擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

1、第第7 7章章 擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergic Anticholinergic Drugs 概述概述乙酰膽堿乙酰膽堿 乙酰膽堿是來(lái)自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部乙酰膽堿是來(lái)自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)物質(zhì)。它具有選擇性差，導(dǎo)致產(chǎn)生副作副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)物質(zhì)。它具有選擇性差，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用；極性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化用；極性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺點(diǎn)，所以不能直接用做藥物。水解失去活性等缺點(diǎn)，所以不能直接用做藥物。乙酰膽堿生物合成乙酰膽堿生物合成 在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被

2、合成，首先將絲氨在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被合成，首先將絲氨酸（酸（Serine）脫酸，然后甲基化，最后乙酰）脫酸，然后甲基化，最后乙?；纬?，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)?；纬?，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)。乙酰膽堿的失活乙酰膽堿的失活n被乙酰膽堿酯酶催化被乙酰膽堿酯酶催化n水解為膽堿和乙酸而失活水解為膽堿和乙酸而失活膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥擬膽堿藥抗膽堿藥抗膽堿藥作用于作用于 膽堿受體（膽堿受體（M受體和受體和N受體）受體） 乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶膽堿受體分類膽堿受體分類M-膽堿受體膽堿受體典型的激動(dòng)劑毒蕈典型的激動(dòng)劑毒蕈(xn)堿堿（ Muscarine）N-膽堿受體膽堿受體

3、典型的激動(dòng)劑煙堿（典型的激動(dòng)劑煙堿（Nicotine） M-膽堿受體膽堿受體（Muscarine）毒蕈（毒蕈（xn）堿型受體堿型受體 對(duì)毒蕈堿（對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上N-膽堿受體膽堿受體（Nicotine）煙堿型膽堿受體煙堿型膽堿受體 對(duì)煙堿（對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上第第1節(jié)節(jié) M膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥）（擬膽堿藥）Cholinergic Drugs 定義：膽堿受體激動(dòng)劑定義：膽堿受體激動(dòng)劑

4、是指能夠作用于膽堿是指能夠作用于膽堿M-M-受體受體和和N-N-受體，產(chǎn)生具有受體，產(chǎn)生具有M M樣作用及樣作用及N N樣作用的物質(zhì)。樣作用的物質(zhì)。 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑是指能夠抑制乙酰膽堿是指能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，使得體內(nèi)的乙酰膽堿相對(duì)含量增高的酯酶的活性，使得體內(nèi)的乙酰膽堿相對(duì)含量增高的物質(zhì)。這種藥物都能夠產(chǎn)生同乙酰膽堿相似的作用，物質(zhì)。這種藥物都能夠產(chǎn)生同乙酰膽堿相似的作用，所以又都稱為擬膽堿藥物。所以又都稱為擬膽堿藥物。ACh一、擬膽堿藥一、擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑本節(jié)主要學(xué)習(xí)的代表藥物本節(jié)主要學(xué)習(xí)的代表藥物卡巴膽堿

5、（卡巴膽堿（Carbachol）NH2ONO.Cl-+氯貝膽堿氯貝膽堿 bethanechol chloride1. 氯貝膽堿氯貝膽堿結(jié)構(gòu)和化學(xué)名結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（）-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙銨丙銨（）（）- 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propan aminium chloride 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物先導(dǎo)物 乙酰膽堿乙酰膽堿 1930s氯貝膽堿氯貝膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值乙酰膽堿無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值n十分重要的生理作用十分重要的生理作用n選擇性不高選擇性不高n極易被水解極易被水解 在胃部在胃

6、部 被酸被酸 水解水解 在血液在血液 被化學(xué)或膽堿酯酶被化學(xué)或膽堿酯酶 水解水解對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)目標(biāo) 性質(zhì)較穩(wěn)定性質(zhì)較穩(wěn)定 較高選擇性較高選擇性 Bethanechol是成功實(shí)例是成功實(shí)例乙酰膽堿分子三個(gè)部分乙酰膽堿分子三個(gè)部分n季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基nBethanechol 三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合“五原子規(guī)則五原子規(guī)則”n活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降n在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過(guò)在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過(guò) 五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性n（HCC

7、OCCN）乙酰氧基部分乙酰氧基部分n活性下降活性下降 為丙?；蚨□；热〈鸀楸；蚨□；热〈鷑抗膽堿作用抗膽堿作用 當(dāng)乙?；蠚湓颖环籍?dāng)乙?；蠚湓颖环?環(huán)或較基團(tuán)取代后環(huán)或較基團(tuán)取代后n增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間 以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素氨甲?；淖饔冒奔柞；淖饔胣不易被化學(xué)和酶促不易被化學(xué)和酶促水解水解 由于氮上孤電子對(duì)的參與由于氮上孤電子對(duì)的參與 羰基碳的親電性較乙?；鶠榈汪驶嫉挠H電性較乙?；鶠榈投?、擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系二、擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系季銨基部分季銨基部分

