第35章-糖皮質(zhì)激素

1、20132014學(xué)年 第1學(xué)期所在單位濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院教研室藥理學(xué)教研室課程名稱藥理學(xué)授課對象 2011級臨床、中西醫(yī)、精神等本科 授課教師講師教材名稱藥理學(xué)第7版2013年10月28日教案首頁早節(jié)第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類Adre nocorticosteroids講授內(nèi)容第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoids第一節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥Min eralocorticoids第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥學(xué)時(shí)分配3學(xué)時(shí)教學(xué)目的掌握腎上腺皮質(zhì)激素的主要生理作用、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和應(yīng)用注意。 了解如何正確使用此類藥物。教學(xué)重點(diǎn)糖皮質(zhì)激素1. 藥理作用：抗炎、抗免疫、抗休克的作用及其原理

2、；對血液與造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的影響；從利和弊兩方面來說明抗炎和抗免疫作用。2. 臨床應(yīng)用：適應(yīng)癥、用法和療程、禁忌癥。3. 不良反應(yīng)：長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)；停藥反應(yīng)。教學(xué)難點(diǎn)如何正確使用糖皮質(zhì)激素類藥物教學(xué)方法演示法講授法比較法提問法多媒體輔助教學(xué)法教具準(zhǔn)備計(jì)算機(jī)多媒體設(shè)備、自制課件、Powerpoint軟件土厶 AAA 0. -fy, 教學(xué)參考資料藥理學(xué)楊寶峰人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)楊世杰人民衛(wèi)生出版社醫(yī)用藥理學(xué)楊藻宸 人民衛(wèi)生出版社生理學(xué)姚泰人民衛(wèi)生出版社教學(xué)后記本章重點(diǎn)難點(diǎn)較多，講解時(shí)應(yīng)逐層展開，控制節(jié)奏教學(xué)過程教師活動(dòng)教學(xué)內(nèi)容學(xué)生活動(dòng)備注第三五章腎上腺皮質(zhì)激素類Adr

3、e no corticosteroids【設(shè)問】同學(xué)們，我們在組胚課講過腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)，請大家回憶一下?腎上腺皮質(zhì)（以下簡稱皮質(zhì)）包括球狀帶、束狀帶及網(wǎng)狀帶。球狀帶約占皮質(zhì)的15%，因缺乏17a -羥化酶故只能合【引 入圖 片】成醛固酮（aldosterone等鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）;束狀帶約占78%，是合成氫化可的松（hydrocortisone）等糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）的重要場所；網(wǎng)狀帶約占7%，主要 合成性激素類（sex hormones在第34章論述）。學(xué)生回答通過圖腎上腺皮片復(fù)習(xí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)鞏固腎上腺皮質(zhì)分泌激素并導(dǎo)入新課約5（ 分鐘）

4、& * *41* S皮帶希訂J質(zhì)3皮康 Co rlexe<lu1la腎上腺皮質(zhì)激素的分泌和生成受促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotrophin, ACTH)的調(diào)節(jié)，而 ACTH 的分泌受 CRH 的影響【講 授新 課】【引 入圖 片】 .心._比歸iiii【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】腎上腺皮質(zhì)激素類的基本結(jié)構(gòu)為甾核，其共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為甾核A環(huán)的C45之間為一雙鍵,C3上有酮基，C20上有一個(gè)羰基，系保持生理功能所必需。【幻 燈片 放映】【引 入圖 片】為了提高臨床療效，降低副作用,曾對該類藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，合成了一系列的皮質(zhì)激素類衍生物。通過相注意思考關(guān)圖片， 引發(fā)學(xué) 生學(xué)習(xí)反饋調(diào)

5、節(jié)的興趣，作用充分調(diào)動(dòng)學(xué)生 學(xué)習(xí)的 積極性（約5分鐘）學(xué)生觀察、 思考結(jié)構(gòu) 與效應(yīng)的 關(guān)系通過化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖【引 入圖 片】積極思考講解構(gòu) 效關(guān)系 有利于 增強(qiáng)理 解Glucocorticoids【來源】臨床所用糖皮質(zhì)激素類藥物一般從薯蕷屬植物中提取的 甾體類化合物 為原料，【幻 燈片 放映】進(jìn)行人工半合成制得。【體內(nèi)過程】收：口服、注射均可吸收。吸收后10% /游離型10%白蛋白90%結(jié)合型80% CBG （肝病時(shí)【幻燈片放映】CBG合成J,腎病時(shí)CBG排出T)分布：主要分布在肝臟。【講述】生物轉(zhuǎn)化：主要在肝中代謝。肝藥酶活性T,使藥物代謝加快，半衰期J,藥物作用減弱?？傻乃?肝臟氫化可的松

