第二十一章 有機(jī)合成基礎(chǔ)

1、第二十一章 有機(jī)合成基礎(chǔ)簡單有機(jī)化合物的制備及復(fù)雜化合物的合成是有機(jī)化學(xué)研究過程中的主要任務(wù)。有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)中的重要分支。出于基礎(chǔ)理論和實(shí)際應(yīng)用研究的需要，人們在從事新化合物的合成的同時(shí)，也在不斷的優(yōu)化已知化合物的合成工藝路線，開發(fā)出了許多新的更經(jīng)濟(jì)、更環(huán)保的合成反應(yīng)。有機(jī)合成的中心任務(wù)主要包括：1）以具有特殊用途或目的的分子為目標(biāo)，設(shè)計(jì)合成路線并進(jìn)行實(shí)施；2）以特定的價(jià)廉易得的天然原料為起始物，經(jīng)過合成轉(zhuǎn)化成價(jià)值高的產(chǎn)品；3）以特定的反應(yīng)，特別是新反應(yīng)為對象，研究它們在有意義的化合物的合成中的潛在應(yīng)用。有機(jī)合成設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容包括有機(jī)分子骨架的形成和官能團(tuán)的引入及轉(zhuǎn)化兩個(gè)方面。分子骨架的形

2、成主要包括碳碳單鍵、不飽和鍵以及碳環(huán)與雜環(huán)的形成方法，它是有機(jī)合成的核心內(nèi)容。本章將主要介紹碳基本骨架的形成途徑、常見官能團(tuán)的合成方法、以及反合成分析的基礎(chǔ)知識。21.1 碳?xì)浞肿庸羌艿男纬蓮?fù)雜有機(jī)化合物可以看成是以烴類分子為基本骨架，在特定位置上引入各種不同的雜原子或官能團(tuán)后形成的。構(gòu)建分子骨架的具體內(nèi)容主要包括C-H鍵、C-C鍵、C=C鍵、CC鍵及碳環(huán)的形成方法。21.1.1 C-H鍵的形成方法在有機(jī)合成中，為了構(gòu)建特定的碳鏈結(jié)構(gòu)，常需要借助特定的官能團(tuán)作為輔助基團(tuán)。在碳鏈結(jié)構(gòu)構(gòu)建成功后，這些官能團(tuán)需要轉(zhuǎn)化成C-H鍵。形成C-H鍵的一般方法包括：1）利用碳負(fù)離子奪取一個(gè)質(zhì)子；2）利用催化加

3、氫和氫解反應(yīng)；3）利用負(fù)氫試劑的親核取代反應(yīng)（表觀上的還原反應(yīng)）；4）碳自由基的攫氫反應(yīng)。一、碳負(fù)離子法 一般而言，碳負(fù)離子主要是通過還原試劑還原特定官能團(tuán)化合物而生成的中間體。下面對各種形成方式作簡單介紹。1）鹵代烴與堿（土）金屬的反應(yīng) 除氟代烴外，鹵代烴可以與金屬鎂反應(yīng)，形成相應(yīng)的格氏試劑。格氏試劑與含酸性氫原子的化合物反應(yīng)，則可以得到鹵素被氫原子取代的產(chǎn)物。例如：2）堿金屬還原不飽和鍵的反應(yīng) 在低溫下，含苯環(huán)的化合物可以被鋰（鈉）在液氨中還原成1，4-環(huán)己二烯化合物，該過程稱為Birch還原反應(yīng)。 非末端炔烴也可以被鋰（鈉）在液氨-乙醇中還原成反式烯烴：3）水合肼還原醛酮羰基的反應(yīng) 一些

4、對堿較穩(wěn)定的醛酮的羰基，可以在KOH-二縮乙二醇，二甲亞砜等高沸點(diǎn)溶劑中用水合肼還原成亞甲基（Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)）。例如：二、催化加氫與氫解反應(yīng) 在特定的過渡金屬催化下，不飽和有機(jī)化合物可以與氫氣發(fā)生加成反應(yīng)，形成新的C-H鍵。例如： 含有芐氧或芐胺基團(tuán)的化合物在Pd-C催化下，易發(fā)生裂解反應(yīng)。例如：另外，碳鹵鍵也可以通過催化加氫進(jìn)行裂解。例如：三、負(fù)氫試劑的還原 鹵代烴的C-X鍵可以被氫化鋁鋰、硼氫化鈉等負(fù)氫試劑還原成C-H鍵。芳基C-X鍵比烷基的較難還原，C-I鍵最易被還原。烷基碘化物在二甲亞砜等溶劑中甚至可以被硼氫化鈉還原，還原反應(yīng)一般按SN2歷程進(jìn)行。 酰氯的C-C

5、l鍵可以選擇性地被三叔丁氧基氫化鋁還原成C-H鍵，得到較高產(chǎn)率的醛。例如： 氰基硼氫化鈉也可以用于選擇性地還原碳鹵鍵。例如：四、三丁基氫化錫的還原 三丁基氫化錫是一個(gè)很有效的脫鹵試劑。在自由基引發(fā)劑，如過氧化苯甲酰或偶氮二異丁腈，的存在下，它能選擇性地將C-X鍵還原成C-H鍵。例如：21.1.2 碳碳單鍵的形成形成C-C鍵的主要方法包括：1）碳中心親核試劑的烷基化反應(yīng)；2）碳中心親核試劑的?；磻?yīng)；3）碳中心親核試劑與不飽和羰基化合物等的Michael加成反應(yīng)； 4）自由基偶聯(lián)反應(yīng)；5）過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)。有機(jī)合成中常用的碳中心親核試劑主要包括：1）有機(jī)金屬試劑；2）具有活潑氫的亞甲基或甲基

