淺析含硫三氟甲基化合物的合成

1、淺析含硫三氟甲基化合物的合成摘要：含硫三氟甲基化合物是一類重要的有機化合物，在藥用、農(nóng)業(yè)、制藥和材料科學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用，這類含硫有機氟化合物的合成正在受到越來越多的關(guān)注，本文綜合論述了含硫有機氟化合物合成的一些方法。關(guān)鍵詞：含硫三氟甲基化合物 合成Abstract: Compounds Having CF3S Units on Carbon are an important class of organic Compounds, these compounds are receiving increasing attention in the medicinal, pharmaceutic

2、al, agricultural, and material sciences for its important application.this article discusses some of the ways integrated trifluoromethyl sulfides compounds synthesized.Keywords: trifluoromethyl sulfides; synthesis一、引言氟是地殼中最豐富的鹵素元素1，然而，只有十二個天然的含氟有機化合物在自然界中被確認(rèn)，大部分的有機氟化合物都是有機化學(xué)家人工合成2。從這個的角度來看,含氟有機物在氟化學(xué)

3、中發(fā)揮著重要作用。在有機分子中引入含氟基團(tuán)后往往會大大改變原有機化合物的化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)，在藥用、農(nóng)業(yè)、制藥和材料科學(xué)領(lǐng)域有機氟化合物正在受到越來越多的關(guān)注3。迄今為止,由于三氟甲基自由基的強吸電性和親油性4，其被廣泛的應(yīng)用于含氟有機化合物中。近幾年，科學(xué)家對含雜原子的三氟甲基自由基表現(xiàn)出了濃厚的興趣，例如OCF3和SCF3，包含SCF3結(jié)構(gòu)骨架的化合物，經(jīng)常應(yīng)用于藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)產(chǎn)品中5，C-SCF3這類化合物又可隨著C-S鍵中C的雜化類型的不同而分為sp3、sp2和sp三類，本文將對近年含硫三氟甲基自由基化合物的一系列合成方法做一些綜合論述。二、sp3類C-SCF3化合物的合成對于sp

4、3類型的C-SCF3化合物主要包括了烷基三氟甲基硫化物、芐基、烯丙基三氟甲基硫化物和-三氟甲基亞磺?；驶衔铮海ㄒ唬?、烷基三氟甲基硫化物的合成烷基三氟甲基硫化物的合成，對于三氟甲基化反應(yīng)，三氟甲基亞磺?；磻?yīng)、親電反應(yīng)、親核反應(yīng)以及自由基反應(yīng)都已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，此外還有其他的一些方法，像功能化、氟化合分解等都是重要的補充。1966年，Harris等人首次報道了飽和烷烴在CF3SCl作用下發(fā)生自由基連鎖反應(yīng)合成烷基三氟甲基硫化物，目標(biāo)產(chǎn)物以及其副產(chǎn)物的產(chǎn)量會隨著烷烴結(jié)構(gòu)的不同而不同，同分異構(gòu)體的產(chǎn)品產(chǎn)率也不同6（Scheme 1）。Scheme 11983年Hass等人和1991年Rossman等

5、人的研究成果補充了親電試劑的三氟甲基亞磺?；磻?yīng)，在這些親電性的三氟甲基亞磺?；磻?yīng)試劑中，CF3SNMePh顯示出了高效率地反應(yīng)活性，如下圖a和b7（Scheme 2）。Scheme 21997年Munavalli, S.等人由烷基鹵化物在不同的親核性的三氟甲基亞磺酰金屬化合物的作用下，生成烷基三氟甲基硫化物，這提供了另一種合成烷基三氟甲基硫化物的方法，不同親核性的SCF3轉(zhuǎn)換試劑，如Hg(SCF3)28，AgSCF39，CuSCF310，CsSCF311，Me4NSCF3和HSCF312被廣泛的應(yīng)用在這一類反應(yīng)中（Scheme 3）。Scheme 3自1966年，Harris等人利用自由基

