NCCN2016黑色素瘤指南

1、NCCN 2016 指南：黑色素瘤得診療2015 年 11 月 NCCN 對(duì)其黑色素瘤指南作了更新，現(xiàn)將其更新及內(nèi)容總結(jié)如 下。更新尚未證實(shí)其延長(zhǎng)總生存輔助治療中可采用大1、目前研究只證實(shí)大劑量易普利姆瑪改善無(wú)復(fù)發(fā)生存， 得作用，仍推薦 III 期黑色素瘤（前哨與臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性） 劑量易普利姆瑪治療，但要注意副作用。2、可以在病灶內(nèi)注射皰疹病毒治療（ T-VEC ）。3、 nib） 改善無(wú)病生存，對(duì)總生存得作用尚不清楚。1、陽(yáng)性家族史；2、既往黑色素瘤病史；3、不典型得或發(fā)育異常得痣；4、遺傳突變+ 克比替尼（ cobimeti轉(zhuǎn)移性或不可切除疾病得一線治療中推薦威羅非尼作為優(yōu)選治療方案，亦可

2、作為二線或后續(xù)治療選擇，與單藥威羅非尼相比4、 對(duì)原發(fā)皮膚黑色素瘤不推薦遺傳學(xué)檢查，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)也不推薦 BRAF 檢測(cè)。5、 單純促纖維增生性惡性黑色素瘤前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性得標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)后意義不清。黑色素瘤得風(fēng)險(xiǎn)因素日光暴露有助于黑色素瘤得發(fā)生。黑色素瘤分類1、非長(zhǎng)期陽(yáng)性暴露性損害（非 -CSD ）：皮膚黑色素瘤，并非由長(zhǎng)期陽(yáng)光暴露 誘導(dǎo)所致。2、CSD ：皮膚黑色素瘤，由長(zhǎng)期陽(yáng)光暴露誘導(dǎo)所致，存在明顯得日光性彈性組 織變性。3、 肢端型：黑色素瘤位于腳底、手掌或甲下。4、粘膜型：黑色素瘤位于粘膜?；顧z可疑病變進(jìn)行切除活檢就是優(yōu)選方法， 應(yīng)盡量保證切緣陰性，注意不要影響前哨 淋巴結(jié)活檢。某些特殊位

3、置不適合切除活檢：顏面、手掌、腳底、耳、手指末節(jié)、 甲下或特別巨大得損害。可行損害全層切除或打孔器活檢，但不應(yīng)影響局部根治 性治療。初起活檢無(wú)法診斷或指導(dǎo)治療時(shí)可行窄帶切除再活檢。 刮取活檢會(huì)影響 診斷與損害厚度評(píng)估，但勝于無(wú)診斷。病理報(bào)告微衛(wèi)星灶：采用 Breslow 測(cè)量、位于侵襲性腫瘤之上并與之至少間隔 m 正常組織、位于真皮網(wǎng)狀層、脂膜層或血管得、直徑超過(guò) 瘤巢。0、3 m0、05 mm 得腫過(guò)渡性轉(zhuǎn)移：皮膚或皮下組織淋巴管內(nèi)腫瘤，距離原發(fā)灶超過(guò) 超過(guò)最近得區(qū)域淋巴結(jié)。2 厘米，但尚未AJCC 將黑色素瘤分成三類：局限性損害，無(wú)轉(zhuǎn)移得證據(jù)（ 性損害（ III 期）；轉(zhuǎn)移性疾?。?IV

4、期）。與 II 期）；區(qū)域?qū)窒扌該p害者 Breslow 腫瘤厚度、潰瘍與有絲分裂率就是預(yù)測(cè)結(jié)果得三個(gè)最 重要得特征，指南還推薦報(bào)告中應(yīng)加入垂直生長(zhǎng)期（ VGP ）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì) 胞（ TIL ）與退縮改變。如果在初始活檢或?qū)捛芯壔顧z中發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星病灶也要報(bào) 告，此時(shí)至少為 N2c、IIIB 期。對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量以及淋巴結(jié)臨床狀態(tài)（可觸及與不可觸及） 就是最重要得生存預(yù)測(cè)因素。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性者預(yù)后因素包括陽(yáng)性淋巴結(jié)、 淋巴結(jié)得腫瘤負(fù)荷、原發(fā)腫瘤得厚度、有絲分裂率與潰瘍以及患者年齡。 床淋巴結(jié)陽(yáng)性者預(yù)后因素包括陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、原發(fā)腫瘤潰瘍以及患者年齡。前哨 對(duì)于臨對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