6、化合物；3）炔鹽；4）烯胺、烯醇硅醚等中性試劑；5）葉立德試劑。一、碳中心親核試劑的烷基化反應(yīng) 最簡單的烷基化反應(yīng)是碳負(fù)離子與鹵代烴或?qū)妆交撬狨サ韧榛噭┑挠H和取代反應(yīng)。例如： 環(huán)氧乙烷也可以用作烷基化試劑，得到碳鏈延長二個(gè)碳的產(chǎn)物： 醛和酮也可以看作烷基化試劑，反應(yīng)后可以在親核試劑的碳中心原子上引入羥甲基或羥烷基。例如：芳香醛與a-溴代或氯代羧酸酯在活性鋅粉作用下，可以得到中等產(chǎn)率的a-羥基羧酸酯，這一反應(yīng)過程被稱為Reformatsky反應(yīng)。例如：醛與仲胺在酸性條件下形成的亞胺正離子也是一個(gè)有用的胺甲基化試劑，可以與多種碳中心親核試劑進(jìn)行反應(yīng)。例如：二、碳中心親核試劑的酰化反應(yīng)常用的酰

7、化試劑主要是羧酸衍生物，腈在某些場合也能充當(dāng)?；噭?。羧酸衍生物作為?；噭┑姆磻?yīng)性很不相同，其大小次序?yàn)椋夯钚暂^低的酰化試劑一般需要與親核能力很強(qiáng)的試劑反應(yīng)。例如： 羧酸酯是一種較溫和的?；噭?，與較強(qiáng)的碳親核試劑反應(yīng)得到酮類化合物。由于酮羰基的活性比酯的高，反應(yīng)過程中會產(chǎn)生親核試劑與酮進(jìn)一步反應(yīng)造成的副產(chǎn)物。例如，格氏試劑與三氟乙酸乙酯在低溫下反應(yīng)，主要得到三氟甲基酮；而在較高溫度下，則會得到相當(dāng)多的叔醇：甲酸酯是一種有效的甲?；噭梢耘c酮等在堿催化下反應(yīng)。例如：分子內(nèi)的?；磻?yīng)可以用于合成環(huán)狀化合物。例如： 具有a-氫的酯在強(qiáng)堿作用下，會發(fā)生酯縮合反應(yīng)，主要得到以烯醇鹽形式存在的產(chǎn)物

8、，經(jīng)酸化后轉(zhuǎn)化成b酮酸酯。在這種請況下，酮羰基不易與親核試劑發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)。分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)可以得到較高產(chǎn)率的環(huán)狀b酮酸酯。例如： 酸酐是一個(gè)較活潑的?；噭?，可以與各種親核試劑發(fā)生酰化反應(yīng)。 酰氯的反應(yīng)活性很高，在不同條件下可以與各種親核試劑發(fā)生酰化反應(yīng)。例如，酰氯與氰化鈉反應(yīng)，可以得到酮腈化合物；在堿作用下，丙二酸二乙酯可以與酰氯反應(yīng)得到2-?；a(chǎn)物，后者進(jìn)一步反應(yīng)可以得到脫羧產(chǎn)物。例如：烯胺可以與酰氯反應(yīng)，可以得到中等產(chǎn)率的1，3-二酮化合物。三、碳中心親核試劑的Michael加成反應(yīng)烯醇鹽與Michael受體間的Michael加成反應(yīng)是構(gòu)建碳鏈的重要方法之一。常用的Michael受體主

9、要有a，b-不飽和醛酮、a，b-不飽和羧酸酯、丙烯腈和硝基烯烴等，形成碳負(fù)離子的試劑包括含活潑氫的亞甲基化合物、硝基烷烴、烯胺以及氰化鉀（鈉）等。反應(yīng)示例如下：四、自由基偶聯(lián)反應(yīng) 酯等羰基化合物在金屬還原下，會形成雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物（偶姻反應(yīng)）。例如： 芳基重氮鹽與不飽和化合物在氯化亞酮的作用下，可以發(fā)生芳基化反應(yīng)（Meerwein 反應(yīng)）。例如：1924年Gomberg和Bachmann發(fā)現(xiàn)，芳香重氮鹽在堿性條件下與其它芳香族化合物偶聯(lián)生成聯(lián)苯或聯(lián)苯衍生物。反應(yīng)是通過自由基歷程進(jìn)行的。五、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)（Coupling reaction）是兩個(gè)化學(xué)實(shí)體（或單位）結(jié)合生成一個(gè)分子的

10、有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及有機(jī)金屬催化劑的碳-碳鍵生成反應(yīng)，根據(jù)類型的不同，又可分為交叉偶聯(lián)和自身偶聯(lián)反應(yīng)。下面對各種偶聯(lián)反應(yīng)作簡單介紹。1）Wurtz-Fittig反應(yīng)1855年，法國化學(xué)家Wurtz發(fā)現(xiàn)鹵代烷和金屬鈉作用后，生成了含碳原子數(shù)增加1倍的烷烴。上述反應(yīng)對伯鹵代烷較為適宜，叔鹵代烷則形成烯烴。反應(yīng)可能形成有機(jī)鈉中間體，屬于SN2歷程。例如：德國化學(xué)家費(fèi)提希用金屬鈉、鹵代烷和鹵代芳烴一起反應(yīng)，得到了烷基芳烴，稱為“武爾茲-費(fèi)提希反應(yīng)”。本法收率較高，副產(chǎn)物容易分離，是一種重要的制備烷基芳烴方法。2）Glaser偶聯(lián)反應(yīng)1869年，Glaser發(fā)現(xiàn)末端炔烴在亞銅鹽、堿以及氧化