6、潑尼松J 潑尼松龍故嚴(yán)重的肝功能不全者宜使用氫可或潑尼松龍。排泄：通過腎臟排泄。思考藥動(dòng) 學(xué)與作用 的關(guān)系糖皮質(zhì)激素(如cortisone和hydrocortisone)的作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而變化。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程。缺乏時(shí)，將引起代謝失調(diào)以致死亡。當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體分泌大量的糖皮質(zhì)激素，通過允許作用等，使機(jī)體能適應(yīng)【講述】內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激。超生理劑量(藥理劑量)時(shí)，糖皮質(zhì)激素除影響物質(zhì)代謝外，還有抗炎、免疫抑制和抗休克等廣泛的藥理活性?！舅幚碜饔眉皺C(jī)制】l .對代謝的影響(1)糖代謝 糖皮質(zhì)激素在維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量方面

7、起重要作用。 能增加肝、肌糖原含量【幻燈片放映】和升高血糖，其機(jī)制是促進(jìn)糖原異生(gluconeogenesis)特別是利用肌肉蛋白質(zhì)代謝中的一些氨基酸及其中間代謝物作為原料合成糖原；減慢葡萄糖分解為 CO2的氧化過程,約30分鐘利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎臟再合成葡萄糖，增加血糖的來源；減少機(jī)體組織對葡萄糖的利用等。注意觀察思考糖皮(2)蛋白質(zhì)代謝 糖皮質(zhì)激素能加速胸腺、淋巴腺、【幻燈片放映】肉、皮膚、骨組織蛋白質(zhì)分解代謝，因而血中游離氨基酸含 量與尿氮排泄量增加，造成負(fù)氮平衡；大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)合成。故用藥后可引起胸腺、淋巴腺萎縮，肌肉和皮膚中蛋白質(zhì)含量降低，成骨

8、細(xì)胞活力減退，骨質(zhì)形成障礙等。因此，在嚴(yán)重?fù)p失蛋白質(zhì)的腎病患者及多種影響蛋【講述】白質(zhì)代謝的疾病中，采用此類激素治療(尤其是長期治療)時(shí),必須合用蛋白質(zhì)同化類激素。(3)脂質(zhì)代謝 短期使用對脂質(zhì)代謝無明顯影響。 大劑量長期使用可增高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和 臀部，形成向心性肥胖。(4)核酸代謝糖皮質(zhì)激素對各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實(shí)現(xiàn)的。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),hydrocortisone可誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，表達(dá)一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)，從而抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等能源物質(zhì)的攝取，以致細(xì)胞合成代謝(

9、包括RNA合成)受到 抑制，而分解代謝增強(qiáng)。但是皮質(zhì)激素又能促進(jìn)肝細(xì)胞中多種RNA及某些酶蛋白的合成，進(jìn)而影響糖和脂肪的代謝。(5)水和電解質(zhì)代謝 糖皮質(zhì)激素也有一定鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用，但較弱。它對水的平衡也有重要作用，能增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素的作用，減少腎小管對水的重吸收，有利尿作用。糖皮質(zhì)激素過多時(shí)，還可引起低血鈣，而腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)，則常伴有高血鈣。這可能與減少小腸對鈣的吸收和抑制腎小管對鈣的重吸收，從而促進(jìn)尿鈣排泄有關(guān)。長期用藥將造成骨質(zhì)脫鈣。2 .允許作用 糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng),但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用(Permissive

