吸入制劑臨床研究的考慮

1、欄目化藥藥物評(píng)價(jià) >> 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題吸入制劑臨床研究的考慮作者李婭杰部門審評(píng)三部正文內(nèi)容一、前言/或肺部吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直 接達(dá)到吸收或作用部位，吸收后作用快，可避免肝臟首過效應(yīng)、減少用藥劑 量；與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時(shí)可減輕或避免部分藥物不良 反應(yīng)。近年來越來吸入制劑為研發(fā)者所關(guān)注，申請(qǐng)的仿制、改劑型的品種越 來越多。對(duì)于這類特殊制劑技術(shù)審評(píng)的基本思路，以及臨床研究中的特殊考慮,均是審評(píng)中亟待解決的問題?；诖?，藥審中心于2008年9月25日-26日

2、就吸入制劑進(jìn)行了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理毒理專題討論會(huì)，通過與國(guó)內(nèi)外吸入制 劑的專家學(xué)者和企業(yè)界研發(fā)人員深入討論和交流。形成了對(duì)吸入制劑基本的 技術(shù)要求。下面將臨床部分的相關(guān)內(nèi)容予以介紹，希望對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī) 構(gòu)有一定的參考作用。/或慢需說明的是，由于目前申報(bào)的吸入制劑主要用于治療和控制哮喘和性阻塞性肺疾病（COPD ），故下述臨床方面技術(shù)要求僅針對(duì)用于該類疾病的吸入制劑。二、基本技術(shù)要求目前創(chuàng)新性吸入制劑國(guó)內(nèi)申報(bào)少，本次臨床技術(shù)要求討論范圍僅涉及氣霧劑變更拋射劑、仿制（化學(xué)藥品注冊(cè)分類3和6）、改劑型品種。對(duì)這些品種的臨床試驗(yàn)的思路是進(jìn)行橋接研究。通過相應(yīng)的人體試驗(yàn)證明該類品種的臨床有效性和安全性

3、不低于原制劑，即證明制劑間的治療等效性，由此新制劑品種可橋接原制劑產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。1、氣霧劑變更拋射劑1.1對(duì)于采用公認(rèn)的安全的拋射劑的品種對(duì)于該類品種，在有完整體外對(duì)比數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，且體外對(duì)比無法證明制劑間等效時(shí)，其人體治療等效性驗(yàn)證要求與注冊(cè)分類6品種相似。但考慮到拋射劑變更后可能存在拋射劑與活性成份間相互作用，或肺沉積性質(zhì)發(fā)生 改變，引起新的安全性問題，故建議對(duì)于國(guó)外已變更了拋射劑且進(jìn)行了詳細(xì)臨床研究的產(chǎn)品，其臨床要求等同注冊(cè)分類6品種（詳見2、國(guó)內(nèi)吸入制劑 的仿制）；否則無論采用哪種方法，均應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以保證長(zhǎng)期 用藥的安全性（具體見下）。對(duì)于國(guó)內(nèi)外首次變更拋射劑的定量氣霧劑

4、（pMDI ），其治療等效的驗(yàn)證 要求:PK）研究方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)（如活性碳阻斷胃腸道吸收方法）證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng);進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)考察多次給藥后藥物的有效性和安全性。方法二：通過人體藥效學(xué)（PD）方法+ PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。具體考慮如下:對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑（包括短效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑 SABAs、長(zhǎng)效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑 LABAs和抗膽堿能藥物），可進(jìn)行單次給藥支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)（PD研究）評(píng)價(jià)藥物有效性方面等效；同時(shí)通 過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)；

5、進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)考 察多次給藥后藥物的有效性和安全性。對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），建議進(jìn)行至少高低 2個(gè)劑量的隨機(jī)、 雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥。試驗(yàn)中同時(shí) 監(jiān)測(cè)激素對(duì)HPA軸的影響（主要通過監(jiān)測(cè) 24小時(shí)尿皮質(zhì)醇），證明試驗(yàn)藥對(duì)HPA軸的影響不大于對(duì)照藥。 對(duì)已知活性成分的固定劑量復(fù)方制劑,應(yīng)加以證明復(fù)方中每種活性成分的治療等效性。對(duì)照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對(duì)照。對(duì)于適應(yīng)癥同時(shí)包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD ）的品種，一般證明了對(duì)哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時(shí)獲得 2個(gè)適應(yīng)癥。由于拋射劑改變可能改變活性成份的沉積