6、加成合成烷基三氟甲基硫化物以來，通過自由基反應(yīng)合成烷基三氟甲基硫化物的研究從未停止6，由三氟甲基硫醇類化合物如CF3SH或CF3Cl與烯烴進(jìn)行自由基加成，也是構(gòu)建不同結(jié)構(gòu)烷基三氟甲基硫化物的方法；2002年 Munavalli,S.等人，Rohrbaugh, D. K.等人13以及在2004年 Munavalli, S. 等人在這一方面做出了貢獻(xiàn)14（Scheme 4）。這類自由基反應(yīng)的方向與自由基中間體的穩(wěn)定性有直接關(guān)系，例如CF3SH與異丁烯的反應(yīng)，得到的異丁基硫烷作為主要產(chǎn)品，由此可以說明自由基中間體穩(wěn)定性理論14。Scheme 42009年Langlois等人在Angew. Chem.

7、上報道了三組分的加成反應(yīng)合成雙功能化的產(chǎn)品15，2012年Qing課題組也進(jìn)行了相關(guān)報道16（Scheme 5）；在這兩個報道中，得到的反式構(gòu)型的產(chǎn)物證明反應(yīng)的過程是反式加成，無論是分子內(nèi)還是分子間的加成都與形成中間體的構(gòu)型有關(guān)。Scheme 5（二）、芐基與烯丙基三氟甲基硫化物的合成1986年，Mokrosz首次報道了親電性的烯丙基三氟甲基亞磺酰化的反應(yīng)17，亞烷基丙二腈二聚體與CF3SCl能夠很順利的反應(yīng)得到烯丙基的SCF3的化合物，并且最終的產(chǎn)率也較好(a)；最近，Billard和Langlois報道了一個烯烴和CF3SNMePh合成烯丙基的SCF3的化合物的新方法15(b)；2013年

8、Qing課題組發(fā)展了一種改良的方法，通過烯丙基硅烷的作用形成三甲基硅烷基團(tuán)，進(jìn)而通過 -甲硅烷基的作用能夠增強烯烴的親核性和控制區(qū)域選擇性(c)18（Scheme 6）。Scheme 6與親電性的烯丙基三氟甲基亞磺?；姆磻?yīng)相比，親核過程的這類反應(yīng)也得到了關(guān)注。不同的親核性的烯丙基三氟甲基亞磺?；噭┍粡V泛的用在芐基鹵化物(a-d)、烯丙基鹵化物(e)和炔丙基溴化物(f)的取代反應(yīng)中，總的來說，不僅能得到目標(biāo)產(chǎn)物，而且產(chǎn)物的收率也較好19（Scheme 7）。Scheme 71994年，Kolomeitsev課題組報道了一種兩步法合成三氟甲基硫化物的方法，醇在(Et2N)2PCl和Et3N的作

9、用下反應(yīng)20，然后緊接著在CF3SSCF3的作用下，最終得到三氟甲基硫化物，并且收率較高（Scheme 8）。Scheme 8（三）、-三氟甲基亞磺?；驶衔锏暮铣?971年，Haas等人報道了羰基化合物與CF3SCl反應(yīng)生成-三氟甲基亞磺酰基羰基化合物，自此之后，一直到1990年，各種各樣的羰基化合物與CF3SCl反應(yīng)的報道文獻(xiàn)層出不窮21(a)；在堿性條件或者非堿性條件下，均能以很好的產(chǎn)率生成的-SCF3羰基化合物，有時也有鄰位三氟甲基硫代取代的產(chǎn)物生成。2000年，Munavalli利用N三氟甲基硫代鄰苯二甲酰亞胺作為三氟甲基亞磺酰化試劑來合成-SCF3羰基化合物22(b)。2013

10、年，Lu和Shen等人在Angew. Chem.上報道了一種新的高價碘試劑A通過發(fā)生三氟甲基亞磺酰化而生成-酮酯的反應(yīng)(c)；2014年，Buchwald與其合作者也在Angew. Chem.上報道了與A結(jié)構(gòu)類似的親電性三氟甲基亞磺酰化試劑B，也發(fā)生三氟甲基亞磺?；?酮酯的反應(yīng)(c)23；2013年，Shibata, N.等人在J. Am. Chem. Soc.上又報道了一種獨一無二的親電性碘鎓結(jié)構(gòu)的三氟甲基亞磺酰化試劑(d)24。以上四種不同的反應(yīng)如下圖所示（Scheme 9）：Scheme 9三、Sp2類C-SCF3化合物的合成對于sp2類型的C-SCF3化合物主要包括了芳環(huán)三氟甲基

