HPV檢測在診斷宮頸癌前病變中的特殊意義

1、青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦科戴淑真 教授l 宮頸癌在婦科腫瘤中排第二位，僅次宮頸癌在婦科腫瘤中排第二位，僅次 于乳腺癌，在女性生殖道腫瘤中排第一位于乳腺癌，在女性生殖道腫瘤中排第一位l 全球每年有全球每年有4343萬新發(fā)病例萬新發(fā)病例 每年超過每年超過2020萬的婦女死于宮頸癌萬的婦女死于宮頸癌l 80%80%發(fā)生在發(fā)展中國家，亞洲占發(fā)生在發(fā)展中國家，亞洲占50%50% 全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示： 子宮頸癌是婦女的第一殺手子宮頸癌是婦女的第一殺手 它是感染性疾病它是感染性疾病 它是可以預(yù)防，可以治療及治愈，甚它是可以預(yù)防，可以治療及治愈，甚 至是可以消滅的疾病至是可以消滅的疾病正常宮

2、頸正常宮頸癌前病變癌前病變持續(xù)持續(xù)HPV感染感染CIN1CIN2CIN3 原位癌原位癌鏡下早期鏡下早期浸潤癌浸潤癌浸潤癌浸潤癌目前采取“三階梯”的診斷步驟即： 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)陰道鏡檢查陰道鏡檢查組織學(xué)檢查組織學(xué)檢查 組織學(xué)組織學(xué)結(jié)果是確認(rèn)的最后診斷 最佳方案最佳方案 TCT(薄層液基細(xì)胞學(xué)薄層液基細(xì)胞學(xué)) HPV檢測檢測一般方案一般方案 pap smear（宮頸陰道細(xì)胞學(xué)抹片）（宮頸陰道細(xì)胞學(xué)抹片） HPV檢測檢測基本方案基本方案 肉眼檢查肉眼檢查VIA（醋酸染色檢視）（醋酸染色檢視） VILI（碘液染色檢視）（碘液染色檢視）郎景和教授在郎景和教授在07年中國宮頸癌防治策略研究年中國宮頸癌防治策

3、略研究會指出：會指出： 子宮頸的癌前病變或癌變多起源于宮頸移行帶（宮頸宮頸的鱗的鱗-柱交界處），鱗狀上皮柱交界處），鱗狀上皮細(xì)胞異常分化，按異常細(xì)胞細(xì)胞異常分化，按異常細(xì)胞所占的比例分為低度病變、所占的比例分為低度病變、高度病變，也就是組織學(xué)上高度病變，也就是組織學(xué)上CINCINCIN和原和原位癌。位癌。1 鱗狀上皮 三條帶 基底帶-基底細(xì)胞和旁基底細(xì)胞 中間帶 淺表帶 （1）基底細(xì)胞-儲備細(xì)胞（含表皮生長因子受體 、 雌孕激素受體），刺激下增生 （2）旁基底細(xì)胞-增生活躍細(xì)胞，偶見柱分裂相2 柱狀上皮 柱狀上皮 -分化良好 柱狀上皮下細(xì)胞-儲備細(xì)胞，直接來源于柱狀細(xì)胞，或基底細(xì)胞分化細(xì)胞巴氏

4、涂片的應(yīng)用，使子宮頸巴氏涂片的應(yīng)用，使子宮頸癌的發(fā)生率下降癌的發(fā)生率下降70-80%。 但據(jù)但據(jù)1989年的報(bào)告，在美年的報(bào)告，在美國每年為巴氏涂片篩查耗資國每年為巴氏涂片篩查耗資高達(dá)高達(dá)60億美元。相信到現(xiàn)在億美元。相信到現(xiàn)在已遠(yuǎn)不止這個(gè)數(shù)了。已遠(yuǎn)不止這個(gè)數(shù)了。 可是雖然有完善的細(xì)胞學(xué)可是雖然有完善的細(xì)胞學(xué)篩查計(jì)劃及大量資金支持，篩查計(jì)劃及大量資金支持，美國每年仍有美國每年仍有14,000的宮頸的宮頸癌新發(fā)病例，癌新發(fā)病例，4500個(gè)婦女死個(gè)婦女死于宮頸癌。于宮頸癌。巴氏涂片檢查巴氏涂片檢查“是成功的也是可悲的是成功的也是可悲的”Dr Leo Koss 1989, JAMA 261:737