8、亞乙基部分亞乙基部分乙?；糠忠阴；糠终x子基團(tuán)是活性必需的，三正離子基團(tuán)是活性必需的，三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，被甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，被乙基取代則具有拮抗活性乙基取代則具有拮抗活性以兩個(gè)碳原子以兩個(gè)碳原子 長(zhǎng)度最好長(zhǎng)度最好甲基取代氫，甲基取代氫，N樣作用樣作用大于大于M樣作用，但兩者樣作用，但兩者作用均小于乙酰膽堿作用均小于乙酰膽堿甲基取代氫，甲基取代氫，N樣作用減弱，樣作用減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)被乙基或苯基被乙基或苯基取代活性下降取代活性下降ONO+氯貝膽堿作用氯貝膽堿作用nM膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌

9、的選擇性較高 對(duì)對(duì) 心血管系統(tǒng)幾無(wú)影響心血管系統(tǒng)幾無(wú)影響n作用較乙酰膽堿作用較乙酰膽堿 長(zhǎng)長(zhǎng) 不易被膽堿酯酶水解不易被膽堿酯酶水解 用途用途n胃腸道或膀胱功能異常胃腸道或膀胱功能異常 手術(shù)后手術(shù)后 腹氣脹腹氣脹 尿潴留尿潴留 其他原因其他原因常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑（常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥擬膽堿藥）研究熱點(diǎn)研究熱點(diǎn)n治療阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病 （Alzheimers disease，AD）以及和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物以及和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物其中，選擇性中樞擬膽堿藥較有前途其中，選擇性中樞擬膽堿藥較有前途Xanomeline 呫諾美林呫諾美林是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的選擇性作用于是第一

10、個(gè)進(jìn)入臨床研究的選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑受體亞型的激動(dòng)劑第第2節(jié)節(jié) 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用是一種間接擬膽堿藥強(qiáng)乙酰膽堿的作用是一種間接擬膽堿藥n 治療治療重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力和青光眼和青光眼n 新近用于新近用于抗老年性癡呆抗老年性癡呆乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖 代表藥物：代表藥物：1. 毛果蕓香堿毛果蕓香堿(Pilocarpine)NNOO內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，易被水解成毛果蕓香酸而失效內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，易被水解成毛果蕓香酸而失效治療原發(fā)性青光眼治療原發(fā)性青光眼(3S,4R)M膽堿受體激動(dòng)

11、劑膽堿受體激動(dòng)劑代表藥物：代表藥物：2. 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide結(jié)構(gòu)和化學(xué)名結(jié)構(gòu)和化學(xué)名溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基 苯銨苯銨3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)發(fā)展發(fā)展對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用的結(jié)合，降低中樞作用毒扁豆堿毒

12、扁豆堿 毒扁豆堿毒扁豆堿（Physostigmine）n西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿 是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥n在眼科使用多年，治青光眼 因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用n易穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用 不具季銨離子，脂溶性較大 急診時(shí)用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑吸收與代謝吸收與代謝n口服后在腸內(nèi)部分被破壞 口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量n尿液內(nèi)無(wú)原型藥物排出但檢測(cè)到兩個(gè)代謝物，其一為溴化3-羥基苯基三甲銨溴化溴化3-羥基苯基三甲銨羥基苯基三甲銨乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖絲氨酸絲氨酸谷氨酸谷氨酸組氨酸組氨酸膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程過(guò)渡態(tài)過(guò)渡態(tài)A不穩(wěn)定不穩(wěn)定酶

13、的復(fù)能酶的復(fù)能nAChE如果被乙?；螅筒荒芩庖阴Ｄ憠A，如果被乙酰化后，就不能水解乙酰膽堿， 無(wú)活性無(wú)活性n復(fù)能復(fù)能 乙?；囊阴；腁ChE雖沒(méi)有活性，但雖沒(méi)有活性，但可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來(lái)的活性原來(lái)的活性AChE和乙酸。和乙酸。開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n如果如果AChE被一些物質(zhì)?；ㄈ缌柞；?，生成的酯難水被一些物質(zhì)?；ㄈ缌柞；?，生成的酯難水解，則解，則AChE酶長(zhǎng)時(shí)間處于非活化的?；癄顟B(tài)，但仍可水解酶長(zhǎng)時(shí)間處于非活化的?；癄顟B(tài)，但仍可水解使酶恢復(fù)活性（復(fù)能）。則這些物質(zhì)?；Q使酶恢