11、硫化物、雜環(huán)三氟甲基硫化物和乙烯基三氟甲基硫化物：（1） 、芳環(huán)三氟甲基硫化物的合成大多數(shù)合成烷基三氟甲基硫化物的方法也可應(yīng)用合成芳基三氟甲基硫化物上，直接將芳基含硫化合物三氟甲基化和三氟甲基亞磺酰化是合成眾多的芳基三氟甲基硫化物的兩種主要方法。合成芳基三氟甲基硫化物最方便的合成方法是將富電子的芳香化合物與親電性的三氟甲基亞磺?；噭┩ㄟ^縮合反應(yīng)得到25（Scheme 10）。通常取代會因為推電子取代基的作用而發(fā)生在苯環(huán)對位，與氣態(tài)的CF3SCl相比(a)，生成的CF3CO2SCF3這種酯更穩(wěn)定并且更容易控制(b)；2012年，Langlois報道了另一種三氟甲基亞磺酰基的銨鹽（PhNMeSC

12、F3）能夠在質(zhì)子酸的活化下發(fā)生親電性的芳環(huán)取代26(c)。Scheme 102012年，Daugulis與其合作者報道了首例用Cu促進(jìn)芳烴C-H鍵與親電試劑CF3SSCF3直接發(fā)生三氟甲基亞磺?；姆磻?yīng)27。具有8-氨基喹啉結(jié)構(gòu)，作為與苯甲酸衍生物直接發(fā)生三氟甲基亞磺?；磻?yīng)的基團(tuán)而被引入，雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物能保持穩(wěn)定較好的產(chǎn)率（Scheme 11）。Scheme 11由芳基鹵化物向芳基三氟甲基硫化物的轉(zhuǎn)換已被廣泛研究，三氟甲基亞磺酰酮(CuSCF3)是第一個方便的與鹵代芳烴反應(yīng)的試劑28(a)，CuSCF3能夠由Hg(SCF3)2/Cu原地生成，并且最終縮合反應(yīng)的產(chǎn)物的產(chǎn)率也較好29(b)，為

13、了提高產(chǎn)率和提純產(chǎn)品，其他類型的銅鹽也被開發(fā)出來了30(c，d)，2013年Weng課題組開發(fā)了一種新的三氟甲基亞磺酰酮(bpy)CuSCF331(e)，這是一種鹵代芳烴發(fā)生三氟甲基亞磺?；磻?yīng)的高效試劑（Scheme 12）。Scheme 12由三氟甲基亞磺酰銀(AgSCF3)和碘化鉀(KI)反應(yīng)來構(gòu)建另一種三氟甲基硫醇的，能夠?qū)Ⅺu代芳烴轉(zhuǎn)換為芳基三氟甲基硫化物的親核試劑來源32(a)，此類親核試劑的來源還包括CsSCF3、Me4NSCF3和(TDAE)2+ SCF32，關(guān)于這些基團(tuán)的文獻(xiàn)已被報道33(b，c)；此外還有硫光氣和含氟化合物的作用34(d)以及還有在FSO2CF2CO2Me、C

14、uI的作用下35(e)轉(zhuǎn)換為芳基三氟甲基硫化物的文獻(xiàn)報道（Scheme 13）。Scheme 13（二）、雜環(huán)三氟甲基硫化物的合成大多數(shù)合成芳環(huán)三氟甲基硫化物的方法也可應(yīng)用合成雜環(huán)三氟甲基硫化物上，由于雜原子的獨特性，有些雜原子的含硫化合物可以通過不同的合成方法獲得。在眾多的雜環(huán)化合物中，Haas與其合作者對吡咯的研究最為仔細(xì)深入36(a)，將吡咯化合物與SCF3Cl反應(yīng)能夠得到多種多樣的三氟甲基亞磺?；幕衔?，這些反應(yīng)可以適用于N保護(hù)和不保護(hù)的取代基中；如果試劑過量，有時則會生成雙取代的吡咯衍生物，而三取代和四取代的吡咯衍生物則需要在催化劑的存在下合成；與吡咯不同，呋喃化合物與SCF3Cl

