劉霆-惡性淋巴瘤WHO分型

1、惡性淋巴瘤 WHO分型一以病理學(xué)為基礎(chǔ)的治療策略World Health Organization Classification of Malignant Lymphoma:Therapeutic Strategies Based on Pathology四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科 劉霆【關(guān)鍵詞】惡性淋巴瘤， WHO分型，病理學(xué)，治療近年來，隨著病理學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對惡性淋巴瘤(malignantlymphoma , ML)疾病的特征有了更深入的認(rèn)識，根據(jù)其病理組織學(xué)結(jié)構(gòu)特征和淋巴瘤細(xì)胞的 生物學(xué)特性的差異，將 ML分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin' s lympho

2、ma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin' slymphoma , NHL)兩大類，二者在發(fā)病率、臨床經(jīng)過、治療及預(yù)后等方面存 在明顯差異。兩大類淋巴瘤進(jìn)而還可細(xì)分為不同的組織學(xué)亞型，每一種病理類型有各自的形態(tài) 學(xué)和免疫學(xué)表現(xiàn)、遺傳學(xué)特征、特殊的臨床特點和預(yù)后。因此，正確的病理分型是臨床診斷、 制定治療方案和判斷預(yù)后的重要前提，以病理學(xué)為基礎(chǔ)的治療策略已成為當(dāng)今淋巴瘤治療的趨 勢。一、霍奇金淋巴瘤病理分型演進(jìn)自Thomas Hodgkin 1832年正式命名霍奇金氏病( Hodgkin' sdisease, HD)以來，由于其 病理形態(tài)的多樣性，以及瘤組織中存在

3、混雜的反應(yīng)性細(xì)胞，長期以來對其特征性的異常細(xì)胞里-斯細(xì)胞(Reed-Sternberg cell, RS) ”的性質(zhì)和起源存在爭論，故近170年來一直沿用 霍奇金氏病”的名稱。1994年Martin-Leo Hansmann ,和1995年Harald Stein 分別在霍奇金氏病患者瘤 組織分離的里-斯細(xì)胞中檢測到免疫球蛋白重鏈基因重排和免疫球蛋白可變區(qū)( IgV )的高度突 變，證實了霍奇金氏病腫瘤細(xì)胞來源于生發(fā)中心階段的克隆性B淋巴細(xì)胞。典型 RS細(xì)胞的表型特征為：CD30、CD15、CD40陽性；而 CD45陰性；CD20在40%的病例陽性，B細(xì)胞特異 激活蛋白(B-cell spec

4、ific activator protein, BSAP )陽性。1966年的Rye分類法從病理形態(tài)學(xué)上將HD分為四個類型：淋巴細(xì)胞優(yōu)勢型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、以及淋巴細(xì)胞消減型。Rye分類簡單實用，目前仍被廣泛使用。1994年歐美修訂的REAL分類法將 HD分為淋巴細(xì)胞為主型(lymphocyte predominance)和經(jīng)典型(classical Hodgkin ' s dises的大類。經(jīng)典型中包含富淋巴細(xì)胞型( lymphocyte-rich classical )、結(jié)節(jié)硬化 型(nodular sclerosis)、混合細(xì)胞型(mixed cellularity )、

5、和淋巴細(xì)胞消減型 (lymphocyte depletion ) 四個亞型。1997年和2000年的 WHO分類法基本沿用了REAL分類，但有兩處重要改變：將霍奇金氏病(HD)正式改稱為霍奇金淋巴瘤 (HL);明確地將結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(nodularlymphocyte predominance Hodgkin ' s lymphom獨立的類型從淋巴細(xì)胞為主型中分出，其余的沿用REAL分類中經(jīng)典型的分類。見表 1。表1 WHO霍奇金淋巴瘤分類(2000)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型( nodular lymphocyte predominance Hodgkin ' s lymph

6、omNLPHL )經(jīng)典型(classical Hodgkin ' s lymphomCHL )1. 富淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型(lymphocyte-rich classical Hodgkin ' s lymphomaLRCHL )2. 結(jié)節(jié)硬化型(nodular sclerosis Hodgkin ' s lymphomaNSHL)3. 混合細(xì)胞型(mixed cellularity Hodgkin ' s lymphoma MCHL )4. 淋巴細(xì)胞消減型(lymphocyte depletion Hodgkin ' s lymphomaLDHL )二、霍