5、者轉(zhuǎn)移得位置就是最重要得預(yù)后因素， AJCC 提出了 3分類：皮膚軟組織與遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移與非肺得內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。乳酸脫氫酶（L DH）升高也就是IV期腫瘤得獨(dú)立不良預(yù)后因素。個(gè)危險(xiǎn)NCCN 委員會(huì)推薦報(bào)告中至少包括 Breslow 厚度、潰瘍狀態(tài)、有絲分裂率、深 度與邊緣狀態(tài)、就是否有微衛(wèi)星灶、就是否為單純促纖維增生性惡性黑色素瘤、< 1 mm非潰瘍性且有絲分裂率不能計(jì)算得損害得 Clark水平。III期者應(yīng)報(bào)告 陽(yáng)性淋巴結(jié)與總得受檢淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤就是否侵犯結(jié)外、陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)得大 小與位置。 IV 期應(yīng)報(bào)告所有轉(zhuǎn)移灶得位置與LDH。臨床分期0期：原位黑色素瘤。IA或IB期：厚度 &

6、lt;0、75 mm，不考慮其它特征。IA期：厚度0、76-1、0 mm，沒(méi)有潰瘍，有絲分裂率v 1/mm2。與II期：厚度0、76-1、0 mm，伴有潰瘍或有絲分裂率 > 1/mm2;或厚 度> 1、0 mm，臨床上淋巴結(jié)陰性。IBIII期：臨床上可見陽(yáng)性淋巴結(jié)、微衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶與/過(guò)渡性轉(zhuǎn)移。IV期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理性分期對(duì)I與II期黑色素瘤應(yīng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，Breslow厚度、有絲分裂率與較 小得年齡就是前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性得預(yù)測(cè)指標(biāo)。 5-40%得I與II期黑色素瘤經(jīng)過(guò) 前哨淋巴結(jié)活檢后分期上升至III期。黑色素瘤原發(fā)灶得治療腫瘤厚度推薦邊緣寬度原位癌0、5-1、0 cm<

7、1、0 mm1、0 cm1、01-2 mm1-2 cm2、01-4 mm2、0 cm> 4 mm2、0 cm11、寬緣切除2、除切之外得其它方法：當(dāng)不適合寬緣切除時(shí)可采取外用咪喹莫特， 尤其適用 于惡性雀斑樣痣，某些惡性雀斑樣痣也可采用放療。3、前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB ）:用于發(fā)現(xiàn)亞臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以便行完全性淋 巴結(jié)切除或行輔助治療。對(duì)臨床上淋巴結(jié)陰性、但有區(qū)域性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、而SLNB又無(wú)法執(zhí)行時(shí)，委員會(huì)不常規(guī)推薦淋巴結(jié)切除，可行寬切緣切除或轉(zhuǎn)診至可進(jìn)行 SLNB 得治療中心。SLNB。原位黑色素瘤不推薦 SLNB ; IA或IB期且厚度 0、75 mm時(shí)不推薦前哨 淋巴結(jié)活檢； IA

8、 期且厚度 0、76-1、0 mm 時(shí)考慮 S LN B ，但陽(yáng)性率較低，且 陽(yáng)性得意義不清； IB 與 II 期通常應(yīng)接受 SLNB ；孤立過(guò)渡性 III 期疾病也應(yīng)考 慮SLNB ;對(duì)單純促纖維增生性惡性黑色素瘤可考慮放棄4、淋巴結(jié)切除前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性者非前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性可能性達(dá) 18%，預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性得 因素包括前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移損害得最大尺寸、 轉(zhuǎn)移得分布（包膜下或就是實(shí)質(zhì)內(nèi)）、 受累前哨淋巴結(jié)數(shù)量、原發(fā)灶厚度與潰瘍情況。NCCN 推薦前哨淋巴結(jié)陰性者不行淋巴結(jié)切除;前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性得 III 期疾病 應(yīng)行受累淋巴結(jié)完全切除;經(jīng)盆腔 CT 或 PET/CT 證實(shí)髂與 / 閉孔淋巴結(jié)腫 大或

