臨床試驗注冊制度與循證醫(yī)學

1、臨床試驗注冊制度與循證醫(yī)學【摘要】本文介紹了當前新藥臨床試驗，院內制劑、上市后藥物 臨床試驗及其他類型臨床試驗的管理情況，世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺的結 構和運作機制以及全球臨床試驗注冊制度的建立概況，中國臨床試驗注冊 中心和中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網及其運作機制；提出以循證醫(yī)學基本 思想作為臨床試瞼研究者的思想和行為準則 是臨床試瞼真實性的內部保障系 統(tǒng)。【關鍵詞】臨床試驗XX年1月1日，中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網的52家成員期刊開始 實施優(yōu)先發(fā)表已注冊臨床試驗進而逐步過渡到只發(fā)表注冊臨床試驗。這標 志著我國對臨床試驗質量已從關注、批判性關注進入實質性規(guī)范化管理階 段。我國臨床試驗注冊

2、制度是按照世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺 (WHOInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform , WHOICTRP)的標準與全球同步建立和實施。1臨床試驗注冊的類別1.1新藥臨床試驗注冊與管理新藥臨床試驗統(tǒng)歸各國政府藥品管 理部門管 理，我國由國家食品藥品管理局（StateFoodandDrugAdministration , SFDA 注冊和管理，注冊目的是 批準 新藥上市，屬于法定強制性注冊。我國SFDA各新藥分為中藥和天然藥物' 化學藥品以及生物制品三大類，各大類根據創(chuàng)新程度和形式不 同又分為1115個亞類，各大類中的亞類大致可

3、分為創(chuàng)新藥' 在創(chuàng)新藥基 礎上增加新結構的藥物' 結構不變僅改變給藥途徑如將口服劑改為注射劑 的藥物、結構和給藥途徑均不變僅改變劑型如將顆粒劑改為片劑、增加新 的適應癥等。所有類型新藥均需進行相應各期包括I、"、皿期臨床試驗和 部分有限樣本的W期臨床試驗，研究目的是評價新藥的有效性和安全性。 新藥生產廠家必須先在SFDA注冊'申請臨床試驗批文，SFDA審查并注冊后簽發(fā)同意進行臨床試驗的批文，廠 家持此批文選擇經SFDA認證的國家藥物臨床試瞼基地，按藥物臨床研究 質量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice, GCP要求實施，由臨床試驗基地設計和組織各

4、期臨床試驗的實施' 資料分析、試驗報告撰 寫；在設計完成后，臨床試驗基地必須通過各單位倫理委員會的批準才能在 相應單位實施。皿期臨床試驗完成后，廠家將所有資料包括提交SFDA通過 審查后才能獲得生產和上市許可證。臨床注冊的類別及具體管理程序見表 1、圖 1o表1臨床試驗類別和注冊管理分類（略）圖1新藥從研發(fā)到上市以及醫(yī)院內制劑的管理程序示意圖（略）GLP:GoodLaboratoryPractice ,藥品非臨床研究質量管理規(guī) 范;GCP:GoodClinicalPractice ,藥物臨床研究質量管理規(guī)范； GMP:GoodManufacturePracticeforDrugs ,藥

5、品生產質量管理規(guī)范。藥物生產廠家關注的是拿到批文和許可證，而不一定是在醫(yī)學期刊上發(fā) 表。加之新藥研發(fā)涉及商業(yè)秘密，即使是陽性結果的臨床試驗的敏感信 息，如藥物成分和測量指標等，廠家一般不愿公開，陰性結果的臨床試驗信 息就更是難覓其蹤。因此，雖然我國每年審批的各類新藥總和數以萬計， 但醫(yī)學期刊上發(fā)表的臨床試驗論文中，各類新藥臨床試驗只占很小比例。 我們調查了從1994年到xx年發(fā)表的3500個標稱“隨機對照試驗”的報 告，新藥臨床試驗不到60個，僅占1.4%。如果連同非對照和非隨機對照 的所有臨床試驗論文計算在內，新藥臨床試驗論文所占的比例則更小。新 藥研發(fā)能力名列世界前列的美國每 年經FDA審

6、批的新藥僅100余種，在臨 床試驗中的比例也很小。以中藥為主的醫(yī)院內制劑論文在標稱“隨機對照 試驗”的論文中約占3%,院內制劑近年已逐步納入各級FDA管理1 O1.2上市后藥物和其他類型臨床試驗的注冊與管理上市后藥物臨床試驗指 新藥上市后到撤市前全過程的臨床試驗，包括上市后藥物臨床試驗、臨床 醫(yī)師自擬課題臨床試驗和各種基金支持（包括各級政府和各單位立項） 課題的臨床試驗等。目前大多由臨床醫(yī)師自擬，為其學術目的而進行，少數為藥物生產廠家組織實施的W期臨床試驗或商業(yè)性臨床試驗。新藥研發(fā)階段的I、”、皿期臨床試驗由于研究規(guī)模和時間有限，存在安全性問題，有效性或適用性不一定能反映出來，如“反應?！痹斐?/p>