7、奇金淋巴瘤治療進(jìn)展HL 約占全部淋巴瘤的14%，雖然病因?qū)W尚未闡明，但EB 病毒（ Epstein Barr virus ）感染是患病的高危因素之一。HL 的療效取決于病理類型和疾病分期。病理學(xué)類型上：NLPHL 被認(rèn)為是一種惰性疾病，發(fā)展很慢；在經(jīng)典型中，富淋巴細(xì)胞型預(yù)后最佳，結(jié)節(jié)硬化型大多良好， 混合細(xì)胞型居中，淋巴細(xì)胞減少型預(yù)后最差；少數(shù)病例不穩(wěn)定，病程中可發(fā)生轉(zhuǎn)化。臨床分期 目前仍采用Ann Arbor 分期法， 通常將 I-II 期的患者定義為早期HL， 而將 III-IV 期患者定義為晚期 HL， IV 期或有 B 癥狀者預(yù)后差。1結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤的治療WHO分類中

8、將NLPHL作為一種新的病理類型從淋巴細(xì)胞為主型中分離出來。其典型RS細(xì)胞罕見，腫瘤細(xì)胞具有特征性折痕，核仁不明顯，細(xì)胞核呈扭曲、分葉狀，即 “爆米花 （ popcorn）樣”特征，又稱 “L&Hffl胞”。免疫表型為CD20陽性，CD15、CD30陰性，借此可與經(jīng)典型 HL鑒 別（CD20+/-, CD15、CD30陽性）。NLPHL臨床并不多見，在初發(fā)患者中占38% ,男性與女性患者的比例23： 1 ，平均發(fā)病年齡為35歲，表現(xiàn)為局限性淋巴結(jié)受累，全身癥狀少見，縱隔病變少于20%。由于生存期長，晚期復(fù)發(fā)常見，35%患者可能發(fā)展為大 B細(xì)胞型NHL,影響患者總體生存率的不利預(yù)后因素是

9、疾病處于進(jìn)展期和高齡。大部分 NLPHL 患者病變局限，目前認(rèn)為治療病變局限的NLPHL 患者應(yīng)采用短程化療與適度放療結(jié)合的優(yōu)化方案，通常2個療程ABVD 方案（阿霉素、博萊霉素、長春花堿、達(dá)卡巴肼）后給予受累野局部放射治療即可。預(yù)測這些患者的10年以上的總體生存率超過90%，而繼發(fā)腫瘤的危險性小。進(jìn)展期 NLPHL 患者一般不具有不利預(yù)后因素，因此主張以6個療程ABVD 方案治療，盡可能減少使用有致癌作用的抗腫瘤藥物。避免過度治療，減少致命的后期并發(fā)癥的發(fā)生。NLPHL 現(xiàn)在已成為一種可治療、常能治愈的疾病。以免疫表型、病理學(xué)為基礎(chǔ)，建立高效 低毒的治療方案是目前和將來的研究萬向。2 早期霍

10、奇金淋巴瘤的治療對于無大腫塊的IA/IIA 期 HL 患者，放射治療是標(biāo)準(zhǔn)治療，95患者可達(dá)完全緩解，長期無病存活率達(dá)80%以上，其中一些患者可進(jìn)一步獲得治愈。雖然采用高能量、擴(kuò)大野的放射治療已使 HL 的預(yù)后有了顯著改善，但隨著追蹤觀察時間的延長，一些治療相關(guān)的長期不良反應(yīng)也逐漸顯示，使人們對過去認(rèn)為“成功的 ”治療有進(jìn)一步調(diào)整和修正的要求。總的來說，HL 治療學(xué)上的發(fā)展可分為三個階段。1960年1985年，主要研究目標(biāo)是提高總體生存率；1985年1995年，以無病生存期、復(fù)發(fā)和拯救治療為重要研究內(nèi)容；1995年至今，以摸索最低治療劑量和提高患者生活質(zhì)量為主要研究內(nèi)容。目前，對早期 HL的治