14、復(fù)活性（復(fù)能）。則這些物質(zhì)?；Q可逆性乙酰膽堿可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酯酶抑制劑，臨床把它們作為抗膽堿酯酶藥，如：，臨床把它們作為抗膽堿酯酶藥，如：毒扁豆堿毒扁豆堿，溴新斯的明。，溴新斯的明。不可逆膽堿酯酶抑制劑不可逆膽堿酯酶抑制劑n?；杆膺^(guò)程非常緩慢酰化酶水解過(guò)程非常緩慢n在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制的全部抑制n有機(jī)磷毒劑有機(jī)磷毒劑n使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高n引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡n多用作殺蟲(chóng)劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑多用作殺蟲(chóng)劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑對(duì)酸磷對(duì)酸磷苯硫磷苯硫磷馬拉硫磷馬拉硫磷有機(jī)

15、磷殺蟲(chóng)劑有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑軍用毒氣軍用毒氣 塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼新斯的明新斯的明(Neostigmine)作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)1. AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；浮＝Y(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?。2. 可逆抑制，但可逆抑制，但由于氮上孤電子對(duì)，復(fù)能需要幾分鐘由于氮上孤電子對(duì)，復(fù)能需要幾分鐘而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。從而從而導(dǎo)致乙酰膽堿的導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用。積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用。新的新的AChE抑制劑抑制劑-抗老年癡呆藥抗老年癡呆藥小結(jié)：主要學(xué)習(xí)內(nèi)容小結(jié)：主要學(xué)習(xí)內(nèi)容n重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物 氯貝膽堿氯貝膽堿 溴新斯的明溴

16、新斯的明n膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑 復(fù)能、可逆和非可逆復(fù)能、可逆和非可逆n抗老年癡呆藥抗老年癡呆藥第第3節(jié)節(jié)M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs 一、概述一、概述抗膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥抗膽堿藥阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。作為膽堿受體結(jié)抗阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。作為膽堿受體結(jié)抗劑，分劑，分M膽堿受體結(jié)抗劑膽堿受體結(jié)抗劑N膽堿受體結(jié)抗劑膽堿受體結(jié)抗劑抗膽堿藥分類抗膽堿藥分類M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體膽堿受體)n在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗在交感和副交感

17、神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1 膽堿受體膽堿受體 穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞 降低血壓降低血壓 n治療重癥高血壓（見(jiàn)治療重癥高血壓（見(jiàn)“心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)肌肉劑神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體膽堿受體)n與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的2受體結(jié)合受體結(jié)合n阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞導(dǎo)致骨骼肌松馳作用導(dǎo)致骨骼肌松馳作用n（肌肉松弛藥肌肉松弛藥）臨床用作）臨床用作麻醉輔助藥麻醉輔助藥二、二、M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑n1. 生物堿類生物堿類 -硫酸阿托品硫酸阿托品n2. 合成

18、類合成類-溴丙胺太林溴丙胺太林1. 硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate歷史歷史n歷史悠久的藥物（毒物）歷史悠久的藥物（毒物） 顛茄顛茄 dinqi (Atropa belladonna L.) 曼陀羅曼陀羅(Datura stramonium L.) 莨菪莨菪l(wèi)ngdng（天仙子）（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分離年分離 1880年闡明結(jié)構(gòu)年闡明結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名（）-（羥甲基）（羥甲基）苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.1-3-辛酯辛酯硫酸鹽水合物硫酸鹽水合物 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)n莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架）

19、骨架n莨菪醇的構(gòu)象莨菪醇的構(gòu)象n外消旋體外消旋體莨菪烷（莨菪烷（Tropane）莨菪烷莨菪烷 3位羥基為莨菪醇（托品醇）位羥基為莨菪醇（托品醇）n手性碳手性碳: C1、C3和和C5n內(nèi)消旋內(nèi)消旋而無(wú)旋光性而無(wú)旋光性莨菪酸莨菪酸n莨菪酸（托品酸，莨菪酸（托品酸，Tropic acid）n-羥甲基苯乙酸羥甲基苯乙酸n天然的（天然的（-）-莨菪酸為莨菪酸為S-構(gòu)型構(gòu)型莨菪堿莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）莨菪堿（天仙子胺） 即（即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯莨菪酸與莨菪醇形成的酯 外消旋體外消旋體阿托品（阿托品（Atropine）是莨菪堿的外消旋體）是莨菪堿的外消旋體 莨菪酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)

