新修訂藥品GMP實(shí)施解答二十五

1、新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答二十五1.問：我公司生產(chǎn)注射劑，所用輔料系國外企業(yè)生產(chǎn)，已經(jīng) 使用多年，但因輔料用量較小，生產(chǎn)商一直不接受現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。 現(xiàn)在是否必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，經(jīng)過回顧分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后， 能否免除現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的環(huán)節(jié)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）第二百五 十五條規(guī)定：質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供應(yīng)商（尤其是生 產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，并對(duì)質(zhì)量評(píng)估不符合 要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)，主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企 業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對(duì)藥品質(zhì)量的 影響程度等因素；第二百五十六條還規(guī)定：應(yīng)當(dāng)建立物料供

2、 應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原 則、質(zhì)量評(píng)估方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如質(zhì)量評(píng)估需采用現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審 計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量 試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、 生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 穩(wěn)定性考察方案。供應(yīng)商采用何種方式審計(jì)，企業(yè)應(yīng)針對(duì)物料對(duì)產(chǎn)品的影 響程度進(jìn)行判斷，一般情況下，應(yīng)對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量 體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。但在實(shí)際工作中，很多供應(yīng)商不接 受現(xiàn)場(chǎng)檢查，此時(shí)，應(yīng)至少對(duì)供應(yīng)商的非現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式 進(jìn)行評(píng)估，并結(jié)合該物料歷史使用情況，廣泛搜集該供應(yīng)商 的相關(guān)信息，綜合判斷該供應(yīng)商是否能夠持續(xù)確保所供應(yīng)

3、物 料的質(zhì)量。同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量回顧分析調(diào)查，嚴(yán)格控 制質(zhì)量波動(dòng)的離散性，建立嚴(yán)格的警戒線?？傊?，企業(yè)應(yīng)確保所使用物料的質(zhì)量穩(wěn)定性。如果主要 物料供應(yīng)商不接受現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)屬于高 風(fēng)險(xiǎn)事件，企業(yè)應(yīng)采取各種可能措施來降低該風(fēng)險(xiǎn)。2.問：在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)過程中，我公司所用除菌過濾的濾芯重復(fù)使用。為確認(rèn)重復(fù)使用次數(shù)，需進(jìn)行相關(guān) 驗(yàn)證，這類驗(yàn)證需要涵蓋哪些項(xiàng)目，哪些內(nèi)容？ 答：作為最終滅菌的小容量注射劑生產(chǎn)所使用過濾器與非最 終滅菌的無菌產(chǎn)品使用過濾器的目的有所區(qū)別，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也 不相同。相對(duì)而言，最終滅菌產(chǎn)品的過濾風(fēng)險(xiǎn)要小于非最終 滅菌產(chǎn)品的過濾風(fēng)險(xiǎn)。最終滅菌小容量注射劑

4、使用除菌過濾，其目的主要在于 降低滅菌前的生物負(fù)荷量，所以在使用方面的要求也可以降 低。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）附錄 1 無菌產(chǎn) 品規(guī)定同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn) 證，主要是針對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌作出的要求。除菌過濾的過濾器使用清洗后，在其組織結(jié)構(gòu)里都會(huì)有 一些沉積物，影響下次的使用效果，其完整性測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)可 能也會(huì)發(fā)生變化，并且，過濾器重復(fù)使用還可能出現(xiàn)非預(yù)期 的溶出物、脫落物?？紤]到藥品的安全性，以及過濾器本身 的使用壽命，為了保證除菌過濾的濾芯重復(fù)使用后的效果， 無論是否非最終滅菌產(chǎn)品，只要重復(fù)使用了過濾器，均應(yīng)對(duì) 其進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)結(jié)合過濾器重復(fù)使用的方式和產(chǎn)品的工藝要求對(duì)過濾器的重復(fù)使用進(jìn)行研究。在該過程中，應(yīng)模擬過濾器實(shí) 際重復(fù)使用的最差條件，應(yīng)當(dāng)包括多次清洗、多次滅菌、單 次流量和總流量、壓差、流速、溫度和微生物污染水平等等， 并至少應(yīng)考慮過濾器的清洗過程和次數(shù)、滅菌的條件/次數(shù)、清洗后的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)、存放