10、action)。例如糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管質(zhì)激素對 代謝的影 響概念的收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。3.抗炎作用抗炎特點(diǎn)：（1）糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的非特異性抗炎作用。能抑制物理性（如燒傷、創(chuàng)傷）、化學(xué)性（如酸、堿）、【幻燈片放映】免疫性（如各型變態(tài)反應(yīng)）、感染性（如細(xì)菌、病毒）及無菌性（如缺血性組織損傷）炎癥。（2）對炎癥各個(gè)階段均有較強(qiáng)的抑制作用：在急性炎癥【講述】初期，本類藥物能增高血管的緊張性，減輕充血，降低毛細(xì)血管的通透性，因此減輕滲出、水腫；同時(shí)抑制白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，減少各種炎性介質(zhì)的釋放，從而緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。在炎癥后期，糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細(xì)血管和纖維母

11、細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，防止黏連及瘢痕形成，減輕后遺癥。（3）但必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御性反應(yīng),炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過程。因此，糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也一定程度地降低機(jī)體的防御功能，若使用不當(dāng)可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合。（4）有抗炎作用而無抗菌作用思考糖皮質(zhì)激素與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的抗炎特點(diǎn)有何區(qū)別？抗炎機(jī)制：糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)?！驹O(shè)問】激素作為一種脂溶性分子，易于通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與胞漿內(nèi)的激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合。GR注意不同 量的激素 所產(chǎn)生的 作用不同學(xué)生思

12、考問題掌握對 理解激 素的作 用是非 常重要 的通過設(shè) 問活躍 學(xué)生的 思維引 入圖 片】圖片的 使用使 課件更 生動(dòng)，學(xué) 生更容 易理解約800個(gè)氨基酸構(gòu)成，存在 GRa和 GRP兩種亞型。GRa活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng)，而 GRP不具備與激素結(jié)合的能力，作為GRa拮抗體起作用。未活化的GR a在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）等結(jié)合成一種大的復(fù)合體。這是一種三維結(jié)構(gòu)，防止 GRa對DNA產(chǎn)生作用。這種復(fù)合體與激素（配基）結(jié)合后，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，HSPs與GR a分離，隨之類固醇-受體復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì) 胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)即靶基因的啟動(dòng)子(p

13、romoter)序列 的 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(glucocorticoid res ponse eleme nt.GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激 素反應(yīng)成 分(negative glucocorticoid response eleme nt, nGRE相結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄，相應(yīng)地引起 轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，進(jìn)而對炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用?？寡鬃饔镁唧w表現(xiàn)為:(1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：誘生炎癥抑制蛋白脂皮素I( lipocortin 1)的生成，繼之抑制磷酸酶A2,【幻燈片放映】影響花生四烯酸代謝的連鎖反應(yīng)，并使具有擴(kuò)血管作用的前 列腺素如PGE2、PGI2等

14、和有趨化作用的白三烯類 (LTA4,【講述】LTB4, LTC4和LTD4)等炎癥介質(zhì)減少，從而產(chǎn)生抗炎作用； 抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2 (C0X-2)等的表達(dá), 從而阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。(2)對細(xì)胞因子及粘附分子的影響：多數(shù)炎性疾病均伴 有細(xì)胞因子及粘附分子的異常改變。糖皮質(zhì)激素不僅抑制多IL-5、IL-6 、IL-8種炎性細(xì)胞因子如 TNF a , IL-1、IL-2、的產(chǎn)生，而且可在轉(zhuǎn)錄水平上直接抑制粘附分子如E-選擇素及 ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1)的表達(dá)；此外,還影響細(xì)胞因子及粘附分子生物效應(yīng)的發(fā)揮。(3)對

15、炎細(xì)胞凋亡的影響：在多種細(xì)胞系中，糖皮質(zhì)激 素的處理可引起C-myc、C-myb等細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)下 調(diào)，特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增加，隨后發(fā)生細(xì)胞凋亡。進(jìn)一 步研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是 GR依賴性的,可被GR拮抗劑RU38486所阻斷。目前認(rèn)為，誘導(dǎo)和保護(hù)正 常細(xì)胞凋亡作用是內(nèi)源性和外源性 GC抗炎作用的重要分子機(jī)制之一。4.免疫抑制與抗過敏作用【幻燈片放映】【講述】（1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)（主 要是淋巴組織）的抑制作用，隨動(dòng)物種屬不同而有很大差異。 小鼠、大鼠、家兔等對其較敏感，用藥后能使胸腺縮小，脾 臟淋巴結(jié)減少，血中淋巴細(xì)胞溶解；而豚鼠、猴和人的敏感性

