康弘藥業(yè)朗沐康柏西普眼用注射液說明書

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全核準(zhǔn)日期：2013 年 11 月 27 日康弘藥業(yè)朗沐康柏西普眼用注射液說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：康柏西普眼用注射液商品名稱：朗沐英文名稱： Conbercept Ophthalmic Injection漢語拼音：Kan gboxipu Yanyong Zhusheye【主要成份】活性成份：康柏西普（Conbercep）是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系 統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白 （由人血管皮生長因子 VEGF受體1中的免疫球蛋白樣 區(qū)域2和VEGF受體 2 中的免疫球蛋白樣區(qū)域 3 和 4,與人免疫球蛋白 Fc 片段 經(jīng)過融合而成）。輔料：

2、枸櫞酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯 20 等?！拘誀睢繜o色的澄明液體?！具m應(yīng)癥】本品適用于治療：1）新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（n AMD）；2）繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷?！疽?guī)格】10 mg/ml, 0.2 ml/支?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)師中使用。 醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所 需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件，由具備確診新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（n AMD）和繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的 能力和豐富的玻璃體腔注射經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生進(jìn)行診斷和治療操作。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全1） 一般給藥信息本品僅用于經(jīng)玻璃體腔

3、注射給藥。2） 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）推薦給藥方案為：推薦劑量為每次 0.5mg （相當(dāng)于 0.05ml 的注射量），初始 3個(gè)月，每個(gè)月玻璃體腔給藥 1 次，之后每 3 個(gè)月玻璃體腔給藥 1 次?；蛘撸诔跏?3 個(gè)月連續(xù)每月玻璃體腔給藥 1 次，之后按需給藥。這種方案 需要患者每月隨訪，由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果， 評(píng)估是否因活動(dòng) 性病變而需要再次給藥治療。初始連續(xù)給藥 3 次后，按需給藥與每 3 個(gè)月給藥 1 次相比，需要更多的隨訪和檢查，但患者可能在更合理的給藥次數(shù)情況下獲得更 佳的治療效果。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況，如果出現(xiàn)顯著的視力下降，患

4、者應(yīng)根據(jù) 眼科醫(yī)師的評(píng)估進(jìn)一步接受本品注射治療。 兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于 1 個(gè)月。3）繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV ）引起的視力損傷推薦的給藥方案為：推薦劑量為每次 0.5mg （相當(dāng)于 0.05ml 的注射量），初 始 3個(gè)月，連續(xù)每月玻璃體腔給藥 1 次，之后按需給藥。按需給藥方案需要患者每月隨訪，由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果，評(píng)估是否因活動(dòng)性病變而需要再次給藥治療。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變 化情況，兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于 1 個(gè)月。給藥方法：1. 術(shù)前準(zhǔn)備在玻璃體腔注射給藥前，應(yīng)對(duì)患者的既往病史進(jìn)行全面的評(píng)估， 以評(píng)估其發(fā) 生高敏反應(yīng)的可能性（見【

5、禁忌與注意事項(xiàng)】）。本品必須在無菌條件下進(jìn)行玻璃體腔注射， 其中包括采用外科手術(shù)的手部消 毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術(shù)單和無菌開瞼器（或類似器具）。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑脧V譜抗生素。注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和 眼球表面。2. 藥品準(zhǔn)備本品為一次性無菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶（西林瓶）包裝。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全應(yīng)在給藥前進(jìn)行康柏西普眼用注射液外觀檢查，如發(fā)現(xiàn)藥物有微粒、渾濁、變色，則不能使用。玻璃體腔注射操作應(yīng)采用 30G 次性無菌注射針頭。請(qǐng)嚴(yán)格按照使用說明 進(jìn)行本品配置操作（見 【使用和操作以及丟棄說明】）。3. 注射操作1） 囑患者朝遠(yuǎn)離注射部位的方向注視；2）距角鞏膜緣

