一類用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎JAK抑制劑

1、一類用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑的新藥研究進(jìn)展目錄一、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物二、JAK抑制劑類藥物（Baricitinib）三、研究展望一、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎美國FDI總結(jié)影響人體健康的五大類疾?。盒难懿￡P(guān)節(jié)炎病阿爾茨海默病癌癥艾滋病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯關(guān)節(jié)滑膜 ,同時(shí)心、肺、腎、動(dòng)脈、神經(jīng)及眼等臟器也可能受到影響。 病理變化為滑膜細(xì)胞增生、擴(kuò)張、充血,血管壁肥厚 ,炎細(xì)胞浸潤 , 纖維組織增生、透明、變性等。左邊為病變關(guān)節(jié)，右邊為正常關(guān)節(jié)左邊為病變關(guān)節(jié)，右邊為正常關(guān)節(jié)2、發(fā)病機(jī)理

2、發(fā)病機(jī)理尚未完全明確 ,可能是遺傳、感染、免疫調(diào)節(jié)和自身免疫等因素 ,導(dǎo)致滑膜增殖和炎癥反應(yīng),引起骨和軟骨的破壞 ,或體液免疫失常產(chǎn)生類風(fēng)濕因子、免疫復(fù)合物造成透明軟骨和纖維的破壞。3、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物13.1環(huán)氧化酶-2 特異性抑制劑OHNSOOCH3尼美舒利SNNHOOCH3OHONSCH3美洛昔康 環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑屬于非甾體類抗炎藥(NSAIDs),該類藥物能有效減輕急性關(guān)節(jié)炎的癥狀 ,主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX),以減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素(PG)等炎癥介質(zhì), 從而改善關(guān)節(jié)滑膜的充血 、滲出等炎癥現(xiàn)象, 達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫 、痛的目的。OOSOOCH3R

3、ofecoxibNOSOONH2CH3ValdecoxibNNH3CClSOOH3CEtoricoxib該系列藥物副作用越來越小，而且藥物的半衰期逐漸延長，藥效逐漸增強(qiáng)。NNCH3SF3COOCH3Celecoxib3.2乳清酸脫氫酶抑制劑 來氟米特還被認(rèn)為是自90年代10余年來開發(fā)的第一種專用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并能緩解病情的藥物。 體外試驗(yàn)顯示：它作用于細(xì)胞的二氫乳清酸去氫酶，使核內(nèi)的尿嘧啶核苷單磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使細(xì)胞漿內(nèi)P53進(jìn)入細(xì)胞核并造成核的損傷,使活化的T淋巴細(xì)胞生長受抑,降低自身免疫反應(yīng),對(duì)RA有一定的療效。NHONH3CF3CO來氟米特總結(jié)： 環(huán)氧化

4、酶-2特異性抑制劑和乳清酸脫氫酶抑制劑類藥物需長期服用，而且可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生各類重大的毒副作用，如嚴(yán)重感染、肥胖、高血壓、心臟病、性腺抑制等，且病人依從性差。 此外，對(duì)于國內(nèi)制藥行業(yè)和患者而言，生物制品的生產(chǎn)成本和治療費(fèi)用是公認(rèn)的不可承受之重。二、JAK抑制劑類藥物1、JAK2 Janus 激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牽涉免疫應(yīng)答細(xì)胞增殖因子依賴性調(diào)節(jié)中起著一定的作用3. 目前，有四種已知的哺乳動(dòng)物JAK家族成員：JAK1（亦稱Janus激酶-1），JAK2（亦稱Janus激酶-2），JAK3（亦稱Janus激酶，白細(xì)胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3

5、）和TYK2（亦稱蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶2）。該JAK蛋白質(zhì)的尺寸范圍為120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）結(jié)構(gòu)域；其中之一是催化激酶結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)潛在地發(fā)揮調(diào)節(jié)功能和/或用作STAT的停泊位點(diǎn)的假激酶結(jié)構(gòu)域。2、JAK抑制劑3 在JAK激酶水平下的阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人類癌癥（僅舉幾個(gè)例子）的治療方法的開發(fā)提供了前景。JAK激酶的抑制也預(yù)見到在患有皮膚免疫疾病如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療效益。3、目前研究的JAK抑制劑類藥物4、Baricitinib Baricitinib由Lilly公司與 Incyte 公司聯(lián)合開發(fā)，是一種可口服的小分

6、子JAK 抑制劑，主要用于治療RA、銀屑病和糖尿病性腎病，同時(shí)也有治療癌癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)固定性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（萊特爾綜合征）等疾病的潛在功效。NNHNNNNNCSOOEt4.1Baricitinib全合成OClPhCHNH2PhMeOH10%Na2CO3CH2Cl2BoC2OH2,Pd/CCH3H3CCH3ONOTEMPO,KBr,NaHCO3NaClO(有效氯10-13%)OH1.1eqTHFPOOEtEtOCNt-BuOK,-10,3hCH3H3CCH3ONOCH3H3CCH3ONOCNEtNi-Pri-Pr,0-51.5eq,EtSO2ClONSOO