7、“海豹肢”畸形就是在藥物上市后數年才被發(fā)現(xiàn)，而上市后藥物臨床試驗是在真實臨床條件下對廣大患者使用的藥物的有效性、安全性以及臨床和藥物經濟學等進行研究，具有極為重要的價值。各種基金支持的臨床試驗都是研究者申請，基金會或政府審 批立項的課題，如艾滋病防治、地方病防 治和結核病防治等，目的是為某些重大疾病和疑難疾病的臨床防治提供決策研究證據。我國對中醫(yī)實行特殊扶持政策，如中醫(yī)師自擬方不需通過新藥申報,可直接進行臨床試驗,此類試驗在臨床研究論文中也占很大比例。上市后藥物臨床試驗主要關注科學問題和社會問題，占醫(yī)學期刊發(fā)表臨床 試驗論 文的98%以上，可見，研究人員非常重視論文發(fā)表。我國每年發(fā)表 的這類臨

8、床試驗論文數以萬計，全球達數十萬，成為系統(tǒng)評價證據的主 要。這類臨床試驗在全球范圍內都沒有納入法定注冊管理。2WH0國際臨床試驗注冊平臺的結構特點和功能臨床流行病學' 循證醫(yī)學和Cochrane協(xié)作網批判性地審視公開發(fā)表 的臨床試驗報告時，發(fā)現(xiàn)其研究設計的嚴謹性和實施的嚴格性取決于研究 人員和期刊人員的學識和職業(yè)素養(yǎng)。按照目前公認的質量標準，絕大多數 都存在報告質量問題。如我們所調查的1999年xx年國內發(fā)表的3500個標稱“隨機對照試驗”的報告均未詳細描述如何實施隨機分配。通過電話采訪作者，確認其中僅7%左右采用了正確的隨 機分配方法，絕大多數作者錯誤地理解隨機和隨機分組。我們用臨床

9、試驗報告的統(tǒng)一標準(ConsolidatedStandardsofReportingTrials ,CONSORT）價這僅有的7%真正隨機對照試驗時，發(fā)現(xiàn)只有個別的文章滿足CONSORT準的80%絕大多數只滿足其標準的30%- 60%許 多重要的設計 和實施信息均無從了解。報告質量問題會導致難以準確評估方法學質量和 實施質量，最終導致難以準確評價試驗結果的真實性。不準確的臨床試驗信息增加了誤導醫(yī)療衛(wèi)生決策的可能性，錯誤的臨床試驗結果會極大地影響醫(yī)療衛(wèi)生服務的質量,對為醫(yī)學事業(yè)做出重要貢獻的受試者極不尊重和不公平，也對廣大人民群眾的健康極 不負責。21世紀初，活躍在Cochrane協(xié)作網內的一些

10、著名學者提出臨床試驗透明化的主張2,指出應將藥物開發(fā)者、臨床試驗設計方 案、臨床試驗實施者和試驗結果等信息公 之于眾。置于公眾監(jiān)督之下可使任何人都能夠很容易核實感興趣藥物的試 驗情況，不讓假研究和 假資料有可乘之機。一批以臨床試驗透明化為目的 的大學或研究機構在現(xiàn)有人才和研究條件下已成立臨床試驗注冊中心，如 中國臨床試驗 注冊中心' 澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心、英國國際臨 床試驗 注冊中心以及日本國家臨床試驗注冊中心等。國際期刊委員會首先 采 取措施配合臨床試驗注冊制度的建立和推廣，XX年發(fā)布了在其成員期刊上只發(fā)表已注冊臨床試驗的宣言網。在XX年全球衛(wèi)生研究論壇 高層會議上，各國

11、衛(wèi)生部首腦一致同意由WH領導全世界的臨床試驗注冊并發(fā)表了墨西哥宣言。隨后，WHOICTR項目正式啟動籌建WHOICTRP及其全球網絡將由WHOICTF和若干一級注冊中心(primaryregister)組成。WHOICTFFP主要功能是制定全球臨床試驗 注冊的 統(tǒng)一標準，培訓一級注冊中心工作人員，認證所有一級中心的國際統(tǒng)一接 口，頒布唯一的國際臨床試瞼注冊號等。一級注冊中心是 從各國現(xiàn)有的480多個注冊中心篩選和認證產生，要求必須是國家級的注冊中心并能審理和管理國際申請。一級注冊中心將直接與WHOICTR接口，負責受理注 冊申請，審理并管理二級注冊中心送審的注冊申請。由于是受理審核臨床 試驗注

