溶出方法開發(fā),首選籃還是槳？看看權威專家的說法

1、溶出方法開發(fā)，首選籃還是槳？一一看看權威專家的說法本文節(jié)選自Invitromodelsforthepredictionofinvivoperformanceoforaldosageforms一文，作者為來自AstraZeneca、Johnson&Johnson、GSK、MSD、Pfizer、Bayer等公司和大學的多位科學家，分別為EdmundS.Kostewicz,BertilAbrahamsson,MarcusBrewster,JoachimBrouwers,JamesButler,SaraCarlert,PaulA.Dickinson,JenniferDressman,ReneH

2、olm,SandraKlein,JamesMann,MarkMcAllister,MansMinekus,UweMuenster,AnetteMuHertz,MiriamVerwei,MariaVertzoni,WernerWeitschies,PatrickAugustijns小編將其中關于籃法和槳法應用時應關注的事項進行了翻譯，分享給研發(fā)人員，希望大家多了解一些“為什么”。槳法（方法2）和籃法（方法1）見圖1，是第一批引入藥典的溶出度測試方法，廣泛應用在USP專論中。這些USP專論中規(guī)定的溶出測試主要是針對藥品的質(zhì)量控制（QC）的，在這些情況下，QC方法也實現(xiàn)了QbD的目標，也可以用于藥品

3、的研發(fā)中。QC方法用于藥品研發(fā)的例子包括含BCSI類或III類藥物的速釋制劑（IR）和調(diào)釋制劑（MR）的研發(fā)（GrundyandFoster,1996;SandbergetaL,1991）°圖1USP籃法（A）和槳法（B）對于其他劑型，把藥典推薦方法轉換成研發(fā)方法的可能性很低。在20世紀90年代出現(xiàn)了生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS），認為溶解性和滲透性是影響藥物體內(nèi)性能的關鍵因素，這對速釋制劑（IR）處方的開發(fā)具有重要意義。BCS提供了利用槳/籃裝置產(chǎn)生的體外數(shù)據(jù)而不是通過人的體內(nèi)研究，建立BCSI類藥物生物等效性的平臺（Amidonetal.,1995;FoodandDrugAdmin

4、istration,2009）。2.2.1 劑型原則上，槳法和籃法可用于所有口服劑型。對于IR藥品，一般來說，片劑采用槳法測試時不需要其他額外的硬件，而膠囊通常需要一個沉降裝置（Sinker）來保持膠囊處于介質(zhì)當中或者使用籃法。在研究腸溶包衣（EC）藥品的釋放特性時，從胃到腸的過程中，使用籃法更容易操作些，例如，在清除或替換介質(zhì)時。即使腸溶包衣（EC）藥品由小丸組成，采用籃法通常也不會有問題。槳法和籃法可用于調(diào)釋制劑（MR）的測試。由于槳法和籃法中多次改變介質(zhì)很難，所以在胃腸道內(nèi)改變制劑性能的制劑難以用槳法或籃法進行跟蹤。因此，由于在改變介質(zhì)組成方面缺乏靈活性，通常用于質(zhì)量控制（QC）的槳法或

5、籃法，可能沒有太大的體內(nèi)外相關性。2.2.2 介質(zhì)槳法和籃法通常使用500-1000ml的介質(zhì)體積，這有助于產(chǎn)生溶解藥物的漏槽條件，這是一個滿足關鍵質(zhì)控目標所需要的條件，即表明藥物可以完全從制劑中釋放出來。然而，這些體積可能與體內(nèi)的情況沒有關系，這取決于該藥品是否與食物同服。在胃的早期-中期的消化階段，體積可能接近1L或更大體積。然而，如果藥物是用一杯水在空腹狀態(tài)下服用的，胃體積不太可能超過250ml，因此溶出試驗中所用的體積可能是大了，無法準確反映胃部的狀況(Schilleretal.,2005)°對于BCSI類和III類藥物，即使在小體積下也可能會滿足漏槽條件，溶出介質(zhì)體積與空腹

6、胃體積的差異不太可能是一個問題。然而，對難溶性藥物來講，溶出中采用大體積可能導致胃的體積被高估了。就腸道條件而言，體積不是影響漏槽條件是否能夠產(chǎn)生的唯一因素。當藥物被吸收時，溶液中的藥物會由于被腸壁的攝取而減少，也可以產(chǎn)生漏槽條件。因此，是否需要在體外試驗中使用漏槽條取決于藥物的滲透性和溶解性。對于難溶性藥物，在小腸中，與低滲透性藥物(BCSIV類)相比，槳法和籃法的體積更適合于BCSII類藥物的溶出測試。如果藥物的劑量適當，溶出測試可以將小的溶出介質(zhì)體積和特殊設計的小槳、小溶出杯一起組合來進行。在這種情況下，可以使用的最小體積約為200ml，這特別適用于模擬胃或小腸空腹狀態(tài)下BCSIV類藥物

7、的溶出。Klein等人研究表明，對于槳法，小槳的流體動力學是很恰當?shù)?KleinandShah,2008)，然而，小槳尚未正式列入任何藥典中，其設計和尺寸在各廠家間尚未協(xié)調(diào)一致。2.2.3 攪拌槳法的流體力學模式已進行了詳細研究(BaietaL,2007;DieboldandDressman,2001)，并建立了幾種描述流體力學的計算機模型(McCarthyetal.,2003)。標準USP方法的流體力學是存在問題的，不但因為在這些方法的設計中沒有考慮到體內(nèi)條件，而且因為在溶出杯中流體力學有很大的差異(BaietaL,2007;Baxteretal.,2005a;D'Arcyetal.

