動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則修訂版

1、附件動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017 年修訂版） 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報 資料進行準備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是 多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件 （例如牛 /豬源心臟瓣膜、羊 腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠 原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動 物組織及其衍生物的使用可能會比非生物來源的材料（例如金屬、 塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面， 它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng) 險，且存在材料表征上的困難，因此對于動物源性醫(yī)療器

2、械安全性 的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果注冊申請 人在準備醫(yī)療器械注冊申報資料時有上述考慮， 將有助于更加充分、 科學(xué)地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比。本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（研究資料、 風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基 礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提出的需特別關(guān)注和增加 論述的內(nèi)容要求。此外，注冊申請人還應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊管理 辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號）、醫(yī)療器械說明 書和標簽管理規(guī)定 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號）、關(guān) 于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告 （國 家食品藥

3、品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 43 號）以及總局發(fā)布的其 他相關(guān)文件要求并參考 YY/T0771/ISO22442 系列標準等技術(shù)性文件 提交注冊申報資料。注冊申請人應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中 的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué) 依據(jù)。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容 進行充實和細化。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和醫(yī)療器械相關(guān)管理部門技術(shù)審評 人員的指導(dǎo)性文件，不限制相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評以 及注冊申請人對注冊申報資料的準備工作。本指導(dǎo)原則不包括注冊 審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足 相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，

4、也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資 料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制訂 的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指 導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。本指導(dǎo)原則為 2009 年發(fā)布的動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報 資料指導(dǎo)原則的修訂版。主要修訂內(nèi)容包括：根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān) 督管理條例及配套規(guī)章調(diào)整了指導(dǎo)原則的結(jié)構(gòu)、各級標題和相關(guān) 內(nèi)容；增加了動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、評價與控制的原則； 細化了動物源性醫(yī)療器械病毒滅活 /去除有效性驗證的原則并將之由 正文調(diào)整至附錄；調(diào)整了病毒滅活 /去除工藝有效性判斷的標準

5、等。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用動物組織制成的或取材于動 物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報。 本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物 質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。二、基本要求 動物源性醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基 礎(chǔ)上，還需增加下述內(nèi)容：（一）研究資料對于動物源性醫(yī)療器械， 研究資料需增加涉及控制病毒和 /或傳染 性因子感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和 /或傳染性因子感染人體的概 率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程 度也千差萬別，因此

6、動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險 評價起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位、組 織類型的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險的高低。對于感染病毒和傳染性因子的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和工 藝過程控制兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠工藝過程控制都 無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)應(yīng)按照醫(yī)療器 械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求在生產(chǎn)質(zhì)量體系中建立一套專門針 對動物源性風(fēng)險因素的控制和追溯體系。在動物源性材料或醫(yī)療器 械的生產(chǎn)工藝中需考慮設(shè)置病毒滅活 /去除的相關(guān)步驟。這些步驟可 以借用生產(chǎn)過程中已有的工藝步驟。如果已有的生產(chǎn)工藝不能滿足 病毒滅活 /去除的要求，

7、則需額外增加適宜的病毒滅活/去除步驟。企業(yè)需要充分考慮該步驟對醫(yī)療器械產(chǎn)品性能的影響。為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險，一般需在生產(chǎn)工藝中采 取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采 用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、 多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M行消 除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然 而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和 /或傳染性因子的處理步驟 有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險為代價的，生 產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全 有效地使用。因此，研究資料至少

8、需增加以下內(nèi)容：1. 動物的種屬 （若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系） 、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組 織健康狀況的具體描述；2. 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和 /或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（滅活和去除病毒驗證的原則見附錄 1 ）；3. 對降低動物源性材料免疫原性的方法和 /或工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（免疫原性研究、評價 與控制的原則見附錄 2）。（二）風(fēng)險分析資料對于動物源性醫(yī)療器械，

9、這一部分的資料需要增加對病毒和 /或傳染性因子感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、 控制以及殘余風(fēng)險的 分析。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，注冊申請人需具體 說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材 料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動 物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng) 險的基礎(chǔ)上再對其進行有效的控制。對感染病毒和 / 或傳染性因子的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器 械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告需

10、至少增加以下內(nèi)容：1. 使用動物源性材料的依據(jù)以及動物源性材料與其他材料的比 較分析，對于所用動物源性材料未使用其他材料進行替代的風(fēng)險/ 受益分析；2. 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和 / 或傳染性因子的風(fēng)險分 析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、動物源性蛋白質(zhì)飼料的使用情況、 防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；3. 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；4. 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；5. 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的 免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措