11、劑作用下，可以形成二炔烴化合物。例如：3）Ullmann反應(yīng)Ullmann 偶合反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建碳碳鍵最重要的方法之一。Ullmann偶合反應(yīng)首次報(bào)道1901年, 它通常是利用銅作為催化劑, 催化鹵代芳烴發(fā)生偶合反應(yīng)生成聯(lián)苯及其衍生物。一般反應(yīng)式為：目前該反應(yīng)的底物范圍、反應(yīng)條件以及催化劑等都有了較大的改進(jìn)。例如：4） Cadiot-Chodkiewicz偶聯(lián)反應(yīng)炔基鹵化物與末端炔烴在亞銅鹽催化下，可以形成二炔烴。例如： 5）Castro-Stephens偶聯(lián)反應(yīng) 反應(yīng)性較低的芳基鹵化物與炔化亞銅反應(yīng)，可生成收率很高的炔基芳香化合物。 6）Kumada偶聯(lián)反應(yīng) 格氏試劑與鹵代烴在Ni或Pd

12、催化下，會發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)由Kumada 在1972年發(fā)現(xiàn)。 格氏試劑與鹵代烷烴、乙烯基鹵、鹵代芳烴在Ni催化下的偶聯(lián)反應(yīng)，成本低，易于工業(yè)化。不過，該反應(yīng)局限于哪些直接不會與格氏試劑反應(yīng)的鹵代烴。因此，該反應(yīng)在合成苯乙烯型化合物以及不對稱聯(lián)苯型化合物時(shí)比較適用。在Pd催化下，鹵代烴的反應(yīng)性大小順序?yàn)椋篒 >Br >Cl；而在Ni催化下，其活性順序?yàn)椋篊l> I> Br。上式中dppe為Ph2PCH2CH2PPh2的縮寫。7）Heck反應(yīng) Heck 反應(yīng)是一類重要的鹵代芳烴烯基化、形成新的CC 鍵的合成反應(yīng)，1972年由Heck發(fā)現(xiàn)，近幾年來一直是催化化學(xué)和有機(jī)化學(xué)

13、的研究熱點(diǎn)。Heck反應(yīng)是由一個(gè)不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸鹽）和一個(gè)烯烴在堿和鈀催化下生成取代烯烴的一個(gè)反應(yīng)。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀，三苯基膦鈀，CuI等；載體主要有三苯基膦，BINAP等；所用的堿主要有三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。溶劑以DMF、NMP等極性非質(zhì)子溶劑為主。8）Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)Sonogashira 反應(yīng)是一類由金屬鈀催化的末端炔烴與sp2型碳的交聯(lián)耦合反應(yīng)，是目前合成CC鍵的主要方法之一。Sonogashira 反應(yīng)一般利用均相鈀鹽作催化劑，在一定量的CuI和適當(dāng)量的胺堿存在下在極性溶劑介質(zhì)中進(jìn)行的。例如，Pd/C 作為一種非常高效的催化劑，在PPh3 存在的

14、條件下，可催化多種炔烴與4-溴-6-甲基-2-吡喃酮反應(yīng)，可高產(chǎn)率地得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)到80%90%。9）Negishi偶聯(lián)反應(yīng) Negishi反應(yīng)是一類由Ni或Pd催化的有機(jī)鋅試劑與鹵代烴間的偶聯(lián)反應(yīng)，適用于制備不對稱的二芳基、二芳基甲烷、苯乙烯型或苯乙炔型化合物。鹵代雜環(huán)芳烴也可以進(jìn)行類似的反應(yīng)。常見的反應(yīng)類型如下所示：10）Stille偶聯(lián)反應(yīng) Stille反應(yīng)是有機(jī)錫化合物和不含-氫的鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）在鈀催化下發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。一般反應(yīng)式如下所示：該反應(yīng)由Stille等于20世紀(jì)70年代首先發(fā)現(xiàn)，是有機(jī)合成中很重要的一個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)，總數(shù)占到現(xiàn)在所有交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一半以上。該

15、反應(yīng)一般在無水無氧溶劑及惰性環(huán)境中進(jìn)行。等當(dāng)量的Cu(I)或Mn(II)鹽可以提高反應(yīng)的專一性及反應(yīng)速率。氧氣會使鈀催化劑發(fā)生氧化，并導(dǎo)致有機(jī)錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián)。四(三苯基膦)合鈀(0)是最常用的催化劑，其他催化劑包括PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2等。使用的鹵代烴一般為氯、溴、碘代烴，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。用三氟甲磺酸酯時(shí)，加入少量的氯化鋰可以活化氧化加成一步的產(chǎn)物，使反應(yīng)速率加快。烴基三丁基錫是最常用的有機(jī)錫原料。雖然烴基三甲基錫的反應(yīng)性更強(qiáng)，但較大的毒性（約前者的1000倍）限制了其應(yīng)用。強(qiáng)極性溶劑（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二惡烷）可以提高有機(jī)錫原料的活