8、,2005)根據(jù)溶出物的大小、形狀、密度以及其在溶出杯內(nèi)落下的位置和/或分布，可以得到不同的溶出結果。很多學者試圖建立轉速和體內(nèi)流體力學之間的關系(egScholzetaL,2002)，但結果正如所預期的那樣，不一致。例如，Scholz等人在75rpm條件下建立了較粗的和微粉化的felodipine在Labrador犬空腹狀態(tài)下吸收的相關性(Scholzetal.,2003)。其他研究(IshiietaL,1996)中，作者為了預測Beagle犬的行為，ibuprofen膠囊的最佳槳速為56rpm。然而，其他研究表明，30rpm的槳度可建立最好的對乙酰氨基酚片的體內(nèi)外相關性(Rostami-H

9、odjeganetal.,2002b)°其他通過在USP方法1和2不同轉速下的體外溶出度和體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)來建立胃動力模型的研究，在個別情況下都是成功的(Abrahamssonetal.,1998;Shameemetal.,1995)°然而，很顯然，將這些研究普遍化是不可能的，因為體外溶出試驗的流體力學和胃腸道內(nèi)的流體力學可能是產(chǎn)品特異性的。因此，雖然可以根據(jù)IVIVCs對單個產(chǎn)品來建立預測體內(nèi)的條件，但是在這種方法中，沒有考慮到更多體內(nèi)相關的體外試驗因素。對于最常用的USP方法2，另一個主要問題是可變的流體力學，這是由溶出杯底部出現(xiàn)的堆積效應引起的,見圖2(e.g.Qi

10、uetal.,2009)。圖2USP方法2中杯底的堆積現(xiàn)象顆?；蚓哂休^高密度的粒子可形成堆形，能夠抑制槳下方藥物的溶出。類似的情況也可能發(fā)生在有大量小粒子通過籃網(wǎng)的籃法中。在溶出方法開發(fā)過程中經(jīng)常遇到這一問題，如果未能充分解決，則有可能在藥品開發(fā)過程中產(chǎn)生可引起誤導的體外數(shù)據(jù)。例如，在一項關于AstraZeneca公司的不同調(diào)釋(MR)微丸研究顯示，盡管USP方法2中顯示出了不同的體外溶出特征，但人體生物等效性研究是等效的。堆積對于釋放較慢的處方可以看出來，而當使用peak杯(Peakvessel)進行溶出研究時，這兩種制劑間沒有顯示出差異。這個例子說明在體外觀察到的堆積不太可能預示在體內(nèi)也有

11、類似的現(xiàn)象。堆積在USP關于溶出的章節(jié)中也提到過(USPharmacopoeia,2011)，可以通過把槳速提高到75rpm或100rpm，或者用所謂的peak杯(Peakvessel)代替圓底溶出杯來解決這個問題。這些策略已被Mirza等人研究過。他們的研究表明，peak杯(Peakvessel)中的溶出與USP杯相比較大(Mirzaetal.,2013)°計算流體力學的評估表明，在溶出試驗中，片最有可能落在的區(qū)域的剪切特異質(zhì)性在peak杯(Peakvessel)中會減低，但據(jù)推測，較高的剪切速率可能導致無法區(qū)分真實的溶出之間的差異(Baxteretal.,2005b)。在溶出試驗

12、中，通過簡單地增加槳速可以減少堆積。事實上，正如Wu等人的例子所示，溶出速率通常在轉速較高時增加，但如果轉速太快，不同速釋制劑(IR)處方間的差別就會受到影響(WuetaL,2004)°在體外研究中，使用有限數(shù)量的速釋(IR)模型片(ShahetaL,1992)進行測試時，隨著槳速從75rpm增加到100rpm，溶出速率并沒有顯著增加，得出的結論是，更高轉速100rpm是沒有必要的，特別是在質(zhì)量控制(QC)的情況下。在使用USP方法1和2時，需要考慮額外的因素，以盡量減少由于流體力學效應引起的可變性。這些在其他文獻中有詳細的描述(Grayetal.,2009)。2.2.4 .在研發(fā)中

13、的使用情況USP方法1和2是最常用的方法，主要是因為溶出試驗已由與QC相關的部門及科學家們使用了幾十年，這些方法在許多方面都是可靠和實用的。近年來，在這些方法中與藥典緩沖液相比，已越來越多地使用生物相關介質(zhì)，特別是在槳法中經(jīng)常將生物相關介質(zhì)與BCSII類速釋制劑(IR)相結合，來預測/闡明食物和處方的影響。幾個有代表性的例子包括食物對danazol的影響(Galiaetal.»1998)和各種albendazole處方的比較(Galiaetal.»1999)°對于BCSI類或III類藥物，當體內(nèi)生物等效性研究可以被體外溶出研究代替時，USP方法1和2可用來進行生物等效豁免的測試(EuropeanMedicalAgency,2010)，這些用途的基本假設是，在這種高度可溶的藥