6、 3.54.0 mm 的圍進(jìn)針，應(yīng)傾斜緩慢刺入鞏膜，針尖朝向眼球 中心（避免傷及晶狀體）；3） 小心緩慢推完藥液；4） 拔出針頭，使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙 眼同時(shí)治療，如果必須進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)重新消毒，更換藥物和注射器具。4. 注射后注射結(jié)束時(shí)結(jié)膜囊可滴入抗生素。注射后一周應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)；叮囑患者 出現(xiàn)眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時(shí)，及時(shí)向醫(yī)師報(bào)告。（見【禁忌與注意事項(xiàng)】）。特殊人群用藥腎損害尚無相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì)，無須采取特別措施。肝損害尚無相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì)，無須采取特別措施

7、。兒童與青少年（18 歲以下）尚無相關(guān)的安全與有效性數(shù)據(jù)。老年患者無需調(diào)整劑量。【不良反應(yīng)】1、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)1）新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全在 4 項(xiàng)以新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）患者為研究人 群的臨床試驗(yàn)(HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX )中，共 292 例患者 接受康柏西普眼用注射液治療，試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為：注射部位出血、眼 壓增高和結(jié)膜充血，這 3 種不良反應(yīng)均由玻璃體腔注射引起， 且程度較輕，大多 數(shù)無需治療即可恢復(fù)。其他的不良反應(yīng)包括結(jié)膜炎、視覺靈敏度減退、玻璃體飛 蛾癥、白障、視網(wǎng)膜出血、玻璃

8、體混濁、術(shù)后炎癥、角膜上皮缺損等，極少數(shù)患 者出現(xiàn)視物變形癥、眼炎癥、干眼癥、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、注射部位損傷、 虹膜睫狀體炎、虹膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜破裂、眼充血、眼炎、眼痛等偶發(fā)的 不良反應(yīng)。表 1.康柏西普眼用注射液治療 nAMD 適應(yīng)癥不良反應(yīng)列表不良反應(yīng)0.5 mg 組 (n=213)2.0 mg 組(n=79)對(duì)照組(n=43)合計(jì)36.6%31.6%14.0%注射部位出血23.5%11.4%2.3%眼壓增咼4.7%5.1%0.0%結(jié)膜充血2.8%7.6%0.0%結(jié)膜炎1.9%0.0%7.0%視覺靈敏度減退1.9%2.5%0.0%玻璃體飛蛾癥1.4%0.0%0.0%白障0.9%

9、1.3%0.0%上呼吸道感染0.9%0.0%0.0%視網(wǎng)膜出血0.9%0.0%2.3%玻璃體混濁0.5%3.8%0.0%視物變形癥0.5%0.0%0.0%眼炎癥0.5%0.0%0.0%背痛0.5%0.0%0.0%干眼癥0.5%0.0%0.0%過敏性結(jié)膜炎0.5%0.0%0.0%黃斑水腫0.5%0.0%0.0%腱鞘炎0.5%0.0%0.0%注射部位損傷0.5%0.0%0.0%角膜上皮缺損0.5%1.3%0.0%術(shù)后炎癥0.0%2.5%0.0%虹膜睫狀體炎0.0%1.3%0.0%虹膜炎0.0%1.3%0.0%葡萄膜炎0.0%1.3%0.0%視網(wǎng)膜破裂0.0%1.3%0.0%眼充血0.0%1.3%0

10、.0%眼炎0.0%1.3%0.0%實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全眼痛0.0%1.3%0.0%尿血陽性0.0%0.0%2.3%2）繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV ）引起的視力損傷在一項(xiàng)以繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管 （mCNV）引起的視力損傷為 研究人群的 III 期臨床試驗(yàn)中，共 171 例患者接受康柏西普眼用注射液治療。治 療組在整個(gè)試驗(yàn)期間最常見的不良反應(yīng)為注射部位出血和眼壓增高，這 2 種不良反應(yīng)程度都為輕度，且均由玻璃體腔注射引起，大多數(shù)患者無需治療即可恢復(fù)。其他的不良反應(yīng)包括眼炎、非傳染性（非感染性）眼炎、眼痛、角膜沉積物、眼 壓降低、眼炎癥等，極少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位水腫、視網(wǎng)膜出