20、生消旋化莨菪酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化 抗膽堿活性主要來(lái)自抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿莨菪堿 Atropine來(lái)源來(lái)源n經(jīng)提取法或全合成法制備經(jīng)提取法或全合成法制備n目前我國(guó)是從茄目前我國(guó)是從茄qi科植物顛茄、曼陀羅科植物顛茄、曼陀羅 及莨菪中分離提取及莨菪中分離提取 得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理便會(huì)消旋化（便會(huì)消旋化（外消旋，無(wú)旋光性外消旋，無(wú)旋光性）Atropine全合成全合成與與Mannich反應(yīng)對(duì)比！反應(yīng)對(duì)比！理化性質(zhì)理化性質(zhì)n1. 堿性堿性n2. 水解性水解性n3. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)Atropine堿性堿性nKb=4.5*10-5，pK

21、a (HB+) =9.8 n在水溶液中能使酚酞呈紅色在水溶液中能使酚酞呈紅色n硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)Atropine水解性水解性n堿性時(shí)易水解堿性時(shí)易水解n成莨菪醇和消旋莨菪酸成莨菪醇和消旋莨菪酸n遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解n酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定npH 3.54.0 最穩(wěn)定最穩(wěn)定 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)n1. Vitali 反應(yīng)反應(yīng)n2. 重鉻酸鉀氧化重鉻酸鉀氧化n3. 生物堿顯色劑生物堿顯色劑Vitali反應(yīng)反應(yīng)n莨菪酸莨菪酸的特征反應(yīng)的特征反應(yīng) 初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失初顯深紫

22、色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失稱稱Vitali反應(yīng)反應(yīng)作用作用n臨床用于臨床用于 散瞳散瞳 平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛 有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等n常引起多種不良反應(yīng)常引起多種不良反應(yīng) 由于藥理作用廣泛由于藥理作用廣泛 Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物Atropine類似物類似物Atropine類似物類似物結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系n極性與血腦屏障極性與血腦屏障 氧橋氧橋親脂性親脂性中樞作用中樞作用 羥基羥基極性極性中樞作用中樞作用n中樞作用中樞作用 東莨菪堿東莨菪堿Atropine 山莨菪堿山莨菪堿合成合成M膽堿

23、受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑2. 溴丙胺太林溴丙胺太林 PropanthelineBromide 普魯本辛（普魯本辛（Probanthine）作用作用n較強(qiáng)的較強(qiáng)的外周抗外周抗M膽堿作用膽堿作用n及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用n對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)從從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展Atropine的缺點(diǎn)的缺點(diǎn)n藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)n對(duì)對(duì)Atropine結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo) 尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低 具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥Atrop

24、ine的結(jié)構(gòu)分析的結(jié)構(gòu)分析藥效基本結(jié)構(gòu)藥效基本結(jié)構(gòu)M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較n通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合n分子中其它部分與受體的附加結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合n產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別非酯鍵的抗膽堿藥非酯鍵的抗膽堿藥n屬于中樞抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥n因親脂性較大，易進(jìn)入中樞因親脂性較大，易進(jìn)入中樞n用于抗震顫麻痹用于抗震顫麻痹構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系分子中存在分子中存在羥基羥基利于與受體的結(jié)合利于與受體的結(jié)合合成抗膽堿藥的發(fā)展方向合成抗膽堿藥的發(fā)展方向n尋找對(duì)尋找對(duì)M受體亞型有選擇性的藥物受

25、體亞型有選擇性的藥物 哌侖西平和替侖西平哌侖西平和替侖西平-選擇性拮抗選擇性拮抗 胃腸道胃腸道M1受體受體 對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體受體 親和力低親和力低第第4節(jié)節(jié) N膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs 代表藥物：代表藥物：1. 氯唑沙宗氯唑沙宗中樞性肌松藥和中樞性肌松藥和外周性肌松藥外周性肌松藥代表藥物：代表藥物：2.右旋氯筒箭毒堿右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride右旋氯筒箭毒堿右旋氯筒箭毒堿 (d-Tubocurarine)OHOOOHNHOONHH2Cl5H2O-.+2,2,2 -三甲基三甲基-6,6 -二甲氧基二甲氧基-7,12 -二羥基二羥基-氯化氯化筒箭毒翁鹽酸鹽五水合物筒箭毒翁鹽酸鹽五水合物aba：S-(L)-構(gòu)型構(gòu)型b：R-(D)-構(gòu)型構(gòu)型作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)n第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng) 曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、曾用于治療震顫麻痹、破