6、特性，從而不能達(dá)到與改變前 產(chǎn)品治療等效。如上述研究不能證明制劑間治療等效則需一項(xiàng)確證性臨床試 驗(yàn)證明變拋射劑品種本身是安全有效的。1.2對(duì)于采用全新拋射劑的品種鑒于對(duì)新拋射劑安全性尚不明確，其與活性成份的相互作用不明等原因, 建議按創(chuàng)新藥思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2、國(guó)內(nèi)吸入制劑的仿制（6類）般對(duì)于口服且可系統(tǒng)吸收的制劑，可采用生物利用度 （BA）研究方法,以藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，進(jìn)行生物等效性（BE）驗(yàn)證以間接證明制劑間的治療等效。此時(shí)一般僅需對(duì)藥物的血藥/尿藥濃度進(jìn)行檢測(cè)。而經(jīng)吸入給藥，藥物大部分滯留于口 /鼻咽部或大氣道，只有少部分能到達(dá) 作用部位一一肺。藥物可經(jīng)口咽吞咽至胃腸道吸

7、收入血，另外還可經(jīng)氣道上 皮吸收入血。對(duì)于吸入給藥治療肺部疾病的制劑，其有效性主要取決于藥物 肺部沉積量。而其安全性不但要考慮對(duì)藥物所到達(dá)局部的影響，還要考慮藥 物吸收入血可能引起的全身安全性問題。因此，在該類藥物進(jìn)行人體等效性 驗(yàn)證時(shí)，一方面需證實(shí)肺部沉積量相當(dāng)從而為藥物有效性提供依據(jù)，另一方 面還需證實(shí)全身暴露量相當(dāng)從而為藥物的全身安全性提供依據(jù)。故僅通過對(duì) 比兩種吸入制劑血中的藥物濃度（僅反映全身暴露量）來證明制劑間療效和 安全性相當(dāng)是不全面的，可能需多種人體試驗(yàn)方法進(jìn)行對(duì)比研究，從而保證 藥品的安全有效。對(duì)于仿制的吸入制劑，如體外對(duì)比數(shù)據(jù)無法證明制劑間等效時(shí)，可以通 過以下兩種方式之一

8、的人體試驗(yàn)證明藥物與被仿藥物在安全有效性方面等 效，即能達(dá)到治療上的等效性。方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥PK研究（如活性碳阻PK研究斷胃腸道吸收方法）證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；同時(shí)通過單次給藥 證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。方法二：通過PD方法+ PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。其 具體考慮如下:對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑（包括短效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑 SABAs、長(zhǎng) 效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑 LABAs和抗膽堿能藥物），可進(jìn)行單次給藥支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)（PD研究）評(píng)價(jià)藥物有效性方面等效；同時(shí)通 過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），由

9、于難以肺功能檢測(cè)方法判斷制劑間 等效，建議進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效 對(duì)已知活性成分的固定劑量復(fù)方制劑,應(yīng)分別證明復(fù)方中每種活性成于對(duì)照藥。試驗(yàn)中同時(shí)監(jiān)測(cè)激素對(duì)HPA軸的影響（如24小時(shí)尿皮質(zhì)醇）， 證明試驗(yàn)藥對(duì)HPA軸的影響不大于對(duì)照藥。分的治療等效性。對(duì)于適應(yīng)癥同時(shí)包括哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD ）的產(chǎn)品，一般證明了對(duì)哮喘治療的等效性，可類推于COPD ,故可同時(shí)獲得2個(gè)適應(yīng)癥。對(duì)照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對(duì)照。3、仿國(guó)外上市品種（3類）由于吸入制劑的特殊性，藥學(xué)方面很難控制與國(guó)外同品種一致（尤其一 些改變了國(guó)外產(chǎn)品劑型的品種），因