16、性。例如：該反應(yīng)歷程為：活性零價(jià)鈀與鹵代烴發(fā)生氧化加成反應(yīng)，生成順式的中間體，并很快異構(gòu)化生成反式的異構(gòu)體。后者與有機(jī)錫化合物發(fā)生金屬交換反應(yīng)，然后發(fā)生還原消除反應(yīng)，生成零價(jià)鈀及反應(yīng)產(chǎn)物，完成一個(gè)催化循環(huán)。 錫所連基團(tuán)發(fā)生金屬交換一步時(shí)的速率有如下順序：炔基 > 烯基 > 芳基 > 烯丙基 芐基 > -烷氧基烴基 > 烴基11）Suzuki反應(yīng) 1979年，Suzuki發(fā)現(xiàn)苯基硼酸與溴代苯在Pd（0）催化下，在堿性介質(zhì)中可以發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成不對稱聯(lián)苯化合物。例如： 目前，該反應(yīng)的范圍已經(jīng)擴(kuò)大到鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代炔烴以及一些三氟甲基磺酸酯；芳基硼酸可以用

17、烴基三氟硼酸鉀（RBF3K）、有機(jī)硼烷和硼酸酯代替。例如：12）Hiyama偶聯(lián)反應(yīng) 1988年Hiyama發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅烷在Pd催化下，也可以與鹵代芳烴、乙烯基鹵、三氟甲基磺酸芳基酯等發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。硅烷分子中含有鹵素原子對反應(yīng)的進(jìn)行有利。該反應(yīng)的最大特點(diǎn)是可以利用有機(jī)硅烷代替毒性大的有機(jī)錫試劑。例如：13）Fukuyama偶聯(lián)反應(yīng) 1998 年，F(xiàn)ukuyama發(fā)現(xiàn)硫代羧酸酯（RS-COR）在Pd催化下可以與有機(jī)鋅試劑進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到酮化合物。該反應(yīng)稱為Fukuyama偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)物中不會產(chǎn)生叔醇。另外，分子內(nèi)含有醛基、酮基、乙酰氧基、硫醚鍵、鹵代芳烴等官能團(tuán)的反應(yīng)物參加反應(yīng)

18、時(shí)，這些基團(tuán)不會參與反應(yīng)。21.1.3碳碳雙鍵的形成 碳碳雙鍵的形成方式主要有三種：1）利用1，2-消除反應(yīng)；2）利用羰基化合物與親核試劑的縮合反應(yīng)；3）利用烯烴的復(fù)分解反應(yīng)。一、1，2-消除反應(yīng)醇、鹵代烴、羧酸酯、黃原酸酯等化合物在特定條件下會發(fā)生1，2-消除反應(yīng)，形成烯烴。鹵代烴的消除反應(yīng)一般在強(qiáng)堿作用下進(jìn)行，因叔鹵代烴易發(fā)生消除，可以得到較高產(chǎn)率的相應(yīng)烯烴。醇的脫水反應(yīng)一般在酸催化下發(fā)生，主要形成熱力學(xué)較穩(wěn)定的烯烴。常用的脫水劑有質(zhì)子酸、酸式鹽、強(qiáng)吸水性試劑、Lewis酸等。例如：羧酸酯的熱分解常在300度的高溫下進(jìn)行，一般不需要其它試劑或溶劑，產(chǎn)率較好。主要產(chǎn)物為取代較少的烯烴，一般無

19、異構(gòu)化、重排等副反應(yīng)。黃原酸酯的熱分解與羧酸酯的熱分解反應(yīng)十分相似，但反應(yīng)條件較溫和。反應(yīng)被認(rèn)為經(jīng)六元環(huán)過渡態(tài)進(jìn)行，為順式消除。黃原酸酯通常100度左右即可分解成烯烴。例如：此外，季銨鹽在堿作用下、氧化叔胺的熱分解也是形成雙鍵的有效方法。例如：二、羰基化合物的縮合反應(yīng)醛酮與許多含活性氫的元素有機(jī)化合物在堿作用下會發(fā)生縮合反應(yīng)，形成碳碳雙鍵。主要反應(yīng)包括：1）自身縮合；2）與酯的縮合；3）與磷葉立德的反應(yīng)；4）與有機(jī)硅試劑的縮合；5）與砜化合物的縮合等。1）自身縮合具有a氫的醛酮在堿作用下發(fā)生自身縮合，生成a，b-不飽和醛酮。例如，丙酮在氫氧化鋇作用下的反應(yīng)：2）與酯的縮合丙二酸二乙酯與不含a氫

20、的醛酮在堿作用下發(fā)生交叉縮合，生成a，b-不飽和酯。例如：3）Wittig反應(yīng)醛酮與磷葉立德反應(yīng)，可以形成碳碳雙鍵。例如：4）Peterson反應(yīng)有機(jī)硅試劑與金屬或強(qiáng)堿反應(yīng)得到的a-硅基碳負(fù)離子，可以與醛酮發(fā)生親和加成，由此形成的硅醇化合物在酸堿作用下發(fā)生消除，形成烯鍵化合物。該反應(yīng)稱為Peterson烯化反應(yīng)（Olefination）。一般過程示意如下：硅醇化合物在酸作用下，一般以反式消除為主；在堿作用下，則以順式方式進(jìn)行消除。5）Julia烯化反應(yīng)Julia烯化反應(yīng)（Julia olefination），也稱Julia烯烴合成，是苯基砜與醛或酮作用并官能團(tuán)化生成酯，然后在還原劑，如鈉汞齊、