11、療正出現(xiàn)以下趨勢：過去單純的放療普遍被整合入適當(dāng)?shù)幕?，即注意到在早期HL給以適量全身化療的重要性；放療的劑量和照射野的調(diào)整，趨向于降低放療的總劑量，縮小照射野的范圍；從既往標(biāo)準(zhǔn)的MOPP（ COPP）、COPP/ABVD 方案己逐漸發(fā)展到單純采用ABVD 方案。意大利淋巴瘤研究組的資料表明：早期 HL 患者給予ABVD 方案化療4療程之后，聯(lián)合 36Gy受累區(qū)域放療，就已能達(dá)到鞏固療效和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，無需進(jìn)行擴(kuò)大野放療。歐洲癌癥研究組采用 EBVP 方案（表阿霉素、博萊霉素、長春花堿、潑尼松）治療6 療程后，完全緩解率為79。具有有利預(yù)后因素者被隨機分為30Gy、 20Gy 受累區(qū)域放療、

12、或不放療三組，3 年無病存活分別為86%， 88%， 和 68%， 總生存率95%。 預(yù)后不利因素組繼續(xù)給予ABVD 或 BEACOPP（博萊霉素、足葉乙甙、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）方案化療，達(dá)完全緩解后給予小于30Gy 的受累區(qū)域放療，6年無事件生存率（ EFS） 92%， 總生存率 （ OS） 98%。Diehl 等比較了4療程與 2療程 ABVD 化療后聯(lián)合30Gy 或 20Gy 受累部位放療的結(jié)果，2 年無失敗存活96.6%, 4 組間無顯著差異。3晚期霍奇金淋巴瘤的治療晚期HL患者分期IIIIV期，通常有B癥狀或大的瘤塊。上世紀(jì) 60年代提出的MOPP方 案（氮

13、芥、長春新堿、甲基茉腫、潑尼松）是晚期HL患者治療上的一個主要進(jìn)步，5年OS為66%, 70年代推出的ABVD方案，其抗腫瘤作用更強， 5年OS為73%,是目前晚期 HL的標(biāo) 準(zhǔn)治療方案。MOPP/ABVD 雜交方案療效與 ABVD方案相同。新的強烈化療方案，如BEACOPP、 和Stanford V方案（阿霉素、長春花堿、氮芥、長春新堿、博萊霉素、足葉乙莉、潑尼松）取 得了令人鼓舞的結(jié)果，可延長患者無病存活時間。BEACOPP方案8療程化療后，通常對原發(fā)病灶給予30Gy、殘余病灶給予 40Gy的鞏固放療，3年OS為91%,強化組OS為92%。但該 方案實施中需要造血生長因子的支持，在65歲7

14、5歲組病人由于化放療毒性，與ABVD方案相比，并不占優(yōu)勢，且有致不育作用。Stanford V方案是中等強度的化療方案，需要聯(lián)合放療進(jìn)行鞏固。該方案的主要目標(biāo)是保留患者生育功能，降低白血病發(fā)病率。在用藥上減少了阿霉素、博萊霉素、和氮芥的累積劑量，不再使用甲基茉腫。12周化療結(jié)束后對原發(fā)病灶進(jìn)行36Gy的放療。6年EFS為89%, OS為96%,遠(yuǎn)期繼發(fā)性白血病少見，大部分患者保留了生育能力。具體選擇化療方案時， 應(yīng)對患者作預(yù)后因素分析。表2是HL國際預(yù)后危險因素評分標(biāo)準(zhǔn)。表中每項不利預(yù)后因素都會使5年EFS下降7%,同時具有47項不利預(yù)后因素者 5年EFS低于50%。積分5分者，不提倡選擇 B