9、術(shù)中發(fā)現(xiàn) Cloquet 淋巴結(jié)陽(yáng)性時(shí)應(yīng)行盆腔切除;臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性或超過(guò) 3 個(gè)淺表淋巴結(jié)受累時(shí)也應(yīng)考慮盆腔切除;頭頸部損害伴臨床或鏡下腮腺淋巴結(jié)陽(yáng) 性，行腮腺切除同時(shí)還要切除頸部回流淋巴結(jié)。黑色素瘤得輔助治療5 年。1、 NCCN 不推薦低 - 中劑量干擾素治療。專家委員會(huì)認(rèn)為高劑量干擾素治療 盡管改善無(wú)病生存，但對(duì)總生存得作用仍有爭(zhēng)議。輔助性高劑量干擾素治療具有 毒性，在一定條件下可發(fā)揮作用，一旦選擇作為輔助治療則干擾素治療持續(xù) 1 年，或就是長(zhǎng)效干擾素治療持續(xù)2、通常輔助性放療對(duì)已切除得黑色素瘤不就是必需得， 親神經(jīng)性促纖維增生性 惡性黑色素瘤（DNM ）具有局部侵襲性，當(dāng)切除邊緣不充分

10、時(shí)應(yīng)考慮放療。對(duì) 有淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者放療具有一定作用，但放療得遲發(fā)毒性作用似乎超過(guò)了其防 止局部復(fù)發(fā)得獲益，因此輔助性放療得作用仍有爭(zhēng)議。淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)包括 LDH 1、5上限， 1個(gè)腮腺、頸部或腋下 2個(gè)或腹 股溝3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)，頸部最大淋巴結(jié)直徑 3 cm，腋窩或腹股溝最大淋 巴結(jié)直徑4 cm，淋巴結(jié)包膜外侵襲。3、原位黑色素瘤手術(shù)切除后切緣未能陰性， 可局部應(yīng)用咪喹莫特；淋巴結(jié)陰性 具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期黑色素瘤（IB/II期，厚度 1、0 mm伴有潰瘍或有絲分裂 率 1/mm2，或就是厚度 1、0 mm ）輔助性治療可參加臨床試驗(yàn)或就是觀 察。IIB 或 IIC 淋巴結(jié)陰性者輔助性治療可參加

11、臨床試驗(yàn)或就是觀察或就是高劑量 干擾素; III 期者輔助性治療可參加臨床試驗(yàn)或就是觀察或就是高劑量干擾素， 輔助性放療用于淋巴結(jié)陽(yáng)性或有淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者;對(duì)完全切除得 III 期疾病、 前哨淋巴結(jié)或就是臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性者，可考慮高劑量干擾素或長(zhǎng)效干擾素治療。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤得治療1、 過(guò)渡性疾病得治療III 期過(guò)渡性黑色素瘤參加臨床試驗(yàn)就是優(yōu)選方法；對(duì)可切除得區(qū)域性復(fù)發(fā)，保 證切緣陰性得手術(shù)切除就是主流治療手段；還可行病灶內(nèi)注射卡芥苗、白介素 2與干擾素a,或就是激光消融、咪喹莫特等；此外還可采用肢體化療藥物灌注 治療；全身治療近年取得了長(zhǎng)足得進(jìn)步。2、全身治療1）免疫治療易普利姆瑪就是針對(duì)免疫

12、節(jié)點(diǎn) CTLA-4 得單克隆抗體，其作用主要就是刺激 T 細(xì)胞，因此也會(huì)帶來(lái)大量免疫相關(guān)反應(yīng)， 腹瀉最常見， 可采用大劑量糖皮質(zhì)激素 治療。2）靶向 BRAF 突變得治療 約一半轉(zhuǎn)移性黑色素瘤具有 BRAF 突變，威羅非尼與達(dá)拉非尼批準(zhǔn)用于治療 B RAF 突變黑色素瘤，主要副作用就是皮膚相關(guān)毒性，還包括發(fā)熱、疲勞、關(guān)節(jié) 痛與頭痛；曲美替尼針對(duì) BRAF 下游得 MEK1 與 MEK2 ，常見副作用就是皮 疹、腹瀉與外周水腫。用于 BRAF 突變得檢查有 Cobas4800 BRAFV600 突 變檢查與 ThxID BRAF 檢查。3）聯(lián)合靶向治療單藥靶向治療得初起治療反應(yīng)率高， 但一半患者