15、反應(yīng)則需要吡啶的活化，只有（2-SCF3）的衍生物才能得到穩(wěn)定不錯的收率37(b)；對于噻吩和硒酚而言，它們與SCF3Cl反應(yīng)需要在SnCl4的存在下進(jìn)行，最終得到的相應(yīng)的三氟甲基硫化物均有較好的產(chǎn)率38(c)；吡啶在傳統(tǒng)的反應(yīng)條件下會使三氟甲基亞磺?；Щ?，為了解決這么問題，則需要兩步來完成：首先用LiAlH4還原得到-復(fù)雜的陰離子氫化物中間體，然后再與SCF3Cl參與反應(yīng)即可39(d)（Scheme 14）。Scheme 14（三）、乙烯基三氟甲基硫化物的合成乙烯基三氟甲基硫化物可以通過不同物質(zhì)有三氟甲基亞磺?；玫剑ㄟ^乙烯基溴和CuSCF3反應(yīng)能夠得到一系列的三氟甲基硫化物40(a,b

16、)，對于偕取代的溴乙烯的結(jié)構(gòu)，最終單取代和雙取代的產(chǎn)物都能夠獲得41(b)，2012年Vicic, D. A.等人報道了通過乙烯基硼酸和親核或者親電性的三氟甲基亞磺?；噭┰贑u催化下反應(yīng)的文獻(xiàn)42(c)，具有代表性的還有，2013年Shen等人在Angew. Chem.上也有類似的文獻(xiàn)報道23(d)（Scheme 15）。Scheme 15四、sp類C-SCF3化合物的合成對于sp類型的C-SCF3化合物主要包括的是炔基三氟甲基硫化物，炔基三氟甲基硫化物可以通過炔溴或者末端炔烴得到；炔溴和CuSCF3反應(yīng)能夠得到三氟甲基硫化物但一般產(chǎn)率較低43(a)，在2012年Billard與其合作者報道

17、了末端炔烴通過叔丁基鋰去質(zhì)子化后反應(yīng)得到炔基三氟甲基硫化物44(b)，一年后，他們又報道了一種改進(jìn)的方法，即用末端炔烴的試劑在堿性催化條件下發(fā)生親電性的三氟甲基亞磺?；磻?yīng)，Shen課題組應(yīng)用了他們的三氟甲基硫醇高價碘試劑在基本的條件下，以銅試劑為媒介，與末端炔烴發(fā)生耦合反應(yīng)23(c)，2012年Qing課題組在 J. Am. Chem. Soc.上報道了在CF3TMS/S8體系下45(d)，將末端炔烴氧化三氟甲基硫醇化得到炔基三氟甲基硫化物（Scheme 16）。Scheme 16五、總結(jié)綜上所述，含硫三氟甲基化合物的合成受到了廣泛的研究與注意，隨著人們生活水平的提高，對新型藥物、材料的需求

18、量日益增加，含硫三氟甲基化合物的合成方法研究至今仍是一個充滿活力的前沿研究領(lǐng)域，這方面的研究工作不僅具有重要的理論價值同時也有巨大潛在的應(yīng)用前景，但是前此反應(yīng)還存在或多或少的缺陷：用過渡金屬催化的研究相對較多，但這些金屬相比較而言比較昂貴，而且催化的該類反應(yīng)底物范圍較窄且會產(chǎn)生廢物，污染環(huán)境，且不明確將反應(yīng)放大后的產(chǎn)物收率情況，這就大大限制了它們的大規(guī)模應(yīng)用，對于無金屬催化等較為環(huán)保的反應(yīng)也尚待開發(fā)，相信隨著研究工作的深入，更加有效的催化劑和更簡單實用的方法將會不斷涌現(xiàn)出來。參考文獻(xiàn)1 Harper, D. B.; OHagan, D. Nat. Prod. Rep. 1994, 11, 12

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