他訂類藥物研究進(jìn)展

1、他訂類藥物的研究進(jìn)展 動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的死因，約占心腦血管疾病死亡率的一半左右。動脈粥樣硬化即血管中膽固醇、脂肪和其他沉淀物在動脈內(nèi)壁逐漸沉積，使血管壁增厚失去彈性，最終導(dǎo)致動脈狹窄或完全阻塞，造成心肌缺血、缺氧，從而發(fā)生一系列的癥狀（如胸悶、心絞痛等）甚至發(fā)生心肌梗塞而危及生命。血漿中含有膽固醇，甘油三酯等物質(zhì)，由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，不能直接在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)也不能直接進(jìn)入組織細(xì)胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂（如磷脂）一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子，才能在血液中被運(yùn)輸，并進(jìn)入細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。脂蛋白絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成，

2、并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。根據(jù)密度的不同，脂蛋白分為極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）、中密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)等類型。脂蛋白中的蛋白被稱為載脂蛋白，載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝，按其組成可分為ApoA、B、C、D、E。其中ApoA是HDL的主要載脂蛋白，它可以結(jié)合周圍組織的游離膽固醇，促進(jìn)動脈壁中膽固醇的清除，缺乏時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的低密度脂蛋白血癥。所以HDL被稱為“好的膽固醇”。ApoB是低密度LDL的主要載脂蛋白，能把肝臟中的血脂運(yùn)到血管里，被稱為“壞的膽固醇”。高脂血癥主要是指血清總膽固醇(TC)或甘油三酯(T

3、G)水平過高和（或）血清HDL-C水平過低，膽固醇水平異常是心腦血管疾病發(fā)生及死亡的主要原因，積極治療可挽救生命。高脂血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性者是由于一些全身性疾病引起血脂異常，如糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病、某些藥物等。在排除繼發(fā)性后，可診斷為原發(fā)性，已知原發(fā)性高脂血癥由先天性基因缺陷所致。一般把高脂血癥分成四類：（1）高膽固醇血癥：占高脂血癥的40%，血清TC含量增高，而TG含量正常。（2）高甘油三酯血癥：占高脂血癥的20%，血清TC含量正常。（3）混合型高脂血癥：占高脂血癥的40%，同時(shí)有血清TC和TG含量的增高。（4）低密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平降低，這種類型的高脂血癥

4、可以單獨(dú)存在，也可伴高膽固醇血癥，或伴高甘油三酯血癥。降血脂藥物又稱血脂調(diào)節(jié)藥，指一類可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的藥物，能夠降低過高的血清TC或TG,升高過低的血清HDL-C以改善血脂狀況。按來源及化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將降血脂藥物分為微生物來源（生物類）合成或半合成來源（化學(xué)類）及具有降血癥作用的中草藥類?；瘜W(xué)類降血脂藥物按其作用機(jī)制可分為以下幾類：（1）阻止膽固醇吸收的藥物，（2）抑制膽固醇合成或促進(jìn)膽固醇代謝的藥物，依據(jù)作用于膽固醇生物合成及代謝過程中不同的酶，可將該類藥物分為HMG-CoA還原酶抑制劑，ACAT抑制劑及膽固醇生物合成過程中其他非關(guān)鍵酶抑制劑；（3）降TG類藥物有貝特類和煙酸類。HMG-

5、CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制該酶的活性，就能有效地減少體內(nèi)膽固醇的合成。他訂類是該酶抑制劑的代表藥物，由于降脂效果顯著，已成為首選藥物，也一直是研究開發(fā)的熱點(diǎn)。1987年，默沙東公司把洛伐他訂（美降之）開發(fā)成新的降脂藥物，由于療效顯著，不良反應(yīng)少，耐受性好，而受到廣泛的好評。隨后又有辛伐他訂（舒降之）普伐他訂鈉，氟伐他訂鈉等。藥理學(xué)研究：1調(diào)節(jié)作用：他訂類藥物能顯著降低TC和LDL水平。2作用于心腦血管系統(tǒng)：他訂類藥物可改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，抑制血栓形成，減輕或消除炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定動脈硬化斑塊，甚至可使斑塊變小。那些無論有無冠心病或有無高膽固醇血癥的病人，他訂類藥物可使

