血液濾過治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展

1、血液濾過治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展         08-07-22 10:02:00     作者：金約朋 張啟瑜    編輯：studa20【摘要】  重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)發(fā)病兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多及病死率高，其早期死亡的主要原因是多器官功能不全綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。近年來，SAP的治療觀念已發(fā)生了根本性

2、變化，從早期清創(chuàng)術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)化的綜合性治療。血液濾過已成為其重要的治療手段之一，并經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí)有較好的療效。 【關(guān)鍵詞】  急性胰腺炎，重癥;血液濾過;預(yù)后；綜述文獻(xiàn)      早在1901年，Opie提出了膽源性胰腺炎的“共同通道”學(xué)說，認(rèn)為壺腹部結(jié)石嵌頓，膽汁返流入胰管，使胰酶異常激活和自身消化。然而，隨著人們對(duì)重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，“胰腺自身消化”理論已經(jīng)不能完全解釋SAP的起病和發(fā)展過程。多年來人們對(duì)SAP作過諸多的研究，Rindernecht在1988

3、年提出了“胰腺炎白細(xì)胞過度激活”學(xué)說，認(rèn)為胰腺炎不僅僅是胰酶的自身消化，而白細(xì)胞的過度激活也起到關(guān)鍵的作用。同時(shí)，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究提示，使急性水腫性胰腺炎向壞死性胰腺炎轉(zhuǎn)化，以及由此而導(dǎo)致的全身并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制與過度炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。急性胰腺炎時(shí)，患者體內(nèi)存在多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子的過度釋放將造成多個(gè)重要器官的毒性損害，使病情加重，致使發(fā)生多器官功能衰竭1-2。    血液濾過作為近年來危重病醫(yī)學(xué)治療中的手段之一，已廣泛應(yīng)用于腎性和非腎性危重疾病如急性腎功能衰竭、重癥急性胰腺炎、膿毒癥及急性呼吸窘迫綜合征等的治療中。本文就目前血液濾過治療SAP的研究作一綜述。&#

4、160;   1  血濾治療SAP的理論基礎(chǔ)    多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是重癥急性胰腺炎最常見的死亡原因，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MODS的病死率與臟器衰竭數(shù)呈正相關(guān)，受損器官4個(gè)以上幾乎100%死亡3。而全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是MODS的發(fā)病基礎(chǔ)4。在SAP早期，促炎細(xì)胞因子過度釋放，破壞了促、抗炎因子之間的平衡而造成SIRS，甚或出現(xiàn)肺、腎、肝間質(zhì)水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等組織

5、學(xué)改變5，以及“第三間隙異?！?，引起組織間隙水腫加重器官功能的損害，引發(fā)了MODS。同時(shí)，急性胰腺炎的炎癥組織中業(yè)已活化的中性粒細(xì)胞，在受到來自腸道的內(nèi)毒素的“攻擊”后，釋放大量的“毒性物質(zhì)”可引起組織損傷，從而構(gòu)成“二次打擊”6。阻遏和切斷上述的過度炎癥反應(yīng)過程， 控制SIRS向MODS發(fā)展惡化，已成為SAP早期治療的課題之一。    既然細(xì)胞因子是引起SIRS的主要因素，那么應(yīng)用細(xì)胞因子抗體治療，理論上應(yīng)當(dāng)可防止SIRS進(jìn)一步演變?yōu)镸ODS。但是，利用針對(duì)這些介質(zhì)的抗體進(jìn)行細(xì)胞因子的治療尚未取得滿意的效果7。其原因可能是單阻滯一種或幾種促炎因子無法對(duì)抗或阻斷復(fù)

6、雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。然而，血液濾過（簡(jiǎn)稱血濾，hemofiltration，HF），可以通過一定孔徑的濾膜選擇性地清除血漿中小于濾膜孔徑的分子8。血濾器的截留分子質(zhì)量為50 kU，由于多種主要的炎性細(xì)胞因子分子質(zhì)量均小于50 kU腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，IL-1，sIL-2R和IL-8分別為17.5 kU，26 kU，17.5 kU，3545kU，8kU；IL-2，IL-10分別為15.4 kU和20 kU，這些細(xì)胞因子大多可被血濾予以清除9。因此，可利用血濾的這一特有作用清除急性胰腺炎時(shí)過

7、多釋放的細(xì)胞因子，以達(dá)到預(yù)防和治療急性胰腺炎的目的。    2  血濾應(yīng)用于SAP的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究    大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，常規(guī)劑量的連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療，并無明顯改善血流動(dòng)力學(xué)和提高患者生存率；而高容量血液濾過則可改善血流動(dòng)力學(xué)和心肺功能，從而提高生存率9。 Yekebas等10的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，CVVH能降低實(shí)驗(yàn)性SAP豬血漿中TNF-和PLA2的水平，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善肺換氣功能，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存時(shí)間。單核細(xì)