11、血、玻璃體出血、 玻璃體飛蛾癥、玻璃體疾病、結(jié)膜炎、前房炎癥、視覺靈敏度減退等偶發(fā)的不良 反應(yīng)。表 2.康柏西普眼用注射液治療 mCNV 適應(yīng)癥不良反應(yīng)列表不良反應(yīng)0.5mg 組 (n=171 )對(duì)照組 （n=44）合計(jì)37.4%6.8%注射部位出血26.9%2.3%眼壓增咼11.7%0.0%眼炎2.3%0.0%非傳染性（非感染性）眼炎1.8%0.0%眼痛1.8%0.0%角膜沉積物1.2%0.0%血壓升高1.2%0.0%眼壓降低1.2%0.0%眼炎癥1.2%0.0%注射部位水腫0.6%0.0%視網(wǎng)膜出血0.6%0.0%玻璃體出血0.6%0.0%玻璃體飛蛾癥0.6%0.0%玻璃體疾病0.6%0.

12、0%結(jié)膜炎0.6%0.0%筋膜炎0.6%0.0%前房炎癥0.6%0.0%視覺靈敏度減退0.6%4.5%*注：0.5mg 組是指 SHINY 試驗(yàn)中所有至少接受過一次康柏西普眼用注射液治療的受試者, 包括治療組和在延長期接受康柏西普眼用注射液治療的對(duì)照組受試者。2、上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)根據(jù)一項(xiàng)上市后 5 千多例的回顧性安全性研究，和截止 2015 年 11 月 26 日 臨床實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全用藥的自發(fā)性安全報(bào)告，監(jiān)測(cè)到的多數(shù)不良反應(yīng)與臨床試驗(yàn)中觀察到的一 致。此外，還有少量新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：（1）眼局部不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜脫離、 玻璃體腔積血、角膜上皮脫離、前房混濁、視網(wǎng)膜出血、玻璃體腔異物、眼異物

13、感、眼瞼水腫、眼睛不適、結(jié)膜水腫和角膜水腫；（2）全身不良反應(yīng)：骨骼肌肉 疼痛和帶狀皰疹、過敏（皮疹、蕁麻疹）、偏頭痛。以及新發(fā)現(xiàn)的不良事件：心 前區(qū)不適 1 例，尚不能確定其與藥物的相關(guān)性。3、相同作用機(jī)制產(chǎn)品相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)相同作用機(jī)制產(chǎn)品的公開報(bào)道和文獻(xiàn)，接受抗VEGF 治療的安全性風(fēng)險(xiǎn)還包括：（1）常見的眼部不良反應(yīng)：玻璃體脫離、視覺障礙、玻璃體漂浮物、 結(jié)膜出血、眼部刺激、眼異物感、流淚增加、瞼緣炎、眼瘙癢、視網(wǎng)膜變性、視 網(wǎng)膜異常、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、視力下降、玻璃體異常、 后囊膜混濁、點(diǎn)狀角膜炎、角膜上皮擦傷、前房閃輝、視力模糊、眼部出血、眼 分泌物、閃光幻

14、覺、畏光、眼瞼痛、核性白障、后囊下白障、皮質(zhì)性白障、角膜 糜爛等。（2）不常見的眼部不良反應(yīng)：晶狀體混濁、失明、前房積膿、前房出 血、角膜病、虹膜粘連、角膜皺褶、注射部位刺激、眼瞼刺激等。（3）部分受試者出現(xiàn)了皮疹、蕁麻疹、瘙癢和紅斑等過敏反應(yīng)。4、免疫原性：同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反 應(yīng)的可能。免疫原性數(shù)據(jù)高度依賴于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性。在康柏西普眼用注射液的1-11 期臨床研究中，采用光學(xué)表面等離子共振（Surface Plasm on Reso nan ce,SPR） 術(shù)， 共檢測(cè) 63 例受試者的 450 份給藥前后的 血清樣品，未檢測(cè)出明確