5、在在1995和和1999年，美國發(fā)表了三年，美國發(fā)表了三個(gè)大型的，具有代表性的研究報(bào)告。個(gè)大型的，具有代表性的研究報(bào)告。在這三個(gè)研究中，對細(xì)胞學(xué)的敏感度在這三個(gè)研究中，對細(xì)胞學(xué)的敏感度進(jìn)行了評估，并顯示細(xì)胞學(xué)的敏感度進(jìn)行了評估，并顯示細(xì)胞學(xué)的敏感度只有只有51%66%，也就是說，在美國，也就是說，在美國這樣一個(gè)具有完善的細(xì)胞學(xué)質(zhì)控系統(tǒng)這樣一個(gè)具有完善的細(xì)胞學(xué)質(zhì)控系統(tǒng)的國家，其細(xì)胞學(xué)的漏診率也高達(dá)的國家，其細(xì)胞學(xué)的漏診率也高達(dá)35%50%。l 取樣器上的病變細(xì)胞沒有被轉(zhuǎn)移到在玻片上。取樣器上的病變細(xì)胞沒有被轉(zhuǎn)移到在玻片上。有項(xiàng)研究顯示常規(guī)涂片有有項(xiàng)研究顯示常規(guī)涂片有80%的細(xì)胞隨取樣的細(xì)胞隨取樣

6、器被丟棄。器被丟棄。l 圖片質(zhì)量不均勻，有過厚，有過多的粘液和圖片質(zhì)量不均勻，有過厚，有過多的粘液和血液，或者遮蓋了不正常的細(xì)胞。有血液，或者遮蓋了不正常的細(xì)胞。有40%的的涂片因質(zhì)量影響了正確判斷。涂片因質(zhì)量影響了正確判斷。u取材取材 最佳時(shí)間、立即固定、注意移行帶區(qū)最佳時(shí)間、立即固定、注意移行帶區(qū). .2424小時(shí)內(nèi)不沖洗、不上藥、不同房小時(shí)內(nèi)不沖洗、不上藥、不同房. .u滿意涂片的標(biāo)準(zhǔn)滿意涂片的標(biāo)準(zhǔn)有明確的標(biāo)記、有相關(guān)的臨床資料有明確的標(biāo)記、有相關(guān)的臨床資料 、有足夠的保存好、有足夠的保存好的的 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 、 有頸管細(xì)胞。有頸管細(xì)胞。u細(xì)胞學(xué)描述性診斷細(xì)胞學(xué)描述性診斷 良性細(xì)胞改

7、變、上皮細(xì)胞不正常、良性細(xì)胞改變、上皮細(xì)胞不正常、 其它惡性腫瘤其它惡性腫瘤 目前研究已證實(shí)，目前研究已證實(shí)，人乳頭瘤病毒（人乳頭瘤病毒（HPV）感感染是引起宮頸癌及其癌前病變的主要因素，染是引起宮頸癌及其癌前病變的主要因素， 是人類癌瘤發(fā)病中唯一可以完全確認(rèn)的致癌是人類癌瘤發(fā)病中唯一可以完全確認(rèn)的致癌病毒病毒 預(yù)防預(yù)防HPV感染就可以預(yù)防宮頸癌感染就可以預(yù)防宮頸癌 沒有沒有HPV感染就不會罹患宮頸癌感染就不會罹患宮頸癌依據(jù)依據(jù)HPV致瘤能力的高低：致瘤能力的高低： 低危型低危型HPV 與子宮頸良性乳頭瘤樣病變及尖銳濕疣有關(guān)與子宮頸良性乳頭瘤樣病變及尖銳濕疣有關(guān) 包括型別：包括型別：6，11，

8、42，43，44 高危型高危型HPV 多見于宮頸癌中多見于宮頸癌中 包括型別：包括型別：16，18，31，33，35，39， 45，51， 52，56，58，59，68 青島地區(qū)青島地區(qū)高危型高危型HPVHPV型別依次為型別依次為HPV16HPV16、HPV58HPV58、 HPV18 HPV18 、HPV33(HPV33(取自宮頸癌患者蠟塊標(biāo)本取自宮頸癌患者蠟塊標(biāo)本) )HPV病毒侵入病毒侵入HPV病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入更多的更多的HPV病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進(jìn)入上皮細(xì)胞病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進(jìn)入上皮細(xì)胞HPV病毒侵入病毒侵入病毒復(fù)制病毒復(fù)制3535