21、二碘化釤等作用下發(fā)生還原消除生成烯烴的反應(yīng)。反應(yīng)的主要產(chǎn)物是反式烯烴。一般反應(yīng)式如下所示：三、烯烴的復(fù)分解反應(yīng)（Olefin metathesis）烯烴的復(fù)分解反應(yīng)由含Ni、W、Ru和Mo的過渡金屬卡賓配合物催化，反應(yīng)中烯烴雙鍵斷裂重組形成新的雙鍵，通式如下：按照反應(yīng)過程中分子骨架的變化，反應(yīng)可以分為開環(huán)復(fù)分解、開環(huán)復(fù)分解聚合、非環(huán)二烯復(fù)分解聚合、關(guān)環(huán)復(fù)分解以及交叉復(fù)分解反應(yīng)。因此，烯烴復(fù)分解反應(yīng)在高分子材料化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)等方面具有重要意義。目前，應(yīng)用最廣的催化劑分為兩類：即Grubbs 型和Schrock型，結(jié)構(gòu)如下所示：Schrock型催化劑的特點(diǎn)是可以有效地催化立體位阻大的反應(yīng)。而G

22、rubbs 型催化劑可以用于含有其它多種官能團(tuán)的烯鍵的復(fù)分解反應(yīng)。Grubbs 型催化劑可以催化下述反應(yīng)，得到高產(chǎn)率的復(fù)分解產(chǎn)物：21.1.4碳碳三鍵的形成 碳碳三鍵的形成方式主要有兩種：1）利用二鹵代烷烴或鹵代烯烴的消除反應(yīng)；2）利用乙炔為原料，制備相應(yīng)的炔鍵化合物。鄰二鹵代烴脫鹵化氫是合成炔鍵的重要方法。常用的堿有：KOH/EtOH、RONa/ROH、NaH、NaNH2等。分子內(nèi)醚鍵、硝基、氨基等對反應(yīng)沒有影響。此外，偕二鹵代烴脫鹵化氫也可以制備炔烴。例如：此外，1，2-二酮在還原劑作用下發(fā)生脫氧反應(yīng)，形成炔鍵。例如：乙炔是制備含炔鍵化合物的重要原料，它在堿作用下形成的炔負(fù)離子可以與各種親

23、電試劑反應(yīng)，形成不同的炔類化合物。21.1.5 碳環(huán)的形成一、周環(huán)反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)是形成六員碳環(huán)化合物的有效方法。富電子的雙烯體與缺電子的親雙烯體之間在加熱下即可發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，得到環(huán)己烯類化合物。例如：對含有取代基的的雙烯體和親雙烯體間的反應(yīng)，顯示出良好的區(qū)域選擇性，生成以鄰位或?qū)ξ粸橹鞯漠a(chǎn)物。一般反應(yīng)如下所示：2+2環(huán)加成反應(yīng)是合成四元環(huán)的重要方法。烯烴在光照下發(fā)生順式環(huán)加成。例如： 此外，共軛多烯烴的電環(huán)化反應(yīng)也是形成碳環(huán)的有效方法。二、Simmons-Smith 反應(yīng)Simmons-Smith 反應(yīng)是指在鋅銅合金粉作用下，二碘甲烷與烯烴發(fā)生順式加成反應(yīng)，形成環(huán)丙烷類化合物

24、的過程。例如：反應(yīng)先生成單線態(tài)卡賓，接著與烯烴發(fā)生加成，形成烯烴的立體構(gòu)型保持的產(chǎn)物?？ㄙe是一類重要的有機(jī)合成活性中間體。三、分子內(nèi)縮合反應(yīng)羰基化合物在堿作用下可以發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)，形成環(huán)狀化合物。例如：上述分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)，也稱為Robinson環(huán)合反應(yīng)。四、酮醇縮合反應(yīng)二酯化合物在金屬鈉存在下，可以被還原成環(huán)狀的酮醇化合物。例如：六、分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)活潑亞甲基化合物與兩端連有離去基團(tuán)的試劑，如1，2-二溴乙烷，反應(yīng)，可以得到一定產(chǎn)率的環(huán)狀化合物。例如：21.2 常見有機(jī)官能團(tuán)的形成反應(yīng) 碳鹵鍵 碳鹵鍵一般可以由下列方式形成：1）C-H鍵的鹵代；2）羥基的取代；3）烯炔鍵的加成；4）

25、其他取代反應(yīng)。一、碳?xì)滏I的鹵代 碳?xì)滏I的鹵代反應(yīng)可以細(xì)分為三類：1）自由基鏈?zhǔn)饺〈?）芳環(huán)的親電取代；3）含活潑氫化合物的a-鹵代。1）烴類的鹵代反應(yīng)飽和烴在光照或高溫情況下，可以與鹵素發(fā)生自由基取代反應(yīng)，形成碳鹵鍵。例如：若C-H鍵處于芐位或烯丙位上，更易進(jìn)行選擇性鹵代反應(yīng)，鹵代試劑可以使用的N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）。例如：2）芳環(huán)的親電取代 通過芳烴與鹵素間的親電取代反應(yīng)得到芳烴碳鹵鍵。3）含活潑氫化合物的a-鹵代 醛、酮的a-碳?xì)滏I與鹵素可以發(fā)生反應(yīng)，形成a-鹵代產(chǎn)物。例如：醛酮的a-鹵代被認(rèn)為是通過烯醇化中間的親電鹵代歷程進(jìn)行的。 酰鹵、酸酐、腈、丙二酸及其二酯的a-活潑氫活性較