11、施。注：該項內(nèi)容可按照 YY/T0771/ISO22442 提供。（三）產(chǎn)品技術(shù)要求 注冊申請人需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定出終產(chǎn)品免疫原性相關(guān)性 能的控制指標，這些控制指標一般是通過體外試驗測定的能夠間接 地反映產(chǎn)品免疫原性得到有效控制的終產(chǎn)品的性能指標，例如殘留 DNA 含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等（基于風(fēng)險分析，根 據(jù)不同情況選擇適宜的指標）。若產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險主要取決于 生產(chǎn)過程控制，且用于控制免疫原性的性能指標所涉及的體外試驗 無法針對終產(chǎn)品進行操作，則需在研究資料中提供中間品的相關(guān)控 制資料。產(chǎn)品性能研究資料中需提供制定上述控制指標具體限值及檢測方 法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫

12、原性可以控制在可接受范圍（可以依 據(jù)相關(guān)標準、文獻數(shù)據(jù)、與已上市產(chǎn)品的對比和 /或免疫毒理學(xué)試驗結(jié) 果進行提供）。（四）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材 于何種動物的何種組織。三、其他需要注意的問題1. 對于由 動物組織的衍生物或天然獲取的物質(zhì) （如殼聚糖、 蠶絲、 蜂蠟等） 制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不 直接適用的條款，注冊申請人需進行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。2. 對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物， 但在生產(chǎn)過程 中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如 在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源

13、成分 的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險分析和控制措施，以及相 關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料。3. 對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物 種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。4. 對于 YY/ISO22442-1 動物源醫(yī)療器械第 1 部分：風(fēng)險管理應(yīng) 用附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理 過程符合 YY/ISO22442-1 附錄中的相關(guān)要求，則可不再提交其處理 過程的病毒去除 /滅活有效性驗證研究資料。四、名詞解釋動物 ：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物包括兩棲動物、 節(jié)肢動物（如甲殼綱動物） 、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體 動物和哺乳動物等 。衍生物 ：通

14、過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明 質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。傳染性因子 ：細菌、霉菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、 TSE 因子 以及未被分類的病原體。去除：使病毒和傳染性因子的數(shù)量減少的過程。滅活 ：降低病毒和 /或傳染性因子引起感染或者致病反應(yīng)能力的過程。五、參考文獻1. 醫(yī)療器械注冊管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4 號）2. 醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號）3. 關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的 公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 43 號）ISO22442-1:2015 動物源醫(yī)

15、療器械第 1 部分：風(fēng)險管理應(yīng)用ISO22442-2:2015 動物源醫(yī)療器械第 2 部分：來源、收集與處 置的控制£022442-3:2007動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿 狀腦病（TSE）因子去除與滅活的確認IS022442-4:2010 動物源醫(yī)療器械第 4 部分：傳播性海綿狀腦 ?。═SE）因子的去除和/或滅活及其過程確認分析的原則8.血液制品去除 /滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則（國藥 監(jiān)注 2002 160 號）組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第 25 部分：動物源性生物材料 DNA 殘留 量測定法：熒光染色法TS10993-20:2006Biologicalevaluatio

16、nofmedicaldevicesPart20:Prin ciplesandmethodsforimmunotoxicologytestingofmedicaldevices；20（ 2） :109-116.六、起草單位 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附錄： 1.動物源性醫(yī)療器械病毒滅活 /去除有效性驗證的原則2.動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、評價與控制的原則附錄 1動物源性醫(yī)療器械病毒滅活 /去除有效性驗證的原則為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需存在特定 的滅活 /去除病毒工藝步驟。 為確認這些工藝步驟對于滅活 /去除病毒 的有效性，需進行相應(yīng)的驗證工作。注：關(guān)于進

17、行滅活和去除病毒和 /或傳染性因子工藝有效性驗證 的驗證機構(gòu)的資質(zhì)要求需遵循相應(yīng)的法規(guī)?？紤]到某些病毒可能會 對從事驗證研究的人員造成健康危害，宜考慮采取適宜的保護措施。對這些工藝的滅活 /去除病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原 則：一、驗證研究的設(shè)計1.病毒滅活 / 去除有效性驗證研究通常是將已知量的指示用活病 毒，加入到待驗證的工藝步驟處理前的模擬原材料或中間品中，然 后定量測定經(jīng)工藝步驟處理后指示病毒數(shù)量下降的幅度，由此評價 生產(chǎn)工藝的去除 /滅活病毒效果。需合理設(shè)計與實際生產(chǎn)工藝相關(guān)的 病毒去除 / 滅活研究試驗方案。一般只對可能或預(yù)期具有病毒去除/滅活效果的工藝步驟進行驗證，不必對每