15、的、針對(duì)康柏西普的特異性抗體。在以上研究中，共有 4 例患者發(fā)現(xiàn)可疑的陽性信號(hào)，其中 2 例患者用藥后的血清抗-康柏西普抗體響應(yīng) 值低于用藥前；另外 2 例采用梯度濃度法對(duì)抗-康柏西普抗體進(jìn)行再次測(cè)量，結(jié) 果顯示沒有濃度相關(guān)性，可能均為非特異結(jié)合，但提示應(yīng)關(guān)注患者接受康柏西普 眼用注射液治療后的免疫反應(yīng)?！窘伞繉?shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全對(duì)于康柏西普或藥品成分中任何一種輔料過敏的患者禁用。過敏反應(yīng)可引發(fā) 嚴(yán)重的眼炎癥反應(yīng)。眼部或眼周感染的患者禁用?；顒?dòng)性眼炎癥患者禁用。【注意事項(xiàng)】玻璃體腔注射，包括本品注射，與眼炎、眼感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng) 膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白障有關(guān)（參見【不良反應(yīng)】）。本品注

16、射時(shí)必須采用合格 的無菌注射技術(shù)。此外，注射后一周應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的情況，以便早期發(fā)現(xiàn)感染并治 療。眼科醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼炎的癥狀或任何上述提到的事件 時(shí)，立即報(bào)告給醫(yī)師。本品注射后 60 分鐘（根據(jù)本品臨床研究情況描述）可觀察到眼壓升高（參 見【不良反應(yīng)】）。因此須同時(shí)對(duì)眼壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進(jìn)行監(jiān)測(cè)和適當(dāng)治 療。雖然在康柏西普的臨床試驗(yàn)階段尚未觀測(cè)到動(dòng)脈血栓栓塞事件，同類型藥物國外大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，接受玻璃體腔注射血管皮生長因子（VEGF）抑制劑的治療組和假注射對(duì)照組，動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率是相近的，但是使 用血管皮生長因子（VEGF）抑制劑后，存在潛在的動(dòng)脈血栓栓塞

17、風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，長期高頻率的使用抗 VEGF 藥物，有少數(shù)患者有可能出 現(xiàn)地圖樣萎縮，提示長期過度使用本品也有出現(xiàn)地圖樣萎縮的可能。 因此主治醫(yī) 師應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)對(duì)這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在 的風(fēng)險(xiǎn)。同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反 應(yīng)的可能。尚未開展雙眼同時(shí)使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時(shí)接受治療，可能會(huì)使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。本品不得與其他抗血管皮生長因子（VEGF）藥物同時(shí)使用（全身或局部使 用）。出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計(jì)劃給藥時(shí)間之前恢復(fù)給藥： 與上次的視力檢查相比

18、，最佳矯正視力（BCVA）的下降 紹 0 字母；眼壓紹 0 mmHg ；視網(wǎng)膜撕裂；涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的 50%或更多；在給藥前后的 28 天已接受或計(jì)劃接受眼手術(shù)。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全接受抗 VEGF 治療新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD ）之后, 視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險(xiǎn)因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中開始本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn) 慎。孔源性視網(wǎng)膜脫離，3 期/4 期黃斑裂孔患者應(yīng)中斷治療。本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機(jī)械操作的能力（參見 【不良反應(yīng)】）。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這

19、些暫時(shí)性的視覺障礙副作用消退前不能 駕駛或進(jìn)行機(jī)械操作?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠目前尚無本品在妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)。 尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會(huì) 對(duì)胎兒造成傷害，或者會(huì)影響生育能力。故本品不得用于妊娠婦女，除非預(yù)期利 益超過其對(duì)于胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用。有生育力的婦女有生育能力的婦女應(yīng)在治療期間采取有效的避孕措施。哺乳不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預(yù)防性措施，建議患者在本品治療期 間不要哺乳。【兒童用藥】尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無可靠參考文獻(xiàn)?！纠夏暧盟帯吭谝验_展的臨床試驗(yàn)中， 接受本品治療的患者平均年齡為 66.27 .26 歲， 約 53.7%的患者年齡 6 啰，約 19.7