15、EACOPP方案。表2霍奇金淋巴瘤國際預(yù)后危險因素評分指標(biāo)危險因素相對危險度預(yù)后評分年齡（歲）>451.391性別男性1.351Ann Arbor 分期IV期1.261血紅蛋白（g/L）V 1051.351淋巴細(xì)胞（X109/L）<0.6 或v 8%1.381白細(xì)胞(X109/L)> 15.01.411白蛋白（g/L）<401.491三、非霍奇金淋巴瘤病理分類的演進(jìn)NHL發(fā)病率遠(yuǎn)高于HL,根據(jù)美國2004年的統(tǒng)計，NHL高居腫瘤年發(fā)病率和年死亡率的第五 位。自從1863年Wrchor提出 淋巴肉瘤 的概念以來，NHL的病理分型經(jīng)過數(shù)次變化，其中較重 要的分類如下：196

16、6年的Rappaport分類完全基于形態(tài)學(xué)將 NHL分為淋巴細(xì)胞高分化型、淋巴細(xì) 胞低分化型、組織細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和未分化型。由于便于使用和具有良好的臨床聯(lián)系，直 到80年代初仍廣泛使用，缺點是末闡明淋巴瘤細(xì)胞來源。上世紀(jì)70年代早期，NHL的免疫學(xué)特征和起源于T細(xì)胞或B細(xì)胞的事實已經(jīng)被認(rèn)識， 產(chǎn)生了以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的“Lukes and Collins分類以及以后的Kiel分類，其主要貢獻(xiàn)是將發(fā)生于濾泡中心的淋巴瘤和源于其他淋巴細(xì)胞的淋巴瘤 加以區(qū)別，同時引人了 T、B細(xì)胞淋巴瘤的概念。1982年美國國家癌癥研究所（NCI）制定了國 際工作分類（International Working F

17、ormulation , IWF ）,這一分類將形態(tài)學(xué)與疾病預(yù)后相聯(lián)系， 按預(yù)后分高度、中度和低度惡性三組，共10個亞型。我國1985年根據(jù)國際工作分類制訂了成都分類”。工作分類在一定程度上得到承認(rèn)和廣泛應(yīng)用，但在理論上較之Rappaport分類并無長足進(jìn)展。此后，國際上淋巴瘤分類方案形成了兩派意見，Kiel分類在歐洲得以廣泛應(yīng)用，而IWF分類則在北美占主導(dǎo)地位。近 20年來，由于免疫學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，1994年由美國和歐洲的19 位專家制訂了 修訂的歐美淋巴瘤分類 （Revised European-American Lymphoma Classification, REAL） ”，

18、該分類的特點是：以形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)表型、遺傳學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和過程為依據(jù)； 將淋巴瘤、白血病一起分類，某一階段淋巴細(xì)胞的惡變可以有實體瘤的時相，也可有白血病 時相；分類中先區(qū)分 T、B細(xì)胞，再區(qū)別前體細(xì)胞與外周細(xì)胞。從淋巴瘤細(xì)胞的來源和病理 學(xué)特征定義了幾種新的淋巴瘤類型。1997年WHO在充分肯定REAL分類的基礎(chǔ)上提出了新的分類，經(jīng)過不斷地補充和完善，WHO于2000年正式發(fā)布了 造血系統(tǒng)腫瘤分類2000”，此分類包括所有淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，繼承和發(fā)展了REAL分類的優(yōu)點，見表3。表3 WHO非霍奇金淋巴瘤分類（2000）B細(xì)胞淋巴腫瘤前B細(xì)胞淋巴腫瘤前B-淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤成熟

19、（外周）B細(xì)胞淋巴腫瘤B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病 /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤B-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤脾臟邊緣帶B-細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞性白血病漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤結(jié)外邊緣帶B-細(xì)胞淋巴瘤：黏膜相關(guān)淋巴組織型（ MALT ）淋巴結(jié)邊緣帶B-細(xì)胞淋巴瘤：單核細(xì)胞樣 B細(xì)胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤套細(xì)胞淋已瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)縱隔（胸腺）大 B細(xì)胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤T/NK細(xì)胞淋巴腫瘤前T細(xì)胞淋巴腫瘤前T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病 /淋巴瘤成熟（外周）T細(xì)胞淋巴腫瘤T-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病T-細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病侵襲性NK細(xì)胞白血病成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。℉TLV1+ ）結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴

20、瘤，鼻型腸病型腸道T細(xì)胞淋巴瘤肝脾丫 8細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎性T細(xì)胞淋巴瘤Mycosis fungoides / Sezary 綜合征外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤NHL臨床上最常見的病理學(xué)類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma ,DLCL-B ) ，占 31，和濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma ， FL) ，約 22。四、 REAL/WHO 分類中新定義的幾種淋巴瘤1邊緣帶淋巴瘤(marginal zone lymphoma ， MZL ) 由邊緣帶淋巴細(xì)胞惡變發(fā)生，占NHL的 11

21、%， 包括三類：來源于結(jié)外邊緣區(qū)的粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤( mucosa associated lymphoidtissue, MALT )，占6%。結(jié)內(nèi)的單核細(xì)胞樣 B細(xì)胞淋巴瘤，約5%。來源于脾臟邊緣帶淋巴 瘤，少見，不到NHL 的 1%。 MALT 來源于粘膜上皮淋巴組織，以小淋巴細(xì)胞為主，混有不典型的單核細(xì)胞樣細(xì)胞，其特征是上皮淋巴組織受損。免疫表型：細(xì)胞膜表達(dá)IgM ，不表達(dá)IgD ，細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22陽性，而CD5、CD10、CD23陰性。細(xì)胞遺傳學(xué)多有 3號染色體 三體和t( l1 ； 18)易位。臨床多發(fā)生在由于炎癥有淋巴細(xì)胞浸潤后而繼發(fā)淋巴瘤，如干燥綜合

22、征、喬本氏病、胃幽門螺旋桿菌感染，等。單核細(xì)胞樣B 細(xì)胞淋巴瘤，來源于淋巴結(jié)邊緣帶，瘤細(xì)胞胞漿多，透亮，核橢圓或圓形，細(xì)胞表型為Pan-B,表達(dá)IgD,而CD5、CD10、CD23陰性。脾臟邊緣帶淋巴瘤，來源于脾邊緣帶，臨床表現(xiàn)為脾臟長大和脾門淋巴結(jié)受累，50%患者外周血淋巴細(xì)胞可帶有毛細(xì)胞形態(tài)。細(xì)胞表型IgM、IgD、CD20、CD79a表達(dá)陽性，CD5、CD10、CD23、CD43表達(dá)陰性。40%患者有染色體7q21-32改變。2套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma ， MCL ) 發(fā)生于套區(qū)細(xì)胞(相當(dāng)于初級淋巴濾泡的細(xì)胞)，以前稱小裂細(xì)胞型或中央細(xì)胞型，瘤細(xì)胞主要是中、

23、小淋巴細(xì)胞，核不規(guī)則，有殘存的濾泡生發(fā)中心。免疫表型： Pan-B抗原CD19、CD20、CD22、CD43陽性，同時CD5陽性， CD10、CD23、CDl1c陰性，細(xì)胞膜可表達(dá)IgM或IgD。40%73%的病人細(xì)胞遺傳學(xué)有 11號染色 體易位t( 11 ； 14)，編碼bcl-1 基因，轉(zhuǎn)錄并翻譯相關(guān)的蛋白周期素CyclinD1 ，其高表達(dá)時可促使G1期細(xì)胞進(jìn)入S期，起到癌基因的作用。臨床發(fā)病以中老年居多，病人有廣泛淋巴結(jié)腫大、肝脾大，外周血受累和骨髓侵犯(63%)。原發(fā)于腸道的套細(xì)胞淋巴瘤可表現(xiàn)為多發(fā)性淋巴瘤性息肉病，此類淋巴瘤易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。3淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤(lymphoplasm

24、acytic lymphoma ， LPL ) 瘤細(xì)胞呈淋巴漿細(xì)胞樣，也可見漿細(xì)胞浸潤，現(xiàn)認(rèn)為該類淋巴瘤與丙型肝炎感染有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤患者中HCV感染率高達(dá)30%,而在其他種類的淋巴瘤 HCV感染率僅占2.9%。這種HCV陽性的淋巴瘤可分泌IgM 型的冷球蛋白，造成對肝臟和腎臟的損害。瘤細(xì)胞膜和胞漿均表達(dá)IgM ，細(xì)胞表型表達(dá)CD19、CD20、CD22、CD79a陽性，而CD5、CD10、CD23陰性，細(xì)胞遺傳學(xué)有 t (9; 14)易位。臨床病程進(jìn)展較緩慢。4間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL ) 淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)