16、 則較差：如糖皮質(zhì)激素不能使正常人淋巴細(xì)胞溶解，也不能 使免疫球蛋白合成或補(bǔ)體代謝明顯下降，更不能抑制特異性 抗體的合成。但糖皮質(zhì)激素能干擾淋巴組織在抗原作用下的 分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬 細(xì)胞的募集從而抑制皮膚遲發(fā)性過敏反應(yīng)。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素抑制免疫的機(jī)理與下列因素有關(guān):誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞中 DNA降解：這種由甾體激素誘導(dǎo)的核自學(xué)】DNA降解現(xiàn)象只發(fā)生于淋巴組織中，并具有糖皮質(zhì)激素特異 性；對淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝的影響：減少葡萄糖、氨基酸以 及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程，抑制淋巴細(xì)胞中DNA、RNA和蛋白 質(zhì)的生物合成，減少淋巴細(xì)胞中RNA聚合酶的活力和ATP的 生成量；誘導(dǎo)淋巴

17、細(xì)胞凋亡：體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均出現(xiàn)胸腺細(xì) 胞皺縮、膜起泡、染色體凝縮、核碎裂，形成凋亡小體 ，受影 響的主要是CD4/CD8雙陽性的未成熟淋巴細(xì)胞。此外，還 能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡；抑制核轉(zhuǎn)錄因子 NF- K B活性:NF- K B是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它在胞漿內(nèi)與 NF- K B 抑制蛋白I K B結(jié)合呈非活性狀態(tài)，一旦被刺激劑激活便與 IK B解離而轉(zhuǎn)入核內(nèi)與特異的啟動(dòng)子結(jié)合，從而調(diào)控基因的 表達(dá)。NF- K B過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的生成， 與 移植物排斥反應(yīng)、炎癥等疾病發(fā)病有關(guān)。糖皮質(zhì)激素一方面 通過其受體直接與RelA（NF- K B異源二聚體的p65亞基）相互作用，抑制NF-

18、 K B與DNA結(jié)合，阻斷其調(diào)控作用；另一 方面是增加NF- K B抑制蛋白I K B a基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)I K B a的合成，I K Ba于胞核內(nèi)與激活的NF- k B結(jié)合，使NF-課后自 學(xué),培養(yǎng) 學(xué)生的 自學(xué)能 力K B脫離靶基因K B位點(diǎn)回至胞漿中，進(jìn)而在胞漿內(nèi)重新配置；從而發(fā)揮免疫抑制作用。(2)抗過敏作用 在免疫過程中，由于抗原-抗體反應(yīng) 引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等，從而引起一系列過敏性反應(yīng)癥狀。糖皮質(zhì) 激素被認(rèn)為能減少上述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，因而減輕過敏性癥【講述】狀。5、抗毒素作用? GCS提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受性，緩解毒血癥癥狀。 但

19、不能中和、破壞內(nèi)毒素，對細(xì)菌外毒素?zé)o效。?抗毒不抗菌。6. 抗休克作用糖皮質(zhì)激素制劑常用于嚴(yán)重休克，特別【講述】【幻燈片放映】是中毒性休克的治療。作用與下列因素有關(guān):一般認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素抗休克的擴(kuò)張痙攣收縮的血管和興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力；(2)抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常,改善休克狀態(tài)；(3)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocardial depressant factor, MDF的形成。MDF 具有抑制心 肌收縮力，收縮內(nèi)臟血管等促進(jìn)休克發(fā)生的作用。糖皮質(zhì)激素阻止MDF的產(chǎn)生，故有助于終止或延緩休克的發(fā)展；(4) 提高機(jī)體

20、對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。對敗血癥中毒性休克患者，糖皮質(zhì)激素能對抗細(xì)菌內(nèi)毒素對機(jī)體的刺激， 減輕細(xì)胞損傷, 緩解毒血癥癥狀，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用；但對外毒素則無防御作用。7.其他作用(1 )退熱作用 糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重的中毒型感染如肝炎、腦膜炎、敗血癥及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。可能與hydrocortisone能抑制體溫中樞對致熱 原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。但是在發(fā)熱診斷未明前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀使診斷發(fā)生困難。臨床出現(xiàn)發(fā)熱的患者盲目應(yīng)用激素降溫，掩蓋病因，使注意糖皮 質(zhì)激素的 四抗。【舉例】通過舉 例說明 激素濫 用的危 害(3)血液與造