6、冠狀動脈事件的相對危險(xiǎn)性減少30%。3抗腫瘤作用：對多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡、抑制血管發(fā)生、降低侵襲轉(zhuǎn)移能力等作用。4預(yù)防老年癡呆作用：藥物不良反應(yīng)：他訂類常見的不良反應(yīng)有胃腸部不適、頭痛、皮疹、脹氣、頭暈、白內(nèi)障、視覺模糊及味覺障礙。最主要的不良反應(yīng)有：1肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高：表現(xiàn)為用藥期間的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。多發(fā)生于用藥最初3個(gè)月內(nèi)，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。使用他訂類藥的過程中，出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并非一定發(fā)生毒性。若肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高如果同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高，凝血酶原時(shí)間延長，提示肝臟毒性發(fā)生。2肌肉毒性方面;臨床表現(xiàn)是肌痛、

7、肌觸痛、肌無力，通常伴有肌酸激酶（CK）增高，最嚴(yán)重者為橫紋肌溶解癥。3最新研究證實(shí)，他訂類藥物還會引起輕度蛋白尿。4一些少見的不良反應(yīng)如：陽痿、血小板減少性紫癜，精神抑郁，感覺異常和脫發(fā)等。 血栓性疾病發(fā)病機(jī)制及抗血栓藥物的研究發(fā)展 血栓性疾病是一組因各種原因致使血液在血管內(nèi)或心臟中，由流動的液體變?yōu)槟痰墓腆w，致使血液發(fā)生不同程度的受阻后所形成的綜合病癥。它可發(fā)生于動脈，靜脈和微血管，從而出現(xiàn)各種癥狀和體征，嚴(yán)重者危及生命。尤其心、腦血管的血栓形成是常見病和主要病死原因，有的病勢兇險(xiǎn)而危及生命。今年來一冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類的健康。據(jù)美國統(tǒng)計(jì)，

8、由于血栓栓塞引起死亡的人數(shù)比癌癥約高5倍。 1血栓的構(gòu)成 血栓為非均勻性結(jié)構(gòu)，其主要構(gòu)成物質(zhì)為血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和纖維蛋白，各種成分的比率因血管部位，血流條件與原發(fā)病的類別不同而略有差異。按血栓的性質(zhì)與組成可將其分為六類：血小板血栓、白色血栓、紅色血栓、混合血栓、微血栓和感染性血栓。僅以血小板聚集組成的血小板血栓可見于某些微血管血栓，白色血栓由血小板栓子伴有纖維蛋白形成而構(gòu)成，常見于動脈硬化斑塊、動脈炎性病灶心瓣膜病變處。紅色血栓主要由纖維蛋白與紅細(xì)胞組成，局部血流停滯是其發(fā)生的主要條件，故紅色血栓多發(fā)生于靜脈。混合血栓最為常見，它可出現(xiàn)在動脈、靜脈與心臟各個(gè)部位，形態(tài)大小不一，它雖包括了

9、構(gòu)成血栓的所有四種成分，但多種成分組成的形式卻不相同。臨床上多數(shù)是以內(nèi)皮損害為基礎(chǔ)，首先形成白色血栓，當(dāng)血栓突入血管腔內(nèi)使血流改變并激活凝活因子后，則使纖維蛋白網(wǎng)形成，并網(wǎng)羅紅細(xì)胞、白細(xì)胞與血小板，從而構(gòu)成混合血栓，當(dāng)混合血栓增長致使血流完全受阻時(shí)，則下游出現(xiàn)紅色血栓。微血栓出現(xiàn)于全身凝血功能亢進(jìn)的情況下，微血栓主要由緊密的纖維蛋白組成，其中僅夾有少量血小板，彌漫性血管內(nèi)凝血的微血栓形成即屬此類。 2血栓性疾病的發(fā)展機(jī)制 按血栓在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)形成的部位可分為動脈血栓、靜脈血栓與微血管血栓，在某些病理情況下，心臟內(nèi)也可發(fā)生血栓，如瓣膜受損時(shí)所致的白色血栓、二尖瓣狹窄伴心房纖顫事形成的紅色血栓等。動

