABMTt主 細胞在移植前放 /化療中有累積性損傷 21。因骨髓病態(tài)造血不顯著和低增生伴纖維化，僅 1/51/2的t-MDS可依FAB 標(biāo)準分型22。t-MDS的骨髓衰竭癥狀明顯。骨髓以三系病態(tài)造血為特征， 早期主要為紅系異常，可見紅系高增生、巨幼樣

14、變和環(huán)形鐵粒幼細胞，粒、巨 二系形態(tài)異常較輕微。骨髓纖維化易見。t-MDS中進展的FAB亞型，復(fù)合染色 體改變多，轉(zhuǎn)白率高于原發(fā)性 MDS生存期短。t-MDS有三個連續(xù)發(fā)展的時期： 全血細胞減少伴病態(tài)造血；癥狀明顯的 MDS(RAE或RAEB-t):AML但 Topon抑制劑所致者可直接進入 AML!，與其它DNA損傷劑所致的AML不同， 見附表18,19 。Topon抑制劑所致t-AML染色體易位多累及11q23或 21q22。附表 不同原因所致 t-AML 的臨床特點潛伏期 表 現(xiàn) 病態(tài)造血 染色體異常 表 型M4，M5，ALLTop on抑制劑13年 突然，無先兆 無 易位性多見 其它D

15、NA損傷劑46年 有先驅(qū)MDSfi有 缺失性（5 , 7號）多見M6， M7t-MDS/t-AML 應(yīng)早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)。治療前檢查是否為化、放療高敏性個 體，治療中檢查是否有染色體改變和癌基因激活，檢查有陽性發(fā)現(xiàn)者，應(yīng)盡量 選擇非高危方案，并嚴密隨訪。參考文獻1 Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3.2 Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic

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