7、EtCNNCHOHHClNCHOHHClNNNHClClOSiMe31.1eqNaH,DMACNNNOSiMe3NNNClOSiMe3K2CO3,Pd(PPh3)4,丁醇-水NNOBNNO3.44eq10%HClTHF-H2ONNNOSiMe3NHNNSOOEtCN,80,過夜CH3CN-H2O,10eqLiBF4NNNOSiMe3NNNCNSOO1.3eqH3PO4CH3CN-H2O,過夜攪拌NNNHNNNCNSOOH3PO44.2Baricitinib的活性及臨床研究(1)活性測(cè)試 Baricitinib 能優(yōu)先抑制JAK1(IC50=5.9 nmolL-1)和JAK2(IC50=5.7

8、nmolL-1)，對(duì)JAK1和JAK2的選擇性較對(duì)TYK2高10倍及對(duì)JAK3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmolL-1）.(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mgkg-1，po) 能抑制JAK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (抑制率不低于50%)長達(dá)8h。 此外，本品(10 mgkg-1，po) 可使膠原蛋白誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型(CIA)的關(guān)節(jié)損傷綜合評(píng)分降低47%，還可使膠原抗體誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型(CAIA)的血管翳、骨損傷、軟骨損傷和炎癥信號(hào)分別減少74%、78%、43%和33%，疾病綜合評(píng)分降低53%，并對(duì)這

9、2個(gè)關(guān)節(jié)炎模型遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制率達(dá)48%。 4.3臨床研究 在評(píng)估本品長期安全性和有效性的b期臨床擴(kuò)展研究中，201名患者接受長達(dá)1年、平均劑量為4mgd-1的本品治療，結(jié)果治療半年后,分別有74%、41% 和21%的受試者達(dá)到ACR20、ACR50 和ACR70，而1年后，此療效率分別為71%、49% 和27%。 雖然在期臨床試驗(yàn)中,Baricitinib的ACR20療效較Tofacitinib差，且其還具有劑量限制性副作用,并會(huì)誘發(fā)貧血(對(duì)JAK2的抑制作用所致)，但其藥效非常明確。 2012年6月開展的一項(xiàng)為期52周的初始期臨床研究涉及全球多個(gè)國家的1280名中至重癥RA患者,考察了

10、Baricitinib(4mg,qd)與阿達(dá)木單抗和MTX聯(lián)用的安全性和有效性。5、已上市新藥Tofacitinib Tofacitinib(CP690550，商品名為Xeljanz，1)是由輝瑞制藥公司研發(fā)、于2012年11月6日獲美國 FDA批準(zhǔn)用于治療RA的新型口服藥物，為成人中度至重度活動(dòng)性RA患者在使用MTX標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受時(shí)提供了一種新的治療選擇。NNNHNNOCN Tofacitinib是選擇性JAK3抑制劑，對(duì)JAK3的抑制活性(IC50=1 nmolL-1)是對(duì) JAK2(IC50=20 nmolL-1)的 20倍及 JAK1(IC50=112 nmolL-1)的100

11、倍，而對(duì)TYK2幾乎無活性。 Tofacitinib的主要副作用有嚴(yán)重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。 Tofacitinib最大優(yōu)點(diǎn)就是具有新的作用機(jī)制且為口服制劑，與其他傳統(tǒng) DMARD 藥物相比，它不僅可緩解癥狀，而且還能減緩或阻止疾病的損害進(jìn)展。 但是，JAK/STAT信號(hào)通路是一個(gè)基礎(chǔ)的酪氨酸激酶傳導(dǎo)系統(tǒng)，可介導(dǎo) 60 多種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，所以以JAK/STAT信號(hào)通路為靶標(biāo)的Tofacitinib可能存在長期用藥的安全性問題，而且其嚴(yán)重不良反應(yīng)也讓醫(yī)生們感到困擾。三、研究展望 以Tofacitinib為代表的JAK

12、抑制劑已經(jīng)通過臨床研究證實(shí)了這類藥物在治療RA中的持續(xù)療效和較好的安全性，但是其長期安全性仍有待觀察。另外，亞型選擇性 JAK 抑制劑的臨床開發(fā)也在開展中。 JAK抑制劑除用于治療RA外，其他多種適應(yīng)癥也被積極探索研究中，包括銀屑病、克羅恩病、骨關(guān)節(jié)炎、潰瘍性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡及非小細(xì)胞肺癌等。 此外，JAK 抑制劑與 MTX、抗TNF等生物藥物聯(lián)合用藥的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，這些臨床治療方案開拓了新的治療視角，勢(shì)必為RA患者帶來新的選擇機(jī)會(huì)。JAK抑制劑或可成為治療RA發(fā)展史上的另一個(gè)重要里程碑。參考文獻(xiàn)1楊千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,寧志強(qiáng),魯先平. 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎選擇性JAK抑制劑的研究進(jìn)展J. 中國新藥雜志,2015,01:39-45.