10、脈血管血栓形成的基礎(chǔ)病變主要是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊破潰引起血小板向破潰處粘附聚集進(jìn)而啟動凝血過程。動脈血流速高，沒有血小板的粘附聚集則在局部不易蓄積足夠濃度的凝血酶，因此動脈血栓是白色的。動脈粥樣硬化是一個(gè)長期的炎癥過程，這一過程可長達(dá)數(shù)十年，在粥樣硬化斑塊未破潰之前不易形成血栓，一旦動脈血栓形成即可出現(xiàn)動脈供血部位的缺血和壞死。如心肌梗死、缺血性腦猝死等，所以動脈血栓是形成慢性疾病伴發(fā)急性癥狀。靜脈血栓形成是常見的多因素疾病，是基因的、環(huán)境和生活行為等危險(xiǎn)因素相互作用而出現(xiàn)的。靜脈血栓形成時(shí)靜脈血管壁大多沒有明顯病變，血液中可由于出現(xiàn)微顆粒而增加凝血活性，微顆粒由于炎癥因子刺激血小

11、板、白血胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞而釋放到血液中，而在循環(huán)中的組織因子（TF），可能與微顆粒結(jié)合，這種帶有TF的微顆粒與血液中凝血因子VII結(jié)合即可啟動凝血過程。靜脈血栓形成的病因可分為淤血和高凝為特點(diǎn)。年齡、手術(shù)、外傷、臥床不動、長途飛行、惡性腫瘤、口服避孕藥等、妊娠等都是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素主要與淤血有關(guān)。靜脈血栓形成是急性形成伴慢性癥狀。細(xì)菌內(nèi)毒素促凝物質(zhì)，血小板增多癥等均可引起微血管血栓形成。微血管血栓形成后，可以由于大量消耗凝血因子而表現(xiàn)為大出血，也可由于微血管栓塞而表現(xiàn)為多器官功能衰竭。菌血癥是引起微血管血栓形成的常見因素，臨床上診斷為彌漫性血管內(nèi)凝血者，主要原發(fā)病是菌血癥。

12、2抗血栓藥物血栓形成和溶解與血液凝固、血小板激活和纖溶過程有關(guān)。目前，臨床常見的抗血栓等藥物治療主要針對這些過程，適時(shí)的應(yīng)用抗血栓藥物是防治血栓性疾病的主要措施。依其作用機(jī)制的不同可分為抗血小板藥、抗凝藥、纖維蛋白溶解藥。2.1抑制血小板聚集的藥物血小板聚集形成白色血栓，是止血過程的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成，因此抑制血小板聚集藥在治療血栓性疾病中發(fā)揮著極其重要的作用?？寡“逅幇ㄒ种蒲“寤ㄉ南┧岽x的藥物、增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸的藥物，作用于血小板膜特異激動劑和受體的藥物、抑制ADP誘導(dǎo)血小板凝血藥。2.1.1影響花生四烯酸代謝的藥物血小板膜磷脂經(jīng)磷脂酶的A2

13、作用后釋放出花生四烯酸(AA)AA在環(huán)氧酶的作用下可以代謝產(chǎn)生不穩(wěn)定的前列腺素內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，這些內(nèi)過氧化物在血栓素A2(TXA2)合成酶或PGI2合成酶的作用下合成TXA2或PGA2，在血小板中TXA2合成酶的含量遠(yuǎn)比PGI2合成酶豐富。TXA2是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)與最強(qiáng)的血小板聚集劑之一。而PGA2是血小板功能的抑制劑。在正常情況下，二者活性保持平衡則機(jī)體保持正常的生理功能，如果TXA2生成過多，則會出現(xiàn)血栓性疾病，所以如果抑制或減少TXA2的生成或抑制TXA2的活性，則可以治療和預(yù)防血栓性疾病。此類藥物按作用環(huán)節(jié)可分為磷脂酶抑制劑（鹽酸阿的平）、TXA2合成酶抑制劑

14、、環(huán)氧化酶（COX）抑制劑（阿司匹林、吲哚布芬）、TXA2/前列腺素H2(PGH2)受體拮抗劑。目前應(yīng)用最多和最廣的應(yīng)是環(huán)氧酶抑制劑的阿司匹林。2.1.2增加血小板中CAMP含量的藥物血小板的聚集功能受到血小板內(nèi)GAMP濃度的調(diào)節(jié)，增加血小板中CAMP的濃度則抑制血小板聚集。血小板中的CAMP主要是通過抑制膜磷脂的分解和TXA2的形成來影響血小板的功能。臨床上所應(yīng)用的增加血小板中CAMP含量的藥物包括兩種，第一種通過增加腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，提高CAMP的生成速率，增加血小板中CAMP的濃度，已開發(fā)的此類藥品有PGI2、伊洛前列素和噻氯匹定等。2.1.3作用于血小板膜特異激動劑和受體的藥物