9、歲后婦女歲后婦女HPVHPV感染率明顯下降感染率明顯下降3535歲后仍存在歲后仍存在HPVHPV感染者宮頸癌發(fā)病率明顯提高感染者宮頸癌發(fā)病率明顯提高HPV持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群高風(fēng)險(xiǎn)人群 約約30%會發(fā)展成會發(fā)展成CIN 10%發(fā)展成發(fā)展成CIN 10%進(jìn)一步發(fā)展成進(jìn)一步發(fā)展成CIN 如果不治療，約如果不治療，約1%最后發(fā)展成宮頸癌最后發(fā)展成宮頸癌從感染從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需要到發(fā)展成宮頸癌需要9-25年年的時(shí)間的時(shí)間對08年7月09年7月年齡4040歲，特別是歲，特別是4545歲以上者歲以上者研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：l lHPVHPV負(fù)荷量持續(xù)負(fù)荷量

10、持續(xù)100pg/ml100pg/mll l液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果無異常液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果無異常l l陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理結(jié)果陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理結(jié)果CINCIN6 6例行宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果為例行宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果為CINCIN或或CIN,CIN,其中其中1 1例為浸潤癌。例為浸潤癌。 KalogironKalogiron對對372372例接受例接受LEEPLEEP治療的患者進(jìn)行研治療的患者進(jìn)行研究，究，9393例例6 6月內(nèi)行全子宮切除術(shù)，結(jié)果顯示：月內(nèi)行全子宮切除術(shù)，結(jié)果顯示：l有病灶殘留的患者平均年齡有病灶殘留的患者平均年齡 42.242.2歲歲l無病灶殘留的患者平均年齡無病灶殘留的患者平

11、均年齡 29.429.4歲歲 高齡患者，即使細(xì)胞學(xué)檢查陰性，但高危型HPV檢測持續(xù)陽性，仍應(yīng)給予高度重視！ （絕經(jīng)后，鱗柱交界部受激素影響內(nèi)移）對08年7月09年7月年齡3535歲，特別是歲，特別是3030歲歲以下者以下者研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：lHPVHPV負(fù)荷量負(fù)荷量1000pg/ml,1000pg/ml,l液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果LSILLSILl陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理為輕度病變及以下者陰道鏡下多點(diǎn)活檢病理為輕度病變及以下者 1515例行宮頸冷刀錐切術(shù)后病理結(jié)果例行宮頸冷刀錐切術(shù)后病理結(jié)果CINCIN高危型HPV負(fù)荷量增高與宮頸病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)HPV高負(fù)荷量的年輕患者，若液基細(xì)

12、胞學(xué)檢查結(jié)果正常或LSIL，或活檢病理結(jié)果CIN，是否持續(xù)觀察應(yīng)慎重！l使用使用HPV檢測后檢測后CIN3以上的檢出率提高以上的檢出率提高76l一次細(xì)胞學(xué)檢測陰性，一次細(xì)胞學(xué)檢測陰性，3年后年后CIN2/3以上病以上病變的發(fā)生率為變的發(fā)生率為0.8，而一次細(xì)胞學(xué)，而一次細(xì)胞學(xué)HPV檢檢測為陰性，測為陰性，3年后年后CIN2/3以上病變的發(fā)生率以上病變的發(fā)生率僅為僅為0.1l 最近研究表明：高危型高危型HPVHPV檢測在檢測在ASC-USASC-US與與LSILLSIL中的意義中的意義 我院我院5757例細(xì)胞學(xué)為例細(xì)胞學(xué)為ASC-USASC-US的患者行陰道鏡下的患者行陰道鏡下多點(diǎn)活檢后多點(diǎn)活檢

13、后發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，HPVHPV陽性組高度病變的檢出陽性組高度病變的檢出率高達(dá)率高達(dá)33.3%.33.3%. 我院我院8787例細(xì)胞學(xué)為例細(xì)胞學(xué)為LSILLSIL的患者行陰道鏡的患者行陰道鏡下多點(diǎn)活檢后宮頸高度病變的檢出率分下多點(diǎn)活檢后宮頸高度病變的檢出率分別為：別為： HPVHPV陽性組陽性組 39.5%39.5% HPVHPV陰性組陰性組 0 0 兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US及LSIL的患者應(yīng)進(jìn)一步行高危型HPV檢測： 若結(jié)果為陽性，應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡下活檢； 若結(jié)果為陰性，可繼續(xù)觀察l目前預(yù)防宮頸癌最有力的措施是消滅宮頸上皮內(nèi)瘤樣變，但有研究顯示