10、此該類品種的臨床試驗(yàn)應(yīng)能證明產(chǎn)品本 身的安全有效性。對(duì)這類品種臨床試驗(yàn)具體要求如下。3.1對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑:(1 )如進(jìn)行了與原研產(chǎn)品的體外對(duì)比研究，表明與原研產(chǎn)品有一定可比 性，則進(jìn)行以下兩項(xiàng)研究： PK研究，說明其全身暴露情況；隨機(jī)對(duì)照臨 床試驗(yàn)。其中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)首先選擇部分受試者進(jìn)行單次給 藥肺功能檢測(cè)，以說明藥物確切的支氣管擴(kuò)張作用及維持時(shí)間。隨機(jī)對(duì)照臨 床試驗(yàn)周期應(yīng)能體現(xiàn)受試者的耐受及長(zhǎng)期用藥的安全性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國(guó)外 數(shù)據(jù)有可比性，在此基礎(chǔ)上才能橋接國(guó)外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。(2)如未與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比， 則其臨床安全有效性不能借鑒原研品種, 應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證明

11、自身的安全有效性(其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符 合國(guó)際上的相關(guān)技術(shù)要求)。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中的入選人 群，不能延伸至其他適應(yīng)人群。3.2對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素 如進(jìn)行了與原研產(chǎn)品的體外對(duì)比研究，表明與原研產(chǎn)品有一定可比性, 則進(jìn)行PK研究及隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)周期應(yīng)能體現(xiàn)受試 者的耐受及長(zhǎng)期用藥的安全性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國(guó)外數(shù)據(jù)有可比性，在此基礎(chǔ) 上才能橋接國(guó)外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。如未與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，則其臨床安全有效性不能借鑒原研品種。應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究證明自身的安全有效性(其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符 合國(guó)際上的相關(guān)要求)。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中入選人群，不

12、能延伸至其他適應(yīng)人群。4、改劑型品種(5類)般需根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)判斷與原劑型是否可比，進(jìn)而可采用兩種思路進(jìn) 行臨床試驗(yàn)。其一，如果認(rèn)為不同劑型間制劑可比，可采用橋接思路進(jìn)行臨 床試驗(yàn)。進(jìn)行的臨床試驗(yàn)應(yīng)能說明新劑型品種療效與原劑型品種相當(dāng)，而且 不產(chǎn)生新的安全性擔(dān)憂，從而橋接原劑型臨床安全有效性數(shù)據(jù)。其二，如果 認(rèn)為不同劑型間制劑不可比，從而無法橋接原劑型臨床安全有效性數(shù)據(jù)，此 時(shí)需進(jìn)行系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)以說明新齊®產(chǎn)品的臨床安全有效性。對(duì)于以橋接思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)的具體建議同國(guó)內(nèi)吸入制劑的仿制。對(duì)于 支氣管擴(kuò)張劑，如國(guó)內(nèi)外均尚未有該劑型品種上市，則還需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨 床試驗(yàn)考察多次給藥后藥

13、物的有效性和安全性。對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，如國(guó)內(nèi)外已有該劑型品種上市，可僅進(jìn)行1個(gè)劑量的隨機(jī)、雙盲、陽 性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)；如國(guó)內(nèi)外均尚未有該劑型品種上市，則需進(jìn)行 劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。5、進(jìn)口品種技術(shù)要求同國(guó)產(chǎn)品種。三、相關(guān)說明本次吸入制劑的臨床方面的要求，主要基于EMEA相關(guān)指南草案和同類品種的臨床研究情況確定。鑒于EMEA指南尚屬草案，而目前對(duì)此類藥物的 研究了解也有限，本次提出的基本要求框架可能尚不完善。因此本技術(shù)要求的制訂屬解決該類問題的探索性工作。為確保本技術(shù)要求的科學(xué)性和可行性, 歡迎各方面積極反饋意見，逐步完善國(guó)內(nèi)該類吸入制劑臨床試驗(yàn)與評(píng)價(jià)的技術(shù)要求。本技術(shù)要求僅確定了基本原則。對(duì)于PD研