8、胞的MHC-分子表達(dá)在細(xì)胞免疫中起重要作用，Yekebas等11的另一實(shí)驗(yàn)研究表明，單核細(xì)胞的MHC-分子和CD14(內(nèi)毒素受體)在全身感染性疾病中表達(dá)下調(diào)，通過CVVH可以顯著增強(qiáng)其表達(dá)并穩(wěn)定白細(xì)胞的功能，提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力。以上研究表明，血濾的治療作用是由于對(duì)有害促炎因子的清除和對(duì)機(jī)體免疫功能紊亂的調(diào)節(jié)。    SAP急性反應(yīng)期過量的TNF-和IL-1與組織損傷關(guān)系密切，將其清除，理論上可以減輕臟器的損害。國(guó)內(nèi)楊智勇等12的實(shí)驗(yàn)研究顯示，經(jīng)過血濾，HF組動(dòng)物血漿中TNF-和IL-1的濃度在不同時(shí)點(diǎn)均較NHF組低， HF組動(dòng)物胰、肝、肺組織中的TNF-和IL

9、-1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平比NHF組低，而且同時(shí)在濾出液中檢出了這兩種細(xì)胞因子，說明早期血濾能降低SAP家豬血漿TNF-和IL-1的水平和轉(zhuǎn)錄水平。    3  血濾治療SAP的臨床研究    1977年Kramer首先將血液濾過用于臨床，主要應(yīng)用于治療急、慢性液體過度負(fù)荷和嚴(yán)重水電解質(zhì)酸堿失衡。由于其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響遠(yuǎn)較血液透析要小，故可應(yīng)用于急性或慢性腎衰伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或其他合并癥而不能接受血液透析者，以作為緊急腎臟替代治療。1994年，德國(guó)的Gebhart等13采用CVVH治療了11例急性胰腺炎，認(rèn)為該法是治療急性胰腺

10、炎無菌壞死伴有MODS的良好方法。但是，該研究無對(duì)照組，也未探討病情的改善主要是與哪些炎癥介質(zhì)有關(guān)。1994年，澳大利亞的Miller等14對(duì)7例SAP合并多系統(tǒng)和器官衰竭(multisystem and organ failure，MSOF)的患者在發(fā)病24 h內(nèi)行血液濾過治療，結(jié)果5例存活，生存率為71.4，初步證實(shí)了血液濾過對(duì)SAP具有確切療效。20世紀(jì)90年代以來，國(guó)內(nèi)外已相繼開展應(yīng)用血濾技術(shù)治療SAP。    雖然血濾治療急性胰腺炎有其相當(dāng)?shù)寞熜В茄獮V時(shí)促炎和抗炎因子都有被同時(shí)清除的可能。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)研究，SAP病情惡化的中心環(huán)節(jié)是病程早期過度激活的巨

11、噬細(xì)胞釋放大量的促炎細(xì)胞因子，從而破壞了促、抗炎因子之間的平衡15。因此，治療時(shí)應(yīng)力求恢復(fù)這種平衡。據(jù)毛恩強(qiáng)等16的研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)血濾使促炎因子(TNF-，IL-1，IL-8，IL-6，sIL-2R)顯著下降，而抗炎因子(IL-2，IL-10)則升高。其結(jié)果說明短時(shí)血濾時(shí)可能有IL-10的釋放增加，雖然血濾時(shí)有部分被清除，但血中抗炎因子仍然相對(duì)較高，從而對(duì)促炎因子有抑制作用，有利于阻抑細(xì)胞因子的級(jí)鏈反應(yīng)17。因而認(rèn)為短時(shí)血液濾過比持續(xù)血液濾過對(duì)恢復(fù)促、抗炎的平衡效果更佳，故提倡以短時(shí)血濾應(yīng)用于急性胰腺炎的治療更為合適。陶京等18-19采用間斷短時(shí)血濾治療SAP的前瞻性研究也有類似的結(jié)果，而且發(fā)

12、現(xiàn)間斷短時(shí)血濾的療效要優(yōu)于單次短時(shí)血濾。毛恩強(qiáng)等20的另一研究顯示，發(fā)病72 h內(nèi)，重癥胰腺炎加用短時(shí)血液濾過和暴發(fā)性胰腺炎急診手術(shù)引流腹腔、后腹膜加持續(xù)血液濾過是進(jìn)一步改善預(yù)后的良好措施，認(rèn)為全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重度決定了血濾時(shí)間，而血濾時(shí)間又影響療效。    陳仲悅等21的研究顯示，重癥急性胰腺炎患者應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合早期血液濾過能有效緩解臨床癥狀，改善重癥急性胰腺炎的預(yù)后。血濾治療可提高SAP患者胃黏膜pH值，并降低患者乳酸代謝水平，改善患者胃腸的微循環(huán)灌注及氧合，其部分機(jī)制可能是通過提高患者胃黏膜pH值實(shí)現(xiàn)的，而這可能是通過清除致病炎性介質(zhì)，減輕局部炎癥反應(yīng)，清除體內(nèi)過多的水分，減輕胃黏膜水腫，改善胃腸微循環(huán)和實(shí)體細(xì)胞攝氧能力，并提高組織氧的利用獲得的22。蔡陽(yáng)等23在SAP早期進(jìn)行血液濾過加腹膜透析治療，發(fā)現(xiàn)這種治療方式對(duì)阻止胰腺局部病變和全身病情加重有著顯著作用。    近年來的研究顯示，該技術(shù)可清除機(jī)體血中大量的中分子毒素，包括炎性介質(zhì)、心肌抑制因子等，并且改善危重患者的免疫功能狀態(tài)24，從而對(duì)SIRS或MODS等