15、血小板膜上有很多受體，如腺苷二磷酸（ADP）受體，凝血酶受體，5羥色胺受體，TXA2/PDH2受體和纖維蛋白原受體等。2.2抗凝血藥抗凝血藥也是抗血栓治療的重要藥物，以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為藥物作用的靶標(biāo)，抑制和破壞他們的活性，既可破壞凝血過程的某個(gè)環(huán)節(jié)，又能抑制血液凝固和血栓的形成?？鼓幇ǜ嗡?，直接抗凝血藥酶藥，組織因子同路抑制劑等。2.2.1抑制凝血因子的藥物2.2.1.1肝素和肝素類 低分子量肝素（LMWH）是由L1H經(jīng)過解聚和分離所得的低分子量片段，LMWH具有皮下注射吸收完全，生物利用度高（大于80%），半衰期較長，副作用小和一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測凝血指標(biāo)等特點(diǎn)，療效

16、至少和UH相似，LMWH的主要副作用有出血，注射部位瘀點(diǎn)、瘀斑，血小板減少等，一般不需特殊處理，LMWH減量即可，嚴(yán)重這可用拮抗劑魚精蛋白中和。2.2.1.2戊聚糖鈉戊聚糖鈉是一種新的選擇性Xa因子抑制劑，其最具優(yōu)勢的地方是臨床使用方便，每天固定劑量皮下注射一次，無需根據(jù)體重計(jì)算用量。2.2.1.3維生素k拮抗劑目前臨床上最常用的華法林，凝血因子II、VII、IX、X在肝中合成為無生物活性的前體，需經(jīng)維生素K羥化才具有生物活性。華法林可抑制羥基化，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林最常見的副作用的出血，如皮膚出血，鼻鈕、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。如有明顯皮膚粘膜出血，應(yīng)停用華法林。嚴(yán)重出血

17、者不僅立即停用華法林，還應(yīng)同時(shí)酌情給予維生素K，新鮮冰凍血漿，凝血酶原復(fù)合物等。2.2.2抑制凝血酶的活性藥物凝血酶是凝血酶原經(jīng)蛋白酶切割而成的，它是一種蛋白水解酶，主要是通過對多種凝血因子的蛋白水解作用參與到凝血過程。所以藥物如果直接抑制或破壞凝血酶的活性，則可以高效，快捷地抑制血栓的形成。水蛭素是凝血酶最強(qiáng)的特異性抑制劑，它結(jié)合在凝血酶的非催化位點(diǎn)上從而使凝血酶失活，在抗凝過程中不需要與抗凝血酶III形成復(fù)合物，且其分子小，能夠進(jìn)入血栓內(nèi)，對動靜脈血栓均有效，故是較好的抗凝劑和抗血栓藥物。但水蛭素必須注射給藥，且藥效短，其須在腎中進(jìn)行，這對腎功能有很大損害，不適合腎功能不全的病人使用。比伐

18、盧定的作用和水蛭素相似，都是凝血酶特異性的抑制劑，它與凝血酶結(jié)合，抑制了凝血酶的活性，但凝血酶可以緩慢地切斷比伐盧定中的化學(xué)鍵，從而使凝血酶恢復(fù)功能。阿加曲班通過快速和可逆地結(jié)合凝血酶來發(fā)揮抗凝血作用，作用特異性強(qiáng)，直接與凝血酶結(jié)合，不但能夠滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶，并間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，極低濃度時(shí)即可抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。與肝素或水蛭素比較，在相同的抗凝水平下，其抗血栓形成的特異性高，出血并發(fā)證的危險(xiǎn)性也更小。2.3纖維蛋白溶解藥2.3.1第一代溶解藥 以鏈激酶（SK）和尿激酶(UK)為代表。鏈激酶應(yīng)用最早，目前臨床上應(yīng)用最為廣泛，能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使游離的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白，尿激酶則能直接激活纖溶酶原形成纖溶酶，二者共性是溶栓力強(qiáng)但缺乏溶栓特異性，易導(dǎo)致出血等的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.3.2