21、血系統(tǒng)(4多2少)【設(shè)問】GCS可促進(jìn)骨髓的造血功能，使血中 RBC Hb血小板、中性白細(xì)胞的數(shù)量增加，但其游走、吞噬及消化功能注意思考通過提 問活躍 課題氣 氛病情惡化。(2) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)Hydrocortisone可減少腦中r-氨基丁酸的濃度，提高中樞的興奮性，有些患者因大量長期應(yīng)用， 或由于較敏感即使用小劑量時(shí)亦可引起欣快、 激動(dòng)、失眠等, 偶可誘發(fā)精神失常；且能降低大腦的電興奮閾，促使癲癇發(fā) 作，故精神病患者和癲癇患者宜慎用。大劑量對兒童能致驚I 人 /: 厥。為何癲癇和精神病患者不能使用 GCS ？減弱。纖維蛋白原濃度增高，凝血時(shí)間縮短。淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少?！局v述】?臨床上

22、可見，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者淋巴細(xì)胞減少,反之增加。為什么腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者淋巴細(xì)胞減少， 反之增加。(4)骨骼糖皮質(zhì)激素增多癥患者或長期大量應(yīng)用本類藥物時(shí)可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，特別是脊椎骨，故可有腰背痛，甚【設(shè)問】至發(fā)生壓縮性骨折、魚骨樣及楔形畸形。因糖皮質(zhì)激素可以抑制成骨細(xì)胞的活動(dòng)力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和注意思考【幻燈片放映】骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。大量糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)尿中排鈣，使骨鹽進(jìn)一步減少?！九R床應(yīng)用】1.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病此外,注意激素 引起骨質(zhì) 疏松的原 因(1)自身免疫性疾病 如嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)

23、炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應(yīng)用皮質(zhì)激素后可緩解癥狀。對多發(fā)性皮肌炎，糖皮質(zhì)激素為首選藥。【幻燈片一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。通過提 問提高 學(xué)生的 學(xué)習(xí)積 極性約15分鐘放映】糖皮質(zhì)激素用于自身免疫性疾病的原因?(2)過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、血管神經(jīng)性水腫、 過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，主要由于抗原與【設(shè)問】【講述】【設(shè)問】【講述】【設(shè)問】【講附著于肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的抗體 (IgE)結(jié)合，當(dāng)抗 原-抗體反應(yīng)時(shí)，使細(xì)胞受損，釋放出大量生物活性物質(zhì)如組胺，5-羥色胺，緩激肽，過敏毒素(anaphylaxtoxi

24、n),慢反應(yīng)物質(zhì)及白三烯類等，因而引起支氣管平滑肌收縮，毛細(xì)血管通透性增加，組織水腫等病變。此類疾病一般發(fā)作快，消失也快，治療主要應(yīng)用腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥物。對嚴(yán)重病例或其它藥物無效時(shí)，可應(yīng)用本類激素作輔助治療，目的是抑制抗原-抗體反應(yīng)所引起的組織損害和炎癥過程。新藥倍氯松(二丙酸氯地米松)氣霧劑，平喘療效好，但應(yīng)將劑量控制在每日0.4mg以下，否則易出現(xiàn)不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素用于過敏性疾病的原因？(3)器官移植排斥反應(yīng) 異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的免疫性排斥反應(yīng)也可使用糖皮質(zhì)激素。一般于術(shù)前12日開始口服prednisone,每日lOOmg,術(shù)后第一周改為每日60mg，以后逐漸減量。若發(fā)生

