磺酰脲類和格列奈類降糖藥物的循證醫(yī)學

1、磺酰脲類及格列奈類降糖藥物的循證醫(yī)學第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科 吳鴻 思考 用于低血糖發(fā)生風險較高者的藥物 ?可用于腎功能不全患者的藥物 ? 格列美脲與磺脲類受體 幾亞單位結(jié)合 ? 格列奈類藥物的作用 ? VADT 、 ACCORD 、 ADVANCE 研究結(jié)果提示不應 忽視什么 ? 老年糖尿病不應推薦的藥物 ?哪個藥物屬于第三代磺脲類藥物 ? 格列美脲最大劑 量是多少可降低糖化血紅蛋白 ?磺脲類和格列奈類藥物概述一 磺酰尿類的藥物的發(fā)展史導讀：三代的磺脲類藥物由于它的分子結(jié)構(gòu)有一些差別， 導致了降糖療效以及不良反應的差 異，怎樣在臨床上安全使用磺脲類的藥物呢 ?1 1955 年，磺酰脲

2、( sulphonylurea, SU )類降糖藥問世對氨苯磺酰丁脲 ( carbutamide )， 但由于其毒性作用大而被淘汰。2 1956 年，第一代的 SU 類口服降糖藥 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 ) 。3 1966 年第二代 :格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪等新劑型。4 第三代 1997 年，被稱為新一代磺脲類降糖藥的格列美脲研制?；酋ｋ孱惤堤撬幬锏慕Y(jié)構(gòu)差異1、磺脲類的藥物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲這幾類的藥物，它有 一個共同的結(jié)構(gòu)是具有磺酰脲基團， 另外它還有一個苯甲?；鶊F， 在這些結(jié)構(gòu)中有一些微小 的分子差異， 導致了它可以與受體的結(jié)合或解離， 在臨床上也可以

3、觀察到降糖的療效及不良 反應有顯著性的差異， 這主要是三代磺脲類藥物之間在結(jié)構(gòu)上的變異， 其次還有一個機制上 的變異。我們以第三代的磺脲類的藥物格列美脲為例來看一下結(jié)合的機制上有什么樣的差別。第三代的磺脲類藥物磺脲類受體的結(jié)合與傳統(tǒng)的磺脲類藥物不同，它結(jié)合的部位是磺 脲類受體的 65kd 亞單位，而傳統(tǒng)的磺脲類藥物它是在 140kd 亞單位來結(jié)合的，這個 65kd 的亞單位由于分子量比較小， 就導致了格列美脲與磺脲類受體結(jié)合的速度比較快， 同時它也 可以迅速的解離，這一點就適應了我們在降糖上需要的快速降糖以及減少低血糖發(fā)生的作 用。在國外的研究中提示的格列美脲和格列苯脲相比， 與 BET 細胞

4、磺脲類受體結(jié)合動力學 特征和解離動力學的特征可見： 第三代的磺脲類藥物比傳統(tǒng)的磺脲類藥物相比減少低血糖的 發(fā)生優(yōu)勢更明顯。2、非磺脲類胰島素主要是格列奈類，這包括那格列奈，美格列奈，和瑞格列奈，這三 類的藥物的差異美格列奈和瑞格列奈在結(jié)構(gòu)上與格列苯脲有相似之處，它主要是稱為一個沒有磺脲類 集團的格列苯脲， 其中瑞格列奈更是美格列奈的一個延伸物， 在美格列奈的結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上做 了一些微小的改動，形成了一個瑞格列奈，而那格列奈不同，它是一個苯丙氨酸的延伸物， 與瑞格列奈和美格列奈在結(jié)構(gòu)上有一個顯著性的差異， 但是這三類的藥物主要在恢復胰島素 的造像分泌上有一個更好的作用，從而達到一個控制餐后血糖的作

5、用。3、磺脲類藥物和格列奈類的藥物在降糖優(yōu)勢上有循證醫(yī)學依據(jù)是什么？第一個： 03 年發(fā)表在臨床醫(yī)學研究這個雜志中一個對口服降糖藥的回顧性評估，這個研究評估了各類口服降糖藥的降糖能力， 它主要是以降低糖化血紅蛋白的能力作為一個綜合 評估，在這個研究中，它的藥物都是采用一個最大劑量與對照組來相比較。我們看降低糖化血紅蛋白的的幅度，在磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，格列奈類以 及包括阿卡波糖類的藥物中我們可以看到瑞格列奈， 磺脲類藥物和雙胍類的藥物在最大劑量 下可以降低糖化血紅蛋白 1.5到 2，而噻唑烷二酮類的藥物是降低了 1到 1.5，相對 而言，阿卡波糖和那格列奈在降低糖化血紅蛋白方面稍微較弱