26、大，可以直接用鹵素進(jìn)行鹵代反應(yīng)。而簡單羧酸則需要轉(zhuǎn)變成線路后才能順利地進(jìn)行鹵代，因此通常在反應(yīng)體系中需加入催化量的赤磷。例如：二、羥基的取代 醇和羧酸分子內(nèi)的羥基可以與鹵化試劑反應(yīng)，形成被鹵素取代的產(chǎn)物。醇羥基較易發(fā)生鹵代反應(yīng)，仲醇和叔醇的羥基可以直接與氫溴酸或氫碘酸發(fā)生鹵代反應(yīng)。碘代烴易被HI還原成烴和碘，可以KI/多聚磷酸代替氫碘酸。例如： 無機(jī)鹵化試劑二氯亞砜、三鹵化磷和五氯化磷則是更強(qiáng)的鹵代試劑，不僅可以將醇羥基取代，而且可以將羧酸的羥基取代。例如： 一些特殊的酚羥基可以被上述鹵代試劑取代。例如，2-羥基喹啉化合物的鹵代反應(yīng)：3）烯炔鍵的加成烯炔化合物與鹵素、次鹵酸酯、N-鹵代酰胺等反

27、應(yīng)，可以得到含C-X鍵的化合物。例如：4）其他取代反應(yīng) 醚、酯和磺酸酯的C-O鍵可以被相應(yīng)的鹵代試劑裂解，形成C-X鍵。另外，鹵代烴的C-X鍵在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中可以互相置換。 簡單的羥基化合物 在合成過程中，形成羥基的方法頗多，這里僅介紹常見的幾種方法。一、醛酮的還原 醛酮能被許多化學(xué)還原劑還原成醇，目前應(yīng)用最廣泛的是金屬氫化物還原和催化氫化還原。常見的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀等。催化氫化的催化劑是Raney鎳和其它第八副族金屬元素。二、格氏試劑與羰基化合物的反應(yīng)格氏試劑與甲醛反應(yīng)可以得到伯醇、與其它醛的反應(yīng)得到仲醇、與酮的反應(yīng)得到叔醇。三、鹵代烴與酯的水解 伯鹵代烴在堿性條件下水解，

28、可以得到伯醇化合物。仲、叔鹵代烴在水解過程中會發(fā)生消除反應(yīng)，一般不用于醇的制備。 酯在建催化下的水解反應(yīng)可以得到羧酸和醇。四、烯鍵的水合和氧化 烯烴在酸催化下與水的加成反應(yīng)，稱為水合反應(yīng)，產(chǎn)物為醇。烯鍵被氧化成環(huán)氧乙烷，接著水解形成1，2-二醇化合物。 氨基化合物 氨基是一種重要的基團(tuán)，一般可以通過下述方法得到。一、硝基的還原 硝基可以被還原金屬，如Fe和Zn等，在酸性介質(zhì)中還原為氨基。例如：另一種在工業(yè)上廣泛使用的還原法是Raney鎳催化的加氫反應(yīng)。硝基苯經(jīng)催化加氫可以得到高產(chǎn)率的苯胺。二、腈、酰胺與疊氮化合物的還原 鹵代烴與疊氮化鈉反應(yīng)得到疊氮化合物，與NaCN反應(yīng)得到腈。疊氮化合物和腈經(jīng)

29、催化加氫可以得到伯胺。腈和酰胺經(jīng)氫化鋁鋰還原，也可以得到伯胺。三、酰胺的水解N-烴基酰胺和亞酰胺在酸堿催化下水解，可以得到伯胺。例如： 羰基化合物 形成羰基化合物的方法很多，常見的合成方法主要包括：1）醇的氧化；2）不飽和鍵的選擇性氧化；3）芳烴的?；?；4）親核試劑與羧酸衍生物的取代反應(yīng)等。一、醇的氧化 伯醇在選擇性氧化劑作用下形成醛，仲醇可以被許多氧化劑氧化成酮，叔醇則不易被氧化。例如：二、芳烴的?；S多芳烴與酰鹵或羧酸酐在Lewis酸催化下反應(yīng)得到芳基酮，一些富電子芳烴可以直接與酰化試劑反應(yīng)得到酮。利用N，N-二甲基甲酰胺/POCl3、氰酸鋅/AlCl3、CO-HCl/Cu2Cl2/AlC

30、l3等試劑可以用于富電子芳烴的甲?；玫椒枷闳?。例如：三、芳烴側(cè)鏈的氧化烷基苯化合物在溫和的條件下用KMnO4、K2Cr2O7等強(qiáng)氧化劑氧化，可以得到苯基烷基酮。例如，正丙基苯可以被氧化成苯丙酮。四、格氏試劑與羧酸衍生物的反應(yīng) 格氏試劑與腈、咪唑型酰胺等反應(yīng)，可以得到較高產(chǎn)率的酮。在低溫下，格氏試劑與酯、酰氯等反應(yīng)，也能得到較好產(chǎn)率的酮。 羧酸 羧酸及其衍生物是一類自然界中廣泛存在的化合物，通?？捎善渌衔锏难趸玫?。一、醇、醛的氧化伯醇和醛在適當(dāng)?shù)难趸瘎┳饔孟?，即可轉(zhuǎn)化成羧酸。常見的氧化劑包括錳系氧化劑、鉻系氧化劑。其它一些溫和的氧化劑，如碳酸銀，也可以把醛氧化為羧酸。仲醇在較強(qiáng)烈的條件