25、受累，灶性壞死，瘤細(xì)胞竇內(nèi)擴(kuò)散，較易見核分裂象和纖維化，可見漿細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤，類似于HL。免疫表型：CD30、EMA、RNH9、CD25、CD45陽性，CD15陰性，后者可用于與 HL鑒另 70%為T細(xì)胞來源，少部分可為裸細(xì)胞或 B細(xì)胞來源。細(xì)胞遺傳學(xué)改變有t(2;5) (p23;35)和TCR 基因重組，染色體t( 2;5)易位，引起間變性大細(xì)胞淋巴瘤激酶(anaplastic large cell lymphomakinase， ALK )基因改變，導(dǎo)致編碼的ALK 蛋白表達(dá)。臨床發(fā)病年齡呈雙峰，以20歲和5060歲兩個年齡組居多。外周淋巴結(jié)受累80%， 縱隔累及占20%， 結(jié)外病變常

26、見，皮膚損害占20%30%。5.結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤該病在亞洲和東方人中發(fā)病率較高，主要累及鼻腔、腭部、扁桃體以及咽喉等部位，以往稱為“中線惡網(wǎng)”。目前己經(jīng)闡明，病變實際上是由嗜粘膜的NK/T細(xì)胞惡變浸潤所致。浸潤細(xì)胞表現(xiàn)為多形性，典型的病理改變具有血管中心性和血管侵襲性改變，常伴粘膜壞死。由于 NK細(xì)胞的活化導(dǎo)致細(xì)胞因子IL-1 , IL-l0 , L-l2 , IL-l5 , TNF , IFN等大量增加，臨床上表現(xiàn)為高熱，全血細(xì)胞減少以及噬血細(xì)胞現(xiàn)象。本病的診斷有賴于免疫組化的檢測。NK/T細(xì)胞免疫表型呈CD2、cCD3、CD56陽性，而CD57陰性。T細(xì)胞受體基因呈未重排 的生殖

27、細(xì)胞型；幾乎全部的病例EB病毒標(biāo)記(EBERS)呈陽性。五、非霍奇金淋巴瘤的治療WHO分型將NHL分為低危的惰性淋巴瘤（indolent lymphoma）、中危的侵襲性淋巴瘤（ aggressive lymphoma ）和高危的高度侵襲性淋巴瘤（ highly aggressive lymphoma ）。此分類已被用于推斷臨床病程并指導(dǎo)治療。1惰性非霍奇金淋巴瘤包括B 細(xì)胞腫瘤中的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；T細(xì)胞腫瘤中的Mycosis fungoides、成人T-細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤。惰性淋巴瘤病情進(jìn)展緩慢，治療可使病人部分或完全緩解，反復(fù)復(fù)發(fā)是

28、這種淋巴瘤的規(guī)律，即惰性淋巴瘤是不可治愈的，其生存曲線緩慢下降。惰性NHL 的 30%85%在其發(fā)展過程中要轉(zhuǎn)化為惡性程度更高的組織學(xué)類型，所以一旦復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展，則應(yīng)再取活檢，明確疾病的性質(zhì)是否己發(fā)生了改變，以選擇合適的治療方案。2侵襲性非霍奇金淋巴瘤包括 B 細(xì)胞腫瘤中的套細(xì)胞淋巴瘤，III 級的濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤、原發(fā)縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤；T細(xì)胞腫瘤中的血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、腸道T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和皮下脂膜炎樣淋巴瘤。此類淋巴瘤在發(fā)病時可為局部或己經(jīng)播散，骨髓受累少見，外周血受累 是疾病進(jìn)展的標(biāo)志。侵襲性淋