25、排斥反應(yīng)，可采用大劑量hydrocortisone靜脈滴注，排斥反應(yīng)控制后再逐步減少劑量至 最小維持量，并改為口服。若與環(huán)抱霉素A等免疫抑制劑合用，療效更好，并可減少兩藥的劑量。糖皮質(zhì)激素用于器官移植排斥反應(yīng)的原因?2.嚴(yán)重感染或炎癥(1)嚴(yán)重急性感染 主要用于中毒型感染或同時(shí)伴有休 克者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、猩紅熱及敗血癥等，在應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素作輔助治療。因糖皮質(zhì)激素能增加機(jī)體對有害組織刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)，有利于爭取時(shí)間，進(jìn)行搶救。病毒性感染一般不用激素，因用后可注意思考注意思考注意思考提問有 助于同 學(xué)在學(xué) 習(xí)臨床

26、 應(yīng)用時(shí) 與藥理 作用相 聯(lián)系述】減低機(jī)體的防御能力反使感染擴(kuò)散而加劇。但對嚴(yán)重傳染性 肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的 作用。對于多種結(jié)核病的急性期，特別是滲出為主的結(jié)核病， 如結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期應(yīng)用抗 結(jié)核藥物的同時(shí)輔以短程糖皮質(zhì)激素，可迅速退熱，減輕炎 癥滲出，使積液消退，減少愈合過程中發(fā)生的纖維增生及粘連。但劑量宜小，一般為常規(guī)劑量的1/22/3。目前認(rèn)為,在有效抗結(jié)核藥物的作用下，糖皮質(zhì)激素的治療并不引起結(jié) 核病灶的惡化。糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重感染或炎癥的原因?（2）防止某些炎癥的后遺癥如果炎癥發(fā)生在人體重要【設(shè)問】【講述】器官，由于炎癥損害

27、或恢復(fù)時(shí)產(chǎn)生粘連和疤痕，將引起嚴(yán)重 功能障礙，這時(shí)可用糖皮質(zhì)激素以減少炎性滲出，防止組織過度破壞，抑制粘連及疤痕的形成。如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、 心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等，早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可減少炎性滲出，減輕愈合過程中纖維組織過度增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。對眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘 連的發(fā)生。局部滴眼后，房水內(nèi)藥物可達(dá)到有效濃度，因此注意思考通過不 停提問 活躍課 堂氣氛， 調(diào)動(dòng)學(xué) 生的學(xué) 習(xí)積極 性，使所 學(xué)內(nèi)容 融會(huì)貫 通。眼前（淺）部炎癥只需局部用藥，眼后（深）部炎癥

28、則需全身 給藥。有角膜潰瘍者禁用。局部滴眼可使眼壓升高。對藥物 性皮炎仍可使用，用藥原則以開始劑量大，以后逐漸減小為 好。糖皮質(zhì)激素用于防止某些炎癥的后遺癥的原因?3. 抗休克治療感染中毒性休克時(shí)，在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時(shí)間內(nèi)突擊使用大劑量皮質(zhì)激素；24h內(nèi)至少應(yīng)予相當(dāng)于I2g hydrocortisone的量或更多，用藥【設(shè)問】【講述】2448h，最多不超過72h,待微循環(huán)改善、脫離休克狀態(tài)時(shí)停 用，且盡可能在抗菌藥物之后使用，停藥則在撤去抗菌藥物 之前。對過敏性休克，皮質(zhì)激素為次選藥，可與首選藥腎上注意思考通過提 問活躍 課堂氣 氛腺素合用，對病情較重或發(fā)展較快者，可同時(shí)靜脈推

29、注氟美松510mg或靜脈滴注hydrocortisone 200400mg(稀釋于 5%10%葡萄糖液100200ml中)，以后視病情決定用量,好轉(zhuǎn)后逐漸減少用量。對低血容量性休克，在補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質(zhì)激素。 糖皮質(zhì)激素用于抗休克治療的原因？4. 血液病 糖皮質(zhì)激素多用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞性 白血病，目前采取與抗腫瘤藥物聯(lián)合的多藥并用方案，其中【設(shè)問】prednisone用量為4060mg/日，晨服一次，連續(xù) 4周;但用于急性非淋巴細(xì)胞性白血病的療效較差。此外，還可用于再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜【講述】等的治療。停藥后易復(fù)發(fā)。糖皮