6、，只能降低0.5到 1。這個研究中，把磺脲類的藥物及格列奈類的藥物的最大劑量列在下圖中，可以看到格 列苯脲是 10 毫克的 qd，而格列丙嗪是 10 毫克 qd 到 bid ，瑞格列奈是 4 毫克的 bid ，那格列 奈是一個常規(guī)劑量 120 毫克 tid ，那么這個圖清晰的看以看到磺脲類的藥物以及瑞格列奈這 幾個藥物在降低糖化血紅蛋白方面在最大劑量的情況下能達到一個相似的結(jié)果， 就是百分之 一點五到百分之二，但是那格列奈僅僅能降低百分之零點五到一點零。藥物最大劑量 (mg)最大效果劑量 (mg)降低 HbA1c 幅度 (%)格列本脲10bid10qd格列吡嗪20bid10qd-bid1.5-

7、2.0格列吡嗪控釋片20qd5-20qd格列美脲8qd4qd瑞格列奈4tid4tid0.5-1.0那格列奈120tid120tid三 磺脲類藥物的降糖效率1、有效降低 A1C 、空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標2、快速降低空腹血糖水平3、顯著降低餐后血糖四 第三代的磺脲類藥物格列美脲和第二代的磺脲類藥物格列苯脲的差異1、格列美脲對周圍胰島素抵抗的作用在它們降糖療效相當?shù)那闆r下我們來看一下： 這是 2002 年發(fā)表在 Darbetsicll 上的報道， 研究入選了 11 例肥胖的 II 型糖尿病患者， 停用了 2 周的磺脲類藥物以后改用格列美脲來治 療，治療 4 個月以后，進行一個葡萄糖鉗夾試驗

8、，我們可以發(fā)現(xiàn)，在治療后 II 型糖尿病的 患者他的第一項胰島素分泌和第二項胰島素的分泌量均是明顯增高的， 也就是格列美脲可以 同時促進第一項和第二項的胰島素的分泌， 這一點與既往的傳統(tǒng)磺脲類藥物相比可能具有一 定的優(yōu)勢性。2、格列美脲：改善胰島素抵抗格列美脲還可以改善胰島素抵抗，這是同年發(fā)表在 Darbetsicll 上的另外一篇報道，對 于 10 名非糖尿病， 但是有胰島素抵抗的 II 型糖尿病患者后代進行一個隨機交叉的雙盲的高 胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗， 可以看到， 對于三部鉗夾及維持靜脈胰島素抵住， 也就是 0.5， 1.0，和 1.5 個為單位， 每公斤體重每分的胰島素抵住以后， 我

9、們可以看一下胰島素水平的一 個代謝率。3、那格列奈降糖療效一個研究的結(jié)果， 葡萄糖的清除率在胰島素輸出率分別為0.5和 1的情況下， 均可以看到在格列美脲組它的葡萄糖清除率與安慰劑相比是增高的， 這一點就提示我們格列美脲在一 個輕度到中度胰島素抵抗過程中它可以有一個改善胰島素敏感性及改善胰島素抵抗的作用， 但是在 1.5個微單位 /公斤/min 的胰島素輸出的情況下，一般這種情況也就是提示一個重度 的胰島素抵抗的情況下， 它的葡萄糖清除率并沒有一個明顯的增高， 那么就是說在這一點上 格列美脲對于重度的胰島素抵抗的患者沒有一個很好的改善胰島素敏感性的作用。五 那格列奈與二甲雙胍聯(lián)用降糖療效磺脲類

10、的藥物在降糖方面具有一個很好的療效。這是一個那格列奈與格列苯脲的單藥 治療比較研究， 觀察了了 12 小時， 就是三頓的標準餐以后看一下血糖的一個標準差的變化， 我們可以看到這是格列苯脲相比那格列奈組它的三餐后血糖標準差是顯著降低的， 也就是說 那格列奈對于餐后血糖的療效是比較好的， 它可以改善一個血糖波動的情況。 如果它與二氧 雙胍來合用對于血糖波動具有一個很好的作用。早餐后、 午餐后和晚餐后血糖的變異度均比未服用格列奈類的藥物血糖要小一些。六 那格列奈的作用那格列奈還可以延緩頸動脈硬化的程度，這一點主要是與它減少血糖波動有關(guān)系，在 減少了血糖波動以后， 血糖的平穩(wěn)性可以減少氧化應激的程度，