31、下，也可以發(fā)生C-C鍵的斷裂，形成羧酸。二、烴的氧化芳環(huán)側(cè)鏈的甲基用KMnO4、K2Cr2O7等強(qiáng)氧化劑氧化，可以得到芳基甲酸。其它烷基芳烴需在強(qiáng)烈的反應(yīng)條件下，才能轉(zhuǎn)化成芳基甲酸。烯鍵和炔鍵化合物在強(qiáng)氧化劑作用下可以斷裂，形成兩分子的羧酸。三、與二氧化碳的反應(yīng) 格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)，生成較高產(chǎn)率的羧酸。例如：四、羧酸衍生物的水解羧酸衍生物在酸堿催化下水解，可以得到高產(chǎn)率的羧酸。例如，腈可在硫酸水溶液中水解成相應(yīng)的羧酸。另外，三鹵甲基化合物也可以水解成相應(yīng)的羧酸。例如：21.3 常見官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)在合成中經(jīng)常遇到的問題是，如何選擇性地將分子內(nèi)同時(shí)存在的幾個(gè)官能團(tuán)（可以相同或不同）進(jìn)行選

32、擇性轉(zhuǎn)換。如果需要轉(zhuǎn)換的官能團(tuán)的反應(yīng)性較高，那么利用合適的選擇性反應(yīng)試劑和條件，就能達(dá)到目的。但是，有時(shí)需要轉(zhuǎn)換的官能團(tuán)的反應(yīng)活性與其它官能團(tuán)相近甚至更低，這時(shí)必須采取措施，將不希望參與反應(yīng)的官能團(tuán)先轉(zhuǎn)化成某種較穩(wěn)定的衍生物，然后將目標(biāo)官能團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，最后再通過合適的反應(yīng)恢復(fù)原來的官能團(tuán)。這種方法被稱為官能團(tuán)的保護(hù)（protection of functional group），改變官能團(tuán)的基團(tuán)稱為保護(hù)基團(tuán)。對官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的主要用途有：（1）提高反應(yīng)的區(qū)域選擇性，（2）提高反應(yīng)的立體選擇性，（3）有利于反應(yīng)產(chǎn)物的分離。對理想的保護(hù)基團(tuán)，應(yīng)符合下述要求：（1）該基團(tuán)可在溫和條件下引入，（2）該

33、基團(tuán)在化合物其它反應(yīng)中心進(jìn)行轉(zhuǎn)換所需的反應(yīng)條件下和后處理過程中應(yīng)是穩(wěn)定的，（3）該基團(tuán)在溫和條件下應(yīng)可以選擇性地除去，（4）去保護(hù)過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物應(yīng)該容易除去。下面介紹常見官能團(tuán)的保護(hù)方法。 羥基羥基的保護(hù)主要通過形成酯或醚來實(shí)現(xiàn)。酯類保護(hù)基在酸性介質(zhì)中應(yīng)較穩(wěn)定，常用于硝化、氧化和形成肽鍵時(shí)羥基的保護(hù)。常用的保護(hù)基主要有t-BuCO(piv)、PhCO、CH3CO、ClCH2CO、和CF3CO等。在羥基上引入保護(hù)基的方法主要有羥基與酸酐或酰氯在吡啶或三乙胺存在下的酰化反應(yīng)。在多羥基化合物中，伯羥基最易?；倭u基次之，叔羥基最難。因此，可用t-BuCOCl選擇性地保護(hù)伯羥基。對反應(yīng)性低的羥基的

34、?；梢约尤氪呋康?-(N, N-二甲胺基)吡啶（DMAP）。用于羥基保護(hù)的醚類保護(hù)基主要有硅醚、烷基醚和烷氧基烷基醚。硅醚保護(hù)基主要有：Me3Si (TMS)、Et3Si (TES)、t-BuMe2Si (TBDMS)等。他們對酸水解的相對穩(wěn)定性為：TMS (1) < TES (64) < TBDMS (20000)；對堿水解的相對穩(wěn)定性為：TMS (1) < TES (10100) < TBDMS (20000)。這類硅醚對堿的穩(wěn)定性高于對酸的穩(wěn)定性，可以用稀的三氟乙酸或氫氟酸溶液去保護(hù)。 氨基氨基的保護(hù)在有機(jī)合成中非常普遍。許多生物活性分子，如多肽的合成過程中

35、都會遇到這一問題。已知的保護(hù)基團(tuán)雖然很多，但目前常用的主要有碳甲酰胺類（carbamate）、磺酰胺類和烷基類保護(hù)基。碳甲酰胺類是使用最廣泛的一類保護(hù)基，它既容易引入，又容易選擇性地除去。有代表性的保護(hù)基有叔丁氧羰基（Boc）、芐氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、三氯乙氧羰基（Tceoc）。叔丁氧羰基保護(hù)的氨基能耐受催化氫化、較強(qiáng)的堿性介質(zhì)和親核反應(yīng)條件。常用的保護(hù)試劑為碳酸二叔丁酯（Boc2O）、疊氮甲酸叔丁酯（t-BuOCON3）和2-叔丁氧酰氧亞胺基苯乙腈（Boc-O-N=C(CN)Ph）。胺與Boc2O的反應(yīng)通常在弱堿性有機(jī)溶劑-水中在較低溫度下進(jìn)行，與t-BuOCON3的