13、在半年左右復(fù)發(fā)， 因此嘗試曲美 替尼聯(lián)合達(dá)拉替尼治療，治療反應(yīng)率與無(wú)進(jìn)展生存改善，皮膚副反應(yīng)降低。4）其它靶向治療KIT 突變常見于粘膜與肢端黑色素瘤，可采用伊馬替尼治療。5）新挑戰(zhàn)盡管免疫治療與靶向治療取得了一定療效， 但其局限性也很明顯， 易普利姆瑪會(huì) 引起自身免疫毒性，需要數(shù)月才能顯效，總反應(yīng)率不足 20% ，不過(guò)一旦獲得治 療反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)； BRAF 抑制劑治療顯效時(shí)間較短，反應(yīng)率也較高，但 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間只有半年左右。6）化療與生物治療常用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤得化療藥物包括達(dá)卡巴嗪、高劑量IL-2 、替莫唑胺、紫杉醇±卡鉑，治療反應(yīng)率不足 20% 。7）生物化學(xué)治療就是化療

14、與生物治療得聯(lián)合，可以提高治療反應(yīng)率，但無(wú)生存獲益。8）姑息性放療通常認(rèn)為黑色素瘤對(duì)放療拮抗，但姑息放療治療卻有一定療效。（ 9）對(duì) III 期過(guò)渡性轉(zhuǎn)移者，參加試驗(yàn)就是優(yōu)選；對(duì)數(shù)量較少得過(guò)渡性轉(zhuǎn)移行 切緣陰性得完全性手術(shù)切除為優(yōu)選；對(duì)不適合切除者可行病灶內(nèi)注射藥物治療， 如 IL-2 、干擾素與卡芥苗，也可采用咪喹莫特外用，部分患者還可使用激光消 融或放療；對(duì)多發(fā)過(guò)渡性轉(zhuǎn)移者可采用全身治療或就是局部灌注化療。（ 10）對(duì) IV 期患者， 經(jīng)過(guò)觀察期后仍可切除者選擇切除， 完全性切除后可選擇 觀察或加入臨床試驗(yàn)， 有疾病殘留者按彌漫性疾病治療， 采用全身化療、 加入臨 床試驗(yàn)或就是最佳支持治療

15、， 有癥狀得患者也可接受姑息性放療或姑息性切除治 療。全身治療選擇要根據(jù) BRAF 突變狀態(tài)、疾病進(jìn)展速度、就是否存在癌癥相關(guān)癥 狀。無(wú)癥狀低負(fù)荷黑色素瘤免疫治療為優(yōu)選，有癥狀得 BRAF 突變者或免疫治 療下疾病進(jìn)展者應(yīng)行靶向治療。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者首要任務(wù)就是延遲瘤內(nèi)出血、癲癇與神經(jīng)功能異常得出 現(xiàn)，治療要根據(jù)就是否有癥狀、 轉(zhuǎn)移灶數(shù)量與位置決定， 放療起效后可以開始顱 外損害治療，其治療與無(wú)腦轉(zhuǎn)移者一致，對(duì)需要全身治療者通常不推薦高劑量 I L-2 治療。3、隨訪 所有黑色素瘤患者推薦至少一年進(jìn)行一次皮膚檢查， 出現(xiàn)癥狀與體征時(shí)進(jìn)行影像 學(xué)檢查，不推薦血液檢查。 IA-IIA 、無(wú)腫瘤存在證據(jù)者，體檢時(shí)著要格外注意區(qū) 域淋巴結(jié)與皮膚，檢查每 6-12 個(gè)月一次，共 5 年，其后每年一次； IIB-IV 期、 無(wú)腫瘤存在證據(jù)者， 每 3-6 個(gè)月體檢一次， 共 2 年，其后每 3-12 個(gè)月一次共3 年，然后每年一次。復(fù)發(fā)黑色素瘤治療1、 疤痕復(fù)發(fā) 分為二類： 切除不充分得復(fù)發(fā)與切除充分得復(fù)發(fā)， 前者切除后得預(yù)后與微分期有關(guān)，后者得預(yù)后與區(qū)域性復(fù)發(fā)一致。前者應(yīng)優(yōu)選切除，可加檢前哨淋巴結(jié)，根據(jù)復(fù)發(fā)后病理分期決定就是否輔助治療。2、 局部、衛(wèi)星灶與 / 過(guò)渡性復(fù)發(fā) 如有可能應(yīng)經(jīng)細(xì)針活檢病理證實(shí)復(fù)發(fā)， 對(duì)參加臨床試驗(yàn)者應(yīng)行遺傳學(xué)檢查， 推薦 基線影像學(xué)檢查。 所有病例優(yōu)先推薦臨