11、 而氧化應激恰恰是對于我們 頸動脈內(nèi)膜增厚的因素是一個很關(guān)鍵的機制之一， 這是對 78例II 型糖尿病患者隨機的一個 研究，在一年之后來觀察頸動脈內(nèi)膜中層厚度的一個變化， 其中那格列奈組可以看到頸動脈 內(nèi)膜中層厚度可以減少 0.017 個毫米，而對照組是增加的，因此減少血糖波動，對于延緩頸 動脈的硬化有一個重要的作用。七 瑞格列奈的作用看到瑞格列奈它可以顯著降低糖化血紅蛋白，同時它可以有效的控制空腹血糖和餐后 血糖，其中空腹血糖可以降低 4.1個毫末，而餐后血糖可以降低 5.8 個毫末。看一下研究的結(jié)果，在糖化血紅蛋白，空腹血糖，餐后血糖的情況下，可以看到只用 瑞格列奈前糖化血紅蛋白、空腹血糖

12、和餐后血糖都是比較高的，但是在使用瑞格列奈以后， 我們可以發(fā)現(xiàn)： 糖化血紅蛋白， 空腹血糖和餐后血糖均有一個明顯的下降。 因此瑞格列奈對 于未服用過口服降糖藥的患者，它有一個整體的降糖療效。如果是對于使用過磺脲類藥物的患者，糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖在使用瑞 格列奈以后均有一個明顯的下降， 因此我們說瑞格列奈對以往使用磺脲類藥物的患者依然有 一個很好的血糖控制的作用。八 格列奈類的藥物和磺脲類的藥物相比之間的差異格列苯脲相比瑞格列奈可以高糖刺激后的葡萄糖水平下降更快，而胰島素分泌更少。12 名用至次最大劑量磺脲類藥物治療的 II 型糖尿病患者， 它是一個單中心的隨機交叉 試驗，這個試驗的

13、糖化血紅蛋白的目標是小于 8，研究可以看到有一個兩周的低熱量飲食 入選期，之后有一個平行交叉的試驗， 服用瑞格列奈或者是格列苯脲各 3 周來觀察一個最后 一個高葡萄糖的鉗夾實驗結(jié)果。其中高糖鉗夾的作用主要是先輸出一個胰島素， 是血糖平均水平維持在 5.0mmol/L ，這 一點是要維持 45 分鐘，然后再高糖前加前的 30分鐘，使用格列苯脲，或者是前 5 分鐘，服 用瑞格列奈，然后持續(xù)靜脈的輸注葡萄糖來進行高糖鉗夾，使得血糖維持在 12mmol ，維持 一小時，最后來觀察接下來 4h的葡萄糖胰島素和胰島素元和 C 碳的濃度，這里要注意的是 要維持一個葡萄糖的有效濃度，如果當血糖低于 5mmol

14、/L ，要重新輸入葡萄糖。實驗的結(jié)果， 與格列苯脲相比， 瑞格列奈組它的高糖鉗夾以后大概在 150min 左右平均 的葡萄糖水平是降至 5mmol/L ，但是在格列苯脲組，它需要 190min 的時間才能降到這樣一個水平，其次可以看下觀察期的第一和第二個小時平均的葡萄糖濃度在瑞格列奈組都明顯小 于格列苯脲組，因此與格列苯脲相比，瑞格列奈組的葡萄糖濃度下降的更快。而胰島素的濃度應該是最低的，看以看到在三小時的情況下，瑞格列奈組的胰島素濃 度已經(jīng)低于格列苯脲組，因此說，瑞格列奈的胰島素濃度低一些。九 格列奈類的藥物與格列美脲的差異（第三代的磺脲類藥物和瑞格列奈的差異）04 年發(fā)表在糖尿病代謝雜志上

15、的一篇文章的研究，這個研究也是一個隨機開放的交叉 研究，可以看到它有服用瑞格列奈和格列美脲各交叉4 周，最后也是進行一個葡萄糖鉗夾實驗。我們可以看到，在基線糖化血紅蛋白 6.7的情況下，治療后再瑞格列奈組空腹血糖的 水平是明顯下降的， 而格列美脲組的血糖水平也是明顯下降的， 但是瑞格列奈和格列美脲之 間，有一個相對的長一些。我們再看一下高糖鉗夾的結(jié)果，可以看到，藍色的是瑞格列奈， 紅色的是格列美脲， 瑞格列奈組除了在一項胰島素分泌和二項胰島素分泌上都比格列美脲有 一個相對的升高， 也就是說， 瑞格列奈可能對于胰島素的一項和二項分泌比格列美脲來講是 有一個促進作用的， 同樣胰島素敏感性也比格列美