18、個生產(chǎn)工藝步驟都進行驗 證。為達到有效地去除 /滅活效果，生產(chǎn)工藝中通常會聯(lián)合使用滅活 與去除步驟，甚至多個從機制上能夠互補的去除和/或滅活步驟。如果產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中包含了采用不同病毒去除/滅活方法（這里指不同機制的方法）的滅活 /去除工藝步驟，需對這些步驟分別進行病毒去除 /滅活效果驗證。 每一滅活 /去除工藝步驟的病毒降低系數(shù)計算公 式如下：降低系數(shù) R=logio (V1XT1) / (V2XT2)其中， V1 為步驟開始前材料的體積， V 2為步驟完成后的材料的 體積， T1 為步驟開始前材料中的指示病毒滴度， T2 為步驟完成后材 料中的指示病毒滴度。注意：降低系數(shù)計算時要基于樣品中

19、可檢測的指示病毒量，而 不是基于所加入的指示病毒量。2.為避免將任何病毒人為的引入實際生產(chǎn)設(shè)施，驗證工作應(yīng)在單獨的實驗室中進行，因此通常采用縮小規(guī)模的生產(chǎn)工藝來模擬實際 生產(chǎn)工藝。采用縮小規(guī)模生產(chǎn)工藝的方法，需盡可能模擬真實生產(chǎn) 過程，按照能代表去除和 /或滅活病毒能力最差情況的條件進行設(shè)計。 需分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對病毒去除/滅活效果的影響。3. 病毒滅活 /去除的有效性同材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀以及病毒 在材料中的分布有關(guān)，在研究設(shè)計中宜對此予以考慮。當(dāng)驗證樣品 為固體材料時，需盡量模擬生物材料的病毒負載方式，使負載指示 病毒充分而且均勻地浸入到材料的內(nèi)部。若此法不可行，則需盡可 能

20、采用對于去除 /滅活效果更為不利的指示病毒負載方式。4. 要獲得對每個滅活 /去除工藝步驟的準確評價，必須保證每個 步驟在起始時加入了足夠多的指示病毒負載量。然而，所加入的指 示病毒懸液的體積不宜超過試驗樣品總體積的10%，以使試驗樣品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。5. 如果可能，含有指示病毒的試驗樣品除所驗證的病毒滅活/去除步驟之外不宜再經(jīng)過進一步的處理(如超速離心、透析)或儲 存而直接進行檢測。 在進一步處理或儲存無法避免時， 宜采用適當(dāng) 的對照， 以確定這些處理和儲存過程對研究結(jié)果的影響。 需詳細說 明樣本制備及驗證試驗的過程并論證其合理性。6. 所采用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的

21、靈敏度和可重 復(fù)性，需設(shè)計適宜的重復(fù)樣本試驗和對照，以確保結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué) 意義上足夠的精確性（同一檢測方法內(nèi)樣本組內(nèi)和組間差異的 95% 可信限宜達到 ±以內(nèi)，否則需對檢測結(jié)果的可信度進行充分的論證） 需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準確度造成干 擾，盡量設(shè)計采取相應(yīng)措施避免這些干擾。若無法避免，必要時需 對干擾進行定量評估。若采用感染性病毒檢測以外的其他方法進行 病毒測定，需提供充分的論證依據(jù)和理由。7. 滅活研究宜設(shè)計為在不同的時間點（包括零時）采樣，從而建 立滅活動力學(xué)曲線。8. 在進行去除研究時， 如生產(chǎn)工藝中去除病毒的原理是通過將病 毒分離為沉淀物或去除某些組分

22、來降低病毒的感染性，則需對被除 去的樣品也進行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對比分布。二、指示病毒的選擇首先，需要選擇與實際生產(chǎn)用的動物源性材料中可能含有的病 毒種類相關(guān)的指示病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì) 盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的指示病毒理化性質(zhì)需有代 表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種 對生產(chǎn)工藝所涉及的物理和 / 或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三， 指示病毒初始滴度需要盡可能高（一般需106/mL ）。表 1 列舉了已用于病毒滅活 /去除研究的指示病毒。病毒的耐受 性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能

23、使用這些病毒，而且實際結(jié)果會隨著處理情況的變化 而變化。表1已用于病毒火活/去除研究的指示病毒舉例病毒科屬天然 宿主基因 組囊 膜大小(nm)形狀耐受 性水泡性口炎病毒(VSV)彈狀病毒水泡性 病毒馬、牛RNA有70X175子彈狀低副流感病毒(PIV)副粘液 病毒副粘液 病毒多種RNA有100 200多面體/ 球形低鼠白血病病毒(MuLV )逆轉(zhuǎn)錄 病毒C型腫 瘤病毒小鼠RNA有80110球形低辛德比斯病毒(SbV)披蓋病毒阿爾發(fā) 病毒人RNA有60 70球形低牛病毒性腹瀉病毒(BVDV )披蓋病毒瘟病毒牛RNA有50 70多面體/ 球形低偽狂犬病毒(PRV)皰疹病毒水痘 病毒豬DNA有120