12、冊申請并進行管理的主要機 構，故一級注冊中心的數量很少，條件WHOICTR 及要求也非常高。目前，WHOICTRP正從全球注冊中心中選擇合作者，認 證一級注冊中心。其全球網絡結構見圖2O圖2WHOICTR與全球臨床試驗注冊中心關系示意圖(略)WHOICTRP及其全球臨床試驗注冊中心協(xié)作網要求在全球任何地方都能 從WHOICTR及協(xié)作網成員單位網站查詢已注冊的所有臨床試驗。試驗信 息將分兩步公開，第一步公開試驗設計的方案信息，包括臨床試驗題目' 經費' 實施者信息' 試瞼藥物和對照藥物名稱等20個項目，第二步在試驗 完成若干時間后公開試驗結果。3中國臨床試驗注冊中心和中國

13、臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心和中國Cochrane中心(ChineseCochraneCentre)是全球最早參與臨床試驗注冊活動和建立臨床試 驗注冊中心的單位之一，也是最早簽署渥太華宣言的單位之一。中國臨床 試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegister, ChiCTR)于XX年開始籌建，XX年開始受理注冊申請。XX年12月1日，WHOICTRP在日本神戶WH (中心召開了由9個國家的9個臨床試驗注冊中 心、WHOICTR秘書組以及科學指導委員會參加的工作會議，ChiCTR是 參會的9個中心之一，并成為WHOICTF合作者。中國的臨床試驗注冊必須 擔

14、負起提高我國臨床試驗的設計質量和實施質量的重任，絕非簡單登記和 網上發(fā)布。ChiCTR所在的四川大學華西醫(yī)院是我國臨床科研方法學和循證 醫(yī)學的發(fā)源地和主要培訓基地，ChiCTR依托衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心' 中國Cochrane中心和國際臨床流行病學網華西 資源與 培訓中心(INCLENCERTC)人才、研究和方法學支撐平臺。為了保證臨床試 驗的注冊率和提高報告質量，我們還聯(lián)合48家核心期刊(現(xiàn)增至52家)于 XX年4月發(fā)起成立了中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié) 作網，并于6月發(fā)表了“創(chuàng)建中國臨床試驗注冊與發(fā)表機制的宣言”(成都宣言)4,標志著我國 臨床試驗注冊和公告制度的正式實施。中國臨床試驗

15、注冊與發(fā)表機制是我國 獨創(chuàng)的一種多功能高效機制，由醫(yī)學期刊' ChiCTR中國循證醫(yī)學中心 /Chi neseCochra neCe ntre/INCLENCERTC組成的技術支撐平臺三部分 組成，從臨床試驗的入口和出口對臨床試驗質量嚴格把關。ChiCTR負責臨 床試驗注冊，同時指導完善這些臨床試驗的設計，提供中央隨機和隱蔽分 組服務，指導試驗報告和論文寫作。醫(yī)學期刊作為臨床試驗的出口，負責監(jiān)督臨床試驗的注冊，與ChiCTR共同指導試驗報告、論文的寫作及發(fā)表4, 5 o中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網的運行機制見圖3o圖3中國臨床試驗注冊與發(fā)表機制示意圖（略）4以高度的社會責任感保證臨床試

16、驗質量臨床試驗注冊是一種透明化機制，它與臨床科研方法學共同構成保證臨床試瞼真實性的外部保障系統(tǒng)。臨床試驗方法學家、WHOICTRP和全球臨床試瞼注冊中心是從方法學和制度上盡量完善這種外部保 障系統(tǒng)，使臨 床試驗的實施有章可循，盡可能減少一切人為或非人為的偏倚對臨床試驗 真實性的影響。除了完善的外部保障系統(tǒng)外，臨床 試驗真實性還決定于一 個最重要的因素，即臨床試驗的實施者。相對 于外部保障系統(tǒng)，臨床試 驗實施者對臨床試驗真實性的影響往往是決定性的。因此，我們倡導以循證醫(yī)學的基本原理社會責任、人道主義和專業(yè)技能作為臨床試驗研究者的思想和行為準則，使其 個基本認識。（1）醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)關系到全人類的福祉，臨床試驗質量更是關 系到醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)能否給人類提供高質量服務的關鍵環(huán)節(jié)之一。（2）每一個 臨床試驗都是人類對自身發(fā)展的探索，事關人民的安危和健康，絕不是簡單 的個人行為。（3）醫(yī)療衛(wèi)生服務包括醫(yī)療 衛(wèi)生一線人員的關懷和技術服務， 而技術服務的基礎除醫(yī)務人員的技 能外，最重要的就是用于醫(yī)療服務的物質 基礎，包括藥物和器材。必 須正確處理藥物器材研發(fā)的目的與經濟利益的關 系。毫無疑問，