14、CIN經(jīng)宮頸錐切術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)率仍達(dá)到3.03%47.3%，因此隨訪監(jiān)測不可輕視 術(shù)后術(shù)后1 1月檢測結(jié)果與隨訪中發(fā)現(xiàn)病變殘留或復(fù)月檢測結(jié)果與隨訪中發(fā)現(xiàn)病變殘留或復(fù)發(fā)的關(guān)系：發(fā)的關(guān)系： HPVHPV陽性組陽性組 病變殘留或復(fù)發(fā)率為病變殘留或復(fù)發(fā)率為23.9%23.9% HPV HPV陰性組陰性組 無病變殘留或復(fù)發(fā)無病變殘留或復(fù)發(fā) 陰性預(yù)測值為100% *因?qū)m頸癌患者術(shù)后因?qū)m頸癌患者術(shù)后22月隨訪時(shí)再感染者例數(shù)增多，導(dǎo)致此比率減小。月隨訪時(shí)再感染者例數(shù)增多，導(dǎo)致此比率減小。隨著隨訪時(shí)間的延長，陽性者中病變殘留或隨著隨訪時(shí)間的延長，陽性者中病變殘留或復(fù)發(fā)的可能性隨之增大，故應(yīng)早期進(jìn)行干預(yù)復(fù)發(fā)的可能

15、性隨之增大，故應(yīng)早期進(jìn)行干預(yù) 陽性例數(shù) 殘留或復(fù)發(fā)例數(shù) 殘留或復(fù)發(fā)率（%） 1月 67 16 23.9%3月 52 16 30.8% 10月 29 16 55.2%22月 35 16 45.7% * 宮頸病變治療后HPV清除需要一定時(shí)間，約為810個(gè)月高危型HPV持續(xù)陽性，且負(fù)荷量呈升高趨勢，提示病變殘留或復(fù)發(fā)，應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù) 研究將高危型研究將高危型HPVHPV檢測與細(xì)胞學(xué)檢查或檢測與細(xì)胞學(xué)檢查或 切除組織邊緣情況相比較來判斷病變切除組織邊緣情況相比較來判斷病變 的殘留或復(fù)發(fā)來進(jìn)行比較，最后顯示：的殘留或復(fù)發(fā)來進(jìn)行比較，最后顯示：2004年美國學(xué)者對多個(gè)年美國學(xué)者對多個(gè)CIN3治療后追蹤治療

16、后追蹤的研究結(jié)果：的研究結(jié)果：v高危型高危型HPVHPV檢測對復(fù)發(fā)病變的陰性預(yù)測值達(dá)檢測對復(fù)發(fā)病變的陰性預(yù)測值達(dá) 98%98%，而細(xì)胞學(xué)只有，而細(xì)胞學(xué)只有93%93%v綜合統(tǒng)計(jì)細(xì)胞學(xué)的敏感度只有綜合統(tǒng)計(jì)細(xì)胞學(xué)的敏感度只有53%-53%-86%86%， 高危型高危型HPVHPV檢測敏感度達(dá)檢測敏感度達(dá)83%-95%83%-95%v如果結(jié)合如果結(jié)合HPVHPV檢測和細(xì)胞學(xué)檢查，檢測和細(xì)胞學(xué)檢查， HPVHPV檢測敏感度達(dá)檢測敏感度達(dá)96%96%，特異性為，特異性為81%81%HPV-DNAHPV-DNA檢測對預(yù)測術(shù)后病灶殘留、復(fù)發(fā)，檢測對預(yù)測術(shù)后病灶殘留、復(fù)發(fā)，比細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)邊緣切片等方法具有比細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)邊緣切片等方法具有更高敏感度更高敏感度而而HPV DNAHPV DNA檢測的特異性與其它方法比較檢測的特異性與其它方法比較并無明顯差異并無明顯差異目前一般在治療后目前一般在治療后4-64-6個(gè)月個(gè)月行行HPVHPV檢測，檢測，且與治療前且與治療前