29、巴瘤病情進(jìn)展迅速，末經(jīng)治療病人多在12年內(nèi)死亡，強化治療可使 80%病人獲完全緩解，其中1/2的患者可治愈。其生存曲線初期急劇下降，爾后出現(xiàn)平臺。3高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤包括淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤和伯基特（Burkitt ）淋巴瘤。此類淋巴瘤多發(fā)生在兒童和青年，腫瘤生長極為迅速，發(fā)病時常己經(jīng)播散，骨髓受累多見，未經(jīng)治療病人多在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡，對常規(guī)化療反應(yīng)不佳，腫瘤常在治療間隙期迅速復(fù)發(fā)，強化化療可使部分病人獲完全緩解并治愈。其生存曲線類似于侵襲性淋巴瘤，但起始部分更為傾斜。（一）惰性淋巴瘤的治療1 III 期惰性非霍奇金淋巴瘤約 10%20%的惰性 NHL 患者僅有局部受累，治療以受累區(qū)域照

30、射為首選。美國Stanford大學(xué)報告一組I、II期濾泡型淋巴瘤患者接受放療后10年、20年的PFS分別為 44%和 37%。 在放療基礎(chǔ)上加用化療可提高療效，M.D. Anderson 腫瘤研究中心III 期惰性淋巴瘤患者，接受放療十化療組與單純放療組比較，15年P(guān)FS分別為60%和35%。年齡在50歲以下者效果較之年老者好，但就總體生存情況看，生存率曲線并未出現(xiàn)平臺，因為大部分病人經(jīng)1020年長期緩解后，放療部位以外的復(fù)發(fā)是常見的。2 IIIIV 期惰性淋巴瘤也稱為進(jìn)展期，由于腫瘤發(fā)展緩慢，中位生存期仍可達(dá)5年以上，且有多種治療方法可選擇，采用何種治療方案為優(yōu)，仍爭論較大。治療策略應(yīng)當(dāng)結(jié)合

31、患者的年齡、臨床狀況、對治療的要求、以及家庭經(jīng)濟(jì)狀況來綜合考慮。對于無癥狀的患者可等待和觀察”，待有癥狀后再治療；有癥狀，病變進(jìn)展慢，單用烷化劑治療；病變進(jìn)展快，可用聯(lián) 合化療，如CVP方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）、CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）等； 生干擾素對50%濾泡性淋巴病、10%小淋巴細(xì)胞淋巴瘤有效，化療后維持 治療可能延長緩解期。采用 CHOP方案與CHOP加”-干擾素方案比較，治療后無病生存率前組為 19個月，后組為34個月，3年總生存率分別為69%和86%,說明化療加“-干擾素能提高療效； 嘌呤類似物：目前最常用的藥物是氟達(dá)拉賓（Fludarabine）

32、 ，在初治的惰性淋巴瘤，總有效率為65%,完全緩解率37%,中位PFS為13.6月，但生存曲線并未出現(xiàn)平臺。M.D. Anderson腫瘤研究中心采用FMD （氟達(dá)拉賓、米脫蔥醍、地塞米松）聯(lián)合化療方案，完全緩解率達(dá)65%84%, 2/3的病例分子生物學(xué)上bcl-2轉(zhuǎn)陰。抗CD20單克隆抗體（Rituximab ,美羅華），單用美羅華治療 復(fù)發(fā)和難治的惰性淋巴瘤有效率48%，其中完全緩解6%，在初治患者，有效率可達(dá)67%。聯(lián)合CHOP方案治療有效率100%,完全緩解63%。近年來，以美羅華聯(lián)合 CVP方案（R-CVP）治療 初治患者、以及聯(lián)合 FCM方案（R-FCM）治療復(fù)發(fā)患者均同樣獲得明顯

33、高于CVP和FCM方案的療效。從而提出了化學(xué)免疫治療（ chemoimmunotherapy）的新概念。自體或異基因造血干細(xì) 胞移植，由于常規(guī)化療并不能改變總的生存狀況，自體造血干細(xì)胞移植曾經(jīng)被用于治療復(fù)發(fā)和 難治的惰性淋巴瘤，結(jié)果雖有較高的反應(yīng)率，但長期生存狀況仍無改善。M.D. Anderson 腫瘤研究中心采用異基因造血干細(xì)胞移植治療患者，5年以上無病生存率達(dá)50%，對達(dá)到治愈病人的目的可能有價值。特別是近年來非清髓造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，異基因造血干細(xì)胞移植今后會更多地應(yīng)用于惰性淋巴瘤患者。對一個異質(zhì)性疾病選擇治療方案的最關(guān)鍵的是將疾病中預(yù)后好的病人與預(yù)后差的病人加以 區(qū)別。最近So