30、質(zhì)激素用于血液病原因?注意思考5. 局部應(yīng)用對于一般性皮膚病，如濕疹、肛門搔癢、接觸性皮炎、牛皮癬等都有療效，多采用hydrocortiso ne氫化潑尼松或膚氫松等軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩┚植坑盟帯．?dāng)肌肉韌【設(shè)問】帶或關(guān)節(jié)勞損時(shí)，可將醋酸氫化可的松或醋酸氫化潑尼松混 懸液加入1%普魯卡因注射液，肌內(nèi)注射，也可注入韌帶壓痛 點(diǎn)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)以消炎止痛?！局v述】6. 替代療法(replacement therapy 用于急、慢性腎上 腺皮質(zhì)功能不全(insufficiency )者，腦垂體前葉功能減退及 腎上腺次全切除術(shù)后?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)

31、又稱類腎上腺皮質(zhì)功 能亢進(jìn)綜合征，這是過量激素引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂的結(jié)果。表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、【幻燈片放映】多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等，停藥后癥狀可自行消失。必要時(shí)可加用抗高血壓藥，抗糖尿病藥治療，并采用低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施。約15分鐘引 入圖 片】注意前后 內(nèi)容的聯(lián) 系通過圖 片形象 地體現(xiàn) 了長期 應(yīng)用激 素產(chǎn)生 的不良 反應(yīng)糖皮質(zhì)激素引起醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的原因?(2)誘發(fā)或加重感染糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用,故長期應(yīng)用可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障礙性貧血、腎病綜【設(shè)問】合

32、征等患者更易發(fā)生。還可使原來靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散惡化。故肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、腦膜結(jié)核、腹膜結(jié)核等患者，必要時(shí)注意思考【講述】應(yīng)合用抗結(jié)核藥。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)或加重感染的原因?提冋有 利于學(xué) 生回顧 所學(xué)知 識(3) 消化系統(tǒng)并發(fā)癥因可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)【設(shè)問】【講患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)潰瘍的原因?通過提 問加深 同學(xué)對 知識的述】(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 長期應(yīng)用，由于鈉、水潴留和注意思考理解血脂升咼可引起咼血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等與激素促

33、 蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松【設(shè)問】多見于兒童、絕經(jīng)婦女和老人；嚴(yán)重者可產(chǎn)生自發(fā)性骨折。由注意思考于抑制生長激素的分泌和造成負(fù)氮平衡，還可影響生長發(fā)育。【講述】【幻燈片放映】【講述】孕婦應(yīng)用，偶可引起胎兒畸形。(6)其它 有癲癇或精神病史者禁用或慎用。2.停藥反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。這是由于長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所致。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。也有少數(shù)患者特別是當(dāng)遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時(shí),可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休

34、克等，需及時(shí)搶救。防治方法：停藥須經(jīng)緩慢的減量過程,不可驟然停藥，停用激素后連續(xù)應(yīng)用 ACTH 7天左右；在停藥1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況(如感染或手術(shù)等)，應(yīng)及時(shí)投予足量的激素。注意腎上 腺危象的 定義腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)時(shí)間與劑量、用藥時(shí)間長短和個(gè)體差異等有關(guān)。停用激素后，垂體分泌 ACTH的功能一般需經(jīng)35個(gè)月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)機(jī)能的恢復(fù) 約需69個(gè)月，甚至12年才能恢復(fù)。(2)反跳現(xiàn)象其發(fā)生原因可能是病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù) 發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減 量、停藥。3.禁忌癥 糖皮質(zhì)激素對人體有有利和不利的兩

35、方面。【幻當(dāng)適應(yīng)證和禁忌證并存時(shí)，應(yīng)全面分析，權(quán)衡利弊，慎重決燈片定。一般說，病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌證存在，仍不得放映】不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。對慢性疾病， 尤其需要大量激素時(shí)，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。皮質(zhì)激素的禁 忌證有:嚴(yán)重的精神?。ㄟ^去或現(xiàn)在）和癲癇，活動(dòng)性消化性潰【講瘍病，新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期，角膜潰瘍，腎述】上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)征，嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦，抗菌藥 物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等?！居梅ㄅc劑量】1 大劑量沖擊療法適用于急性、重度、危及生命的疾 病的搶救，常用hydrocortisone靜脈給藥，首劑200300mg, 一日量可超過1g