24、200球形中脊髓灰質(zhì)炎薩 賓1型病毒(PV1)微小RNA病毒腸道 病毒人RNA無25 30二十 面體中腦心肌炎病毒(EMCV)微小RNA病毒心病毒小鼠RNA無25 30二十 面體中呼腸孤病毒3型(Reo-3)呼腸孤 病毒正呼腸 孤病毒各種RNA無60 80球形中猿猴空泡病毒40 (SV40)多瘤病毒多瘤 病毒猴DNA無40 50二十 面體很高人類免疫缺陷 病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄 病毒慢病毒人RNA有80100球形低甲型肝炎病毒微小RNA肝炎人RNA無25 30二十高(HAV)病毒病毒面體細小病毒(犬、 豬)(CPV、PPV )細小病毒細小 病毒犬、豬DNA無18 24二十 面體很高三、效果的判定

25、 對于病毒去除 /滅活效果的判斷， 應(yīng)考慮同時達到以下兩個要求：（一）去除 /滅活降低系數(shù)的要求病毒去除 /滅活有效性驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除 /滅 活病毒的能力，因此需獲得生產(chǎn)全過程中估計去除 /滅活病毒的總降 低系數(shù)。一般每種指示病毒的總降低系數(shù)為各步驟降低系數(shù)的總和。 但是由于驗證方法的局限性，如分步驟中指示病毒降低系數(shù)w Ilog, 則不宜將其計算在總量中。在分析試驗結(jié)果時需注意，如果將多步 驟的去除 /滅活病毒降低系數(shù)相加 （特別是將去除 /滅活效果不明顯的 步驟相加）或者將工藝過程中重復(fù)采用的同樣或者類似去除/滅活機制形成的去除 /滅活效果累加，可能會高估工藝實際能達到的效

26、能。 需考慮有效步驟對指示病毒的去除 /滅活效果可能與實際生產(chǎn)工藝中 使用的效果有一定偏差。一般來說，醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中去除/滅活病毒的總降低系數(shù)宜達到 6logs 以上（即病毒數(shù)量下降到進行去除/滅活前數(shù)量的百萬分之一以下），并且原則上需至少有一個病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達到 4logs 以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低 系數(shù)接近但小于 4logs 時，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認為是 有效地去除 /滅活病毒步驟）。如果采用總降低系數(shù)達6logs 的病毒滅活 /去除工藝將導(dǎo)致醫(yī)療器械產(chǎn)生不可接受的性能改變，則需要根 據(jù)動物源性材料的來源、采集及處理過程控制情況以及對患

27、者的風(fēng) 險/受益分析來判斷其可接受性，但其單一去除 /滅活病毒步驟的降低系數(shù)仍需達到 4logs 以上。即使驗證研究證明了去除 /滅活病毒工藝的有效性，這僅說明動物源性材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數(shù)值永遠不可能 降至零。（二）病毒滅活動力學(xué)要求 評價驗證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量，同時也要考慮病毒滅活 動力學(xué)。需以作圖的形式報告滅活動力學(xué)驗證結(jié)果。如果指示病毒 殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好； 如果指示病毒滅活速率緩慢，在滅活結(jié)束時才達到最低檢出限度值， 則不能認為是一個有效的病毒滅活方法。四、關(guān)于朊蛋白由于目前尚難以采用致病性朊蛋白（如傳染性海綿狀腦病因子

28、） 的指示因子對去除朊蛋白的工藝進行驗證，因此對牛、羊源性材料 制品的傳染性海綿狀腦病安全性還主要是對源頭進行控制。基于目 前對朊蛋白去除 /滅活工藝驗證的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器 械，可以接受按照本附錄第一、二、三條闡述的原則所進行的病毒 去除 /滅活有效性驗證。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的 要求也將隨時調(diào)整。附錄 2動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、 評價與控制的原則 關(guān)于對動物源性醫(yī)療器械免疫原性的研究、評價與控制是建立 在對產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進行的，是動物源性醫(yī)療器械 風(fēng)險管理的一個組成部分。動物源性醫(yī)療器械免疫原性的研究、評 價與控制資料主要包括：免疫原性毒理學(xué) /臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù)資料、 免疫毒理學(xué)試驗資料、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫 原性相關(guān)不良事件資料等。 免疫原性研究、 評價與控制的流程見圖 1一、免疫原性毒理學(xué) / 臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù) 免疫原性毒理學(xué) /臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù)主要包括類似產(chǎn)品或材料作 用于人體引發(fā)免疫應(yīng)答的途徑、發(fā)生免疫反應(yīng)的種類、程度和可能 性以及已報道的免疫毒理學(xué)數(shù)據(jù)等。引用文獻時需注意文獻數(shù)據(jù)的 可靠性和與申報產(chǎn)品的相關(guān)性，并提供文獻文本。二、免疫毒理學(xué)試驗 注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)