36、反應(yīng)在水-1, 4-二氧六環(huán)或二甲亞砜中進(jìn)行，與Boc-O-N=C(CN)Ph的反應(yīng)在三乙胺存在下在水-1，4-二氧六環(huán)中進(jìn)行。除去Boc保護(hù)基的常用方法是使用三氟乙酸-二氯甲烷溶液，也可用氫氟酸水溶液。芐氧羰基保護(hù)在弱酸弱堿條件下穩(wěn)定性較高?？捎砂放c價(jià)格便宜的氯甲酸芐酯在堿性水溶液中在較低溫度下反應(yīng)完成。芐氧羰基的除去與芐醚類似，但最有用的方法是在中性條件下進(jìn)行催化氫解，常用催化劑為Pd/C。9-芴甲氧羰基保護(hù)基在酸性條件下相當(dāng)穩(wěn)定，可由胺與氯甲酸-9-芴甲酯在NaHCO3或Na2CO3水溶液中在較低溫度下反應(yīng)完成。該保護(hù)基的去除可用有機(jī)堿，如二乙胺、哌啶和嗎啡啉等，在非質(zhì)子極性溶劑中處理完

37、成，反應(yīng)很快。 羰基醛、酮羰基最常用的保護(hù)方法是將其轉(zhuǎn)換成縮醛、縮酮或硫代縮醛或縮酮，即：通常，由醛制備縮醛比由酮制備縮酮容易，環(huán)狀酮又比開鏈酮容易，位阻小的酮比位阻大的酮容易，孤立羰基比共軛羰基容易。對芳香醛酮，芳環(huán)上存在拉電子取代基比存在給電子取代基更容易形成縮醛或縮酮。例如：1，3-二氧雜烷在堿性條件下穩(wěn)定性很高，通常在強(qiáng)酸-丙酮存在下水解去保護(hù)基。1，3-氧硫雜烷在中性或弱堿性介質(zhì)中可用Raney Ni去保護(hù)。 羧基羧酸的保護(hù)主要是阻止堿性試劑與羧酸質(zhì)子之間的反應(yīng)，最常用的方法是將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸酯。甲酯通常在酸催化下由酸與甲醇反應(yīng)，也可由羧酸與重氮甲烷反應(yīng)得到。在氨基酸的酯化反應(yīng)

38、中，三甲基氯硅烷或二氯亞砜常用作反應(yīng)的促進(jìn)劑。有時(shí)也可使用MeI-KHCO3在室溫下對羧酸進(jìn)行甲基化。甲酯的去保護(hù)一般在KOH、LiOH等無機(jī)堿在甲醇或THF的水溶液中進(jìn)行，如：a-取代噁唑啉系統(tǒng)也可以用作羧基的保護(hù)基，它可由羧酸與2-氨基乙醇衍生物作用得到。這類保護(hù)基可以耐受氧化劑和格氏試劑，但用酸處理時(shí)則很易去除。例如：21.4 反合成分析的基礎(chǔ)21.4.1 合成子的概念下面通過乙烷的合成反應(yīng)為例，介紹合成子的概念。乙烷可以通過甲基鋰與碘甲烷的反應(yīng)得到，也可以由碘甲烷與金屬鈉作用得到（Wurtz反應(yīng)）。前一個(gè)反應(yīng)為極性反應(yīng)過程，可以理想地看作甲基負(fù)離子與甲基正離子的結(jié)合，甲基負(fù)離子顯然為給

39、電子的合成單元，被稱作給電子合成子，簡稱d-合成子，而甲基正離子顯然為接受電子的合成單元，被稱作受電子合成子，簡稱a-合成子。后一個(gè)反應(yīng)為自由基反應(yīng)過程，可以看作兩個(gè)甲基自由基的結(jié)合，甲基自由基被稱作自由基合成子，簡稱r-合成子。具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價(jià)體（synthetic equivalents）。值得強(qiáng)調(diào)的是，一個(gè)特定合成子的合成等價(jià)體可以超過一個(gè)。常見d-合成子的等價(jià)體包括硝基甲烷、丙二酸二乙酯、有機(jī)金屬試劑、葉立德試劑等。常見a-合成子的等價(jià)體包括鹵代烴、環(huán)氧乙烷、a，b不飽和羰基化合物、a鹵代乙酸酯等。21.4.2極性轉(zhuǎn)換（umpolung）一些通常被視為a-合成子的合成等價(jià)體，經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化成d-合成子的合成等價(jià)體，反之亦然。所有導(dǎo)致合成子類型改變的過程，被稱作極性轉(zhuǎn)換7。這種過程在較大程度上擴(kuò)大了合成等價(jià)體的選擇范圍。下面介紹一下可以引起極性轉(zhuǎn)換的反應(yīng)類型。一、雜原子的交換 一些試劑經(jīng)過雜原子交換后，可以發(fā)生極性逆轉(zhuǎn)。例如：二、雜原子的引入普通的烯烴由于分子內(nèi)存在p-電子，通常屬于給電子試劑。若將烯烴氧化成環(huán)氧乙烷化合物，即引入一個(gè)氧原子后，那么原來雙鍵上的碳原子的反應(yīng)性就被逆轉(zhuǎn)（d®a）。烯醇負(fù)離子與鹵素（通常為氯或溴）反應(yīng)，即在分子內(nèi)引入一