20、%的患者年齡 7 啰。在這些試驗(yàn)中，隨著年齡 增加，沒有發(fā)現(xiàn)本品的有效性或安全性出現(xiàn)顯著差異。【藥物相互作用】尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無可靠參考文獻(xiàn)?！舅幬镞^量】尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無可靠參考文獻(xiàn)。如果出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)監(jiān)測(cè)眼壓并 治療（如果主治醫(yī)師認(rèn)為有必要時(shí)）。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全【臨床試驗(yàn)】本品的安全有效性數(shù)據(jù)主要來自于以下 3 項(xiàng)在新生血管性（濕性）年齡相關(guān) 性黃斑變性（nAMD ）患者中和 1 項(xiàng)在繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV ）引起的視力損傷的患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。1.新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）在 4 項(xiàng)新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）臨床

21、試驗(yàn)（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX ）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液 治療。其中 3 個(gè)主要臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：1.1. PHOENIX 試驗(yàn)PHOENIX 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的III 期臨床試驗(yàn)。篩選合格的受試者按 2:1 的比例隨機(jī)分配至 0.5 mg 治療組和假注射組，核心期分 別每月接受 1 次玻璃體腔注射藥物或假注射，連續(xù) 3 次。在隨后的延療期，治療 組接受每 3個(gè)月一次的玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射組 從第 3 個(gè)月末開始連續(xù) 3 個(gè)月每月接受一次玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼 用

22、注射液，隨后每三個(gè)月給藥一次。3 個(gè)月核心期治療結(jié)束時(shí)，治療組最佳矯正視力（BCVA）較基線提高 9.2 .22 個(gè)字母， 改善顯著 （PV0.001） ;假注射組 BCVA 較基線提高 2.0 2.67 個(gè)字母（P=0.301） 。經(jīng)協(xié)方差分析（ANCOVA），兩組組間差異顯著。其他影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度較基線下降 79.2 136.03 卩！假 注射組中心視網(wǎng)膜厚度較基線沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。同時(shí)，治療組的中心點(diǎn)視網(wǎng)膜厚度、總黃斑體積、病損總面積和滲漏面積等指標(biāo)較基線改變情況與對(duì)照組 相比，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在完成 12 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水

23、平，最 佳矯正視力（BCVA）提高 10.0 3.96 個(gè)字母，與基線相比改善顯著（P0.001），實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全同時(shí)各影像學(xué)指標(biāo)的改善也得到維持； 假注射組（從第 3 個(gè)月末開始連續(xù) 3 個(gè)月 每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃體腔注射，之后每 3 個(gè)月 1 次） BCVA 較核心期結(jié)束（第 3 個(gè)月）時(shí)提高 6.8 0.08 個(gè)字母（P0.001）,中心視 網(wǎng)膜厚度較核心期結(jié)束下降 96.6 161.42 叩（PV0.001）,與治療前（無論是基 線還是核心期結(jié)束時(shí)）相比均有顯著改善。圖 1. PHOENIX 試驗(yàn)中從基線期到第 12 個(gè)月視力的平均改變（FAS 人群

24、）1.2. AURORA 試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、不同劑量和不同頻度給藥的平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，受試者按 1:1 隨機(jī)進(jìn)入 0.5 mg 和 2.0 mg 兩組，目標(biāo)眼玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液，核心期給藥 1 次/月，共 3 次。在延療期，0.5 mg 和 2.0 mg 兩組受試 者又分別按 1:1 隨機(jī)分配至每月 1 次（q1m）和按需給藥（PRN）組，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 組。q1m 組每個(gè)月給藥 1 次, PRN 組 研究者根據(jù)每月訪視后的評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥，在第 12 個(gè)月末完成 后進(jìn)行最后評(píng)

25、估。治療 3 個(gè)月后，0.5 mg 和 2.0 mg 組 BCVA 提高了 8.97 3.08 和 10.43 0.65個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少了 83.69 43 m 和 138.6 也 5 m,改變具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。12 個(gè)月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受 試者 BCVA分別改善了 14.31 7.07、9.31 0.98、12.42 6.39、15.43 4.70 個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別降 低了 119.8 175.50 叩，129.7 170.80 叩，_1 1實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全152.1 142.73 和 m