16、脲組總先。 另外一個研究提示瑞格列奈早 像的胰島素分泌達豐更快， 餐后血糖的降低比格列美脲更好一些， 它達豐時間是快于格列美 脲組的，這一點就使得血糖的控制更好一些。十 磺脲類藥物和格列奈類藥物的藥物安全性從 2008 到 2009 ，循證醫(yī)學再次讓我們看到低血糖可能成為一個關(guān)注的熱點，不論是 Edwace 研究還是 Acor 研究以及 VIDT 研究，均可以看到低血糖可能誘發(fā)一個心血管事件的 風險增高， 或者是全因死亡率的增高， 這一點就讓我們看到低血糖在我們降糖治療中是需要 我們?nèi)ブ攸c關(guān)注的，不能忽視的一個作用。我們看一下 VIDT 研究，是一個退伍軍人糖尿病研究， 入選了 1791例患

17、II 型糖尿病的 退伍軍人隨機分配到一個強化降糖組和常規(guī)降糖組， 強化降糖組它的血紅蛋白控制在 6.9， 而常規(guī)降糖組糖化血紅蛋白控制在8.4，這個研究主要觀察的重點是一些主要心血管事件心血管死亡， 心肌梗死， 心衰以及截肢或者是冠心病和外周動脈的疾病， 而需要介入治療的重點事件，那么在這個研究中我們可以發(fā)現(xiàn)強化降糖組并沒有因為血糖的控制更好而引起一 個總的死亡率的優(yōu)于常規(guī)降糖組， 差異沒有統(tǒng)計學的意義， 同時我們發(fā)現(xiàn)強化降糖組低血糖 風險是明顯高于常規(guī)降糖組，其中強化降糖組它的一個低血糖風險發(fā)生率是21 ，而常規(guī)降糖組低血糖風險明顯的低于強化降糖組， 由此可以發(fā)現(xiàn)可能這個低血糖風險增高是引起

18、了 這個研究沒有一個顯著性的心血管愈后的優(yōu)勢這么一個陰性結(jié)果的因素。我們對于不同的藥物它的低血糖發(fā)生率需要有一個比較詳細的了解，這是來自一個SFDA 的藥品說明書上的一個對于低血糖的一個發(fā)生率的情況， 可以看到格列苯脲可以引起 一個嚴重的低血糖，對于格列美脲它的低血糖風險是大于3的，但是這兩類的藥物嚴重的低血糖還是比較少見的，瑞格列奈的低血糖發(fā)生率為0.01 0.1，沒有一個嚴重的低血糖以及后遺癥，其它雙胍類或者是噻唑烷二酮類的藥物單用一般是不會發(fā)生低血糖風險的， 只有在連用的情況下才誘發(fā)低血糖風險。我們再來看一下幾項 Mata 分析的結(jié)果，匯萃分析可以看到 07 年發(fā)表在 Darbetsic

19、ll 上 的匯萃分析， 提示我們在于磺脲類的藥物和格列奈類的藥物相比， 傳統(tǒng)的磺脲類藥物它的低 血糖風險是明顯升高的， 但是格列奈類的藥物它的低血糖風險是比較低的， 這里可以看到用 了格列丙嗪或者是格列美脲以后，它的低血糖風險瑞格列奈組要明顯的增高。那格列奈同樣使低血糖發(fā)生率是比較低的， 這是對于 3702 例的至少有一次用藥后安全 性評估記錄的 II 型糖尿病患者的一個匯萃分析，可以發(fā)現(xiàn)，那格列奈組低血糖發(fā)生率為 2.2，而格列苯脲組是 6.8，是顯著增高的。其次在老年患者中，那格列奈低血糖發(fā)生率也是比較低的， 這一點對于 1170 例的大于 64 歲的老年糖尿病患者匯萃分析可以發(fā)現(xiàn)那格列奈組的低血糖風險是2.2格列苯脲組是6.5，有一個顯著性的差異。此外，瑞格列奈和那格列奈相比，瑞格列奈的低血糖風險可能明顯高于那格列奈組， 這是瑞格列奈和那格列奈一個平行對照的 16 周的多