36、,以后逐漸減量，療程不超過 35日。例 女口，抑制器官移植急性排斥危象時(shí)，可米用hydrocortis one靜脈給藥，3日序貫用量為3、2和1g，必要時(shí)加用環(huán)磷酰胺， ?？裳杆僖娦А４髣┝繎?yīng)用時(shí)宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止注意不同約10分鐘【幻燈片急性消化道出血。疾病類型，放映】2般劑量長期療法 多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征應(yīng)用激素等。常用prednisone 口服，開始每日1030mg，日3次，時(shí)的不同獲得臨床療效后，逐漸減量，每 35日減量1次，每次按用法和療20%左右遞減，直到最小維持量。最小維持量應(yīng)比生理上分 泌的皮質(zhì)激素量稍咼，按predni so ne計(jì)算，生理量應(yīng)為程【講7.5m

37、g（相目當(dāng)于 hydrocortisone 37.5mg）b yj 1述】GCS分泌有晝夜節(jié)律性：皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午810時(shí)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。 臨床用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行。維持量用法有兩種：每日晨給藥法 即每晨78時(shí)給藥1 次，用短時(shí)間作用的糖皮質(zhì)激素， 如cortisone, hydrocortisone 等。隔晨給藥法 即每隔一日，早晨78時(shí)給藥1次。此 法應(yīng)當(dāng)用中效的皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍，而不用長效 的激素，以免引起對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。在長時(shí)根據(jù)GCS的晝夜節(jié) 律性得 知臨床 用法，此 為臨床 藥

38、理學(xué) 的一大 應(yīng)用?！净瞄g使用激素治療過程中，遇下列情況之一者，應(yīng)撤去或停用燈片 放映】皮質(zhì)激素：維持量已減至正?；A(chǔ)需要量如prednisone每 日57.5mg，經(jīng)過長期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動(dòng)者。因 治療效果差，不宜再用激素，應(yīng)改藥者。因嚴(yán)重副作用或 并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者?！局v述】3.小劑量替代療法適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功 能不全癥（包括腎上腺危象、阿狄森氏?。?、腦垂體前葉（腺 垂體）功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。一般維持量,cortisone每日 12.525mg,或 hydrocortisone每日 1020mg。第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥Mineralocorticoids鹽皮質(zhì)

39、激素類藥主要有醛固酮（aldosteron®和去氧皮 質(zhì)酮（desoxycorticosterone兩種。它們對維持機(jī)體正常的水、電解質(zhì)代謝起著重要作用?！净脽羝庞场俊局v述】【藥理作用及機(jī)制】Aldosterone主要作用于腎臟的遠(yuǎn)曲小管，它促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管中 Na*、C的重吸收和K*、H*的 排出，其中潴Na*的作用是原發(fā)的。由于H*的排出增多，尿氨的排出也增加。此外，aldostero ne對唾液腺、汗腺、肌肉 和胃腸道粘膜細(xì)胞也同樣有潴Na *、排K *的作用。故aldosterone分泌過多可使唾液、汗液和糞中Na*降低而K*增Aldosterone潴鈉排鉀機(jī)制可能與類固醇的基

40、因效應(yīng)有關(guān)。它通過與腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)特殊受體 （醛固酮結(jié)合蛋白質(zhì)）相結(jié)合，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，作用于染色質(zhì)DNA，引起某種特異mRNA的合成，生成一類醛固酮誘導(dǎo)蛋白(aldoster one in duced p rote in, AlP),使上皮鈉通道(ep ithelialsodium channel, ENaC）活性增大，表現(xiàn)為 及開放數(shù)目增加，從而促進(jìn)腎小管細(xì)胞膜對 而且，aldosterone的潴Na*作用可被放線菌 K*作用則不被抑制。ENaC開放頻率Na +的重吸收。D所抑制，但排了解鹽皮 質(zhì)激素類 藥物簡單講 述鹽皮 質(zhì)激素 類藥物Desoxycorticosterone在機(jī)體內(nèi)分泌量微，具有與 aldosterone相似的潴鈉排鉀作用。其潴鈉作用只有aldosterone的1%3%,但遠(yuǎn)較氫化可的松大。本品對糖代謝幾無作用?！九R床應(yīng)用】Desoxycorticos