26、170.8 160.43，與基線相比均有改善。1.3. HOPE 試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、開放式、隨機(jī)、不同給藥劑量的臨床試驗(yàn)，受試者隨機(jī)入組后 進(jìn)入核心治療階段，目標(biāo)眼玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，連續(xù) 3 次治療后，研究者根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥。治療52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 組最佳矯正視力（BCVA）平均提高 15.11 7.10 和 16.447.42 個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少 21461 179.86 叩 和 203.94 190.95，與基線相比，改變均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血

27、管（mCNV ）引起的視力損傷2.1. SHINY 試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、假注射對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)中，篩選合格的受 試者按3:1 的比例隨機(jī)分配到 0.5mg 治療組和對(duì)照組，在前 3 個(gè)月每月分別接受 0.5mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下來的 6 個(gè)月治療組會(huì)根據(jù)研究者每月評(píng)估按需給藥，對(duì)照組先接受 1 次 0.5mg 康柏西普眼用注射液注射，再根據(jù) 研究者每月評(píng)估按需給藥；在 3 個(gè)月末（核心治療期）和 9 個(gè)月末（延療期）時(shí) 分別進(jìn)行治療評(píng)估。本試驗(yàn)實(shí)際入組受試者 177 人，共有 174 名受試者接受治療，經(jīng)過核心期 3 個(gè)月治療，治療組最佳矯正視力（BCVA

28、 ）平均提高了12.0 0.16 個(gè)字母（P0.001） ， 對(duì)照組 BCVA 平均提高了 0.56 .16 個(gè)字母 （P=0.6561） ， 治療組 BCVA改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。在影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV） 厚度和 CNV 面積分別下降了 61.97 74.79 卩 n57.92 6.29m和 0.51 土 0.92 mm2,改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。在完成 9 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水平， 最佳 矯正視力（BCVA、較治療前提高 13.28 0.58 個(gè)字母，改善效果顯著（P0.6、5mg/kg,每 2 天 1 次,雄鼠各

29、劑量組未見明顯異常改變。雌鼠 5 mg/kg 組出現(xiàn)生育力及胚胎發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為胎盤重量降低，黃體形成和功能異常， 黃體/濾泡囊腫，受孕率及妊娠率降低，活胎數(shù)降低，著床前/后丟失率及總丟失實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文檔大全率升高。對(duì)雌鼠生育力及胚胎發(fā)育的未見不良反應(yīng)劑量水平(NOAEL 為0.6mg/kg。SD 大鼠胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)：雌性大鼠在妊娠第 6-16 天靜脈注射康柏 西普眼用注射液 0.08、 0.6、 5mg/kg,每 2 天 1 次， 各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、5mg/kg組可見胎仔發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為死胎孕鼠百分率升高，5mg/kg組可見胎鼠肋骨曲折發(fā)生率升高。對(duì)胎仔的NOAE

30、 為 0.08mg/kg。新西蘭兔胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)：雌性兔在妊娠第6-18 天靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.、0.12、0.6、3mg/kg，每 3 天 1 次，各劑量組未觀察到母體 毒性。3mg/kg 組可見胚胎發(fā)育毒性，主要表現(xiàn)為活胎數(shù)降低，早期吸收胎、吸 收胎總數(shù)、著床后丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對(duì)照組升高，有少量胎兔出現(xiàn) 骨骼發(fā)育遲緩。各劑量組均未見致畸性。對(duì)胚胎形成及胎仔致畸性影響的NOAEL為 0.6mg/kg。尚無康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關(guān)數(shù)據(jù)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】康柏西普眼用注射液通過玻璃體腔注射主要在局部發(fā)揮作用。玻璃體腔的康柏西普劑量很低，而且作為 142kD 的生物大分子，很難透過正常的血眼屏障， 因此在絕大多數(shù)患者的大多數(shù)采血點(diǎn)，均無法檢出藥物。在單次給藥 I 期試驗(yàn)中， 0.5 mg、 1.0 mg 和 2.0 mg 劑量組 Tmax分別為 19.0 5.4 h、68.0 62.9 h、75.5 59.8 h,Cmax分別為 5.9 7.2 ng/mL、10.3 8.1 ng/mL13.9 11.1 ng/mL，T1/2分別為 109.7 85.0 h、101.3