34、lal-C的ny等通過對4000余例濾泡性淋巴瘤的研究，提出了濾泡性淋巴瘤國際預(yù) 后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI ）,見表 4。積分 0-1,預(yù)后好， 平均10年生存率70.7%;積分2,預(yù)后居中，平均10年生存率50.9%,積分預(yù)后差，平均10 年生存率35.5%。該預(yù)后指數(shù)現(xiàn)正推廣到惰性淋巴瘤的預(yù)后估計中，相信有助于醫(yī)師對患者治療策略的選擇。表4濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（2004）指標(biāo)危險因素相對危險度預(yù)后評分年齡（歲）>602.381Ann Arbor 分期III-IV2.001血紅蛋白水平

35、（g/L）V 1201.551血清LDH水平增圖1.501受累淋巴結(jié)部位>41.391（二）侵襲性和高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤的治療對侵襲性NHL的治療意見已經(jīng)達(dá)成一致，CHOP方案仍是目前治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，通常給予68療程的化療，完全緩解率 50%60%,治愈率30%40%。更強的第二代或第三代化療方案， 如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM 、MACOP-B等，初期在單個研究單位報告完全緩解率為 68%86%,以后隨機對照的臨床研究表明：長期生存并不優(yōu)于CHOP方案，且化療毒性大，尤其不適合老年患者。其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的 NHL亞型，如不及時治療，病情進(jìn)展很快，

36、CHOP方案聯(lián)合抗CD20單克隆抗體治療（R-CHOP）,完全緩解率76%, 2年總生存70%, 該方案已經(jīng)成為目前 DLCL-B的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來采用基因表達(dá)譜分析表明DLCL-B從瘤細(xì)胞來源至少可分為三種，即：來源于生發(fā)中心B-細(xì)胞（GCB）、來源于活化的B-細(xì)胞（ABC）、以及原發(fā)于縱隔的 DLCL-B （PML）,就預(yù)后來說，PML最好，GCB居中，ABC最差。侵襲性和高度侵襲性 NHL常用的預(yù)后因素判定標(biāo)準(zhǔn)如表5所示，稱之為IPI （internationalprognostic index ）,通常將預(yù)后分為4級：低危（無或僅有1個預(yù)后差指標(biāo)）；低至中危（2個預(yù) 后差指標(biāo)）；中

37、至高危（3個預(yù)后差指標(biāo)）；高危（45個預(yù)后差指標(biāo)）。各組生存率分別為 73%、51%、43%、和26%。中至高危和高危組對標(biāo)準(zhǔn)化療方案CHOP的有效率不到50%,故對這些病人需要更強的化療。在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療緩解后的病人，隨機分組接受大劑量強化治 療+自體造血干細(xì)胞移植或繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)方案化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低危/低至中危組，兩組結(jié)果無差別，而在中至高危/高危組，5年無病生存率在大劑量強化治療十自體造血干細(xì)胞移植組、標(biāo)準(zhǔn)方案 化療組分別為57%和36%,提示大劑量強化治療+自體造血干細(xì)胞移植對中至高危/高危組患者更有益。應(yīng)進(jìn)行個體化治療，即預(yù)后好者用標(biāo)準(zhǔn)化療，預(yù)后差者用更強的化療以及造血干細(xì)胞移 植。表5 侵襲性非霍奇金淋巴瘤國際預(yù)后判斷指標(biāo)（1993）指標(biāo)預(yù)后好預(yù)后差年齡（歲）<60>60Ann Arbor分期局部（I、II期）進(jìn)展（III、IV期）結(jié)外侵犯< 1>1ECOG病人狀況分級0或1>2LDH正常增高（三） 幾種特殊類型非霍奇金淋巴瘤的