藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)資料

1、名詞解釋1、合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過程中根底研究所提醒的藥物作用靶點(diǎn)，即受體，再參考 其源性配體或天然藥物的化學(xué)構(gòu)造特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分 子，以便有效發(fā)現(xiàn)、到達(dá)和選擇性作用與靶點(diǎn)的又具有藥理活性的先導(dǎo)物；或根據(jù)靶點(diǎn) 3D構(gòu)造直接設(shè)計(jì)活性配體。2、高通量篩選：HTS,以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為根底，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具 載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢驗(yàn)儀器采集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以計(jì)算 機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時間檢測數(shù)以萬計(jì)的樣品并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫支持運(yùn)轉(zhuǎn) 的技術(shù)體系。3、藥物的體過程即 A、D、M、E的中文名稱及各自定義：分別為吸收：藥物從用

2、藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。分布：藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。代：藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體酶系統(tǒng)、體液的PH或腸道菌從的作用下，發(fā)生構(gòu)造轉(zhuǎn)變的過程，此過程也稱為生物轉(zhuǎn)化。排泄：藥物或其代物排除體外的過程。4、基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)：TBBD,以生命科學(xué)為根底，根據(jù)疾病特異的功能、病癥和機(jī)制， 發(fā)現(xiàn)和研究藥物作用靶點(diǎn)以及與預(yù)防相關(guān)的調(diào)控過程。5、基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)：PBBD,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件，根據(jù)配體的理化性質(zhì)對設(shè)計(jì)的 先導(dǎo)物構(gòu)造預(yù)測它們的吸收、分布、代、排泄和毒性 ADME/T，估計(jì)藥物在體的釋 放度和生物利用度，判斷類藥性6、基于構(gòu)造的藥物設(shè)計(jì)：SBDD,以計(jì)算機(jī)輔助藥物

3、設(shè)計(jì)為手段，其方法分為基于靶點(diǎn)的直 接藥物設(shè)計(jì)和基于配體的簡介藥物設(shè)計(jì)兩類，運(yùn)用受體學(xué)說和分子識別原理，設(shè)計(jì)對受 體進(jìn)展調(diào)控的先導(dǎo)物，或根據(jù)已有藥物作用力大小和構(gòu)效關(guān)系判斷來推測新化合物的藥 效，到達(dá)發(fā)現(xiàn)活性分子的目地。7、定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR,研究的是一組化合物的生物與其構(gòu)造特征之間的相互關(guān)系，構(gòu)造特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和構(gòu)造碎片指數(shù)表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法 進(jìn)展數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括量變規(guī)律。8、三維定量構(gòu)效關(guān)系：3D-QSAR,以配體和靶點(diǎn)的三維構(gòu)造特征為根底，根據(jù)分子的能變化和分子間相互作用的能量變化，將一系列藥物的理化參數(shù)和三維構(gòu)造參數(shù)與藥效擬合出定

4、量關(guān)系，再以此化合物預(yù)測新化合物的活性，進(jìn)展構(gòu)造的優(yōu)化和改造。1、簡述基于靶點(diǎn)構(gòu)造的藥物設(shè)計(jì)的根本流程。定義活性位點(diǎn)一產(chǎn)生配體分子一配體分子打分一合成及活性測定一先導(dǎo)物2、根據(jù)設(shè)計(jì)來源不同軟藥可以分為幾種類型？軟藥和前藥的區(qū)別有幾個方面？軟類似物；活化的軟類似物；用控釋源物設(shè)計(jì)天然軟藥；活性代物；無活性代物等類型。區(qū)別：先導(dǎo)物不一樣，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的， 軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代物；作用方式不一樣，前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代失活。3、簡述先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的可能途徑。 篩選途徑：從眾多的化合物中運(yùn)用生物

5、篩選模型挑選有生物活性的先導(dǎo)物。現(xiàn)代篩 選途徑涉及組合化學(xué)、組合庫和高通量高含篩選。合理藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)和配體的作用機(jī)制、三維構(gòu)造和識別過程以及與藥物理化性質(zhì)相關(guān)的體過程，進(jìn)展有的放矢的藥物設(shè)計(jì)。4、 藥物作用的靶點(diǎn)的定義及理想的藥物靶點(diǎn)特點(diǎn)是什么？靶點(diǎn) ：也稱靶標(biāo)，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的構(gòu)造位點(diǎn)，這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，有一些是核酸或其他物質(zhì)。特點(diǎn)：藥物作用于靶點(diǎn)對疾病治療的有效性藥物作用于靶點(diǎn)后引起的毒副反響小便于篩選藥物靶點(diǎn)的成藥性。5、 簡述藥效基團(tuán)的虛擬篩選一般流程。小分子準(zhǔn)備-產(chǎn)生構(gòu)象-由活性分子生成藥效基團(tuán)的假設(shè)-優(yōu)化

6、、修改藥效基團(tuán)的假設(shè)f生成藥效團(tuán)模型f數(shù)據(jù)庫搜尋虛擬篩選6、 Lipinski 的類藥五倍律是什么？什么情況下該方法不適合預(yù)測藥物的類藥性？ 相對分子質(zhì)量V 5005X100；氫鍵供體數(shù)V 5個5X1；氫鍵受體數(shù)V 10個5X2；lgP<5假設(shè)使用ClgP或V 4.15假設(shè)使用 MlgP(5X1) 分子可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù) RBW 8或分子中環(huán)的數(shù)目rings< 4化合物極性分子外表積PSAW 120A2當(dāng)違反上述任意兩個或多個規(guī)那么時，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代分布差的可能性就很大大于百分之九十對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動轉(zhuǎn)運(yùn)特征的藥物不適用1、理想的藥物靶點(diǎn)應(yīng)具有哪

7、些特點(diǎn)？ 1 藥物作用于靶點(diǎn)對疾病治療的有效性。 2 中靶后引起的毒副作用反響小。 3 便于篩選藥物的靶點(diǎn)成藥性2、骨架遷越及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？骨架遷越 ： 由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新構(gòu)造的分子， 保存原有的生物活性， 通過構(gòu)造骨架變換， 連接適宜的藥效團(tuán)， 產(chǎn)生新構(gòu)造類型的藥物， 骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)涵和技巧。應(yīng)用 ：1將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子改善藥物動力學(xué)性質(zhì)；剛 - 柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架假設(shè)參與同受體結(jié)合， 可改善與受體的親和力； 骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復(fù)雜的骨架帶來本錢過高問題。 2 創(chuàng)制具

8、有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥或IP 產(chǎn)品 -破專利， Me-too ， Me-better；3、前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原那么？ 1 在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。 2 前藥應(yīng)無活性或活性較低，轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無活性。 3 明確前藥在體的活化機(jī)制。 4 轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動力學(xué)過程，并降低母體藥物的直接代，以保證母體藥物在靶點(diǎn)有足夠的濃度。 5 應(yīng)容易合成與純化，最好是一步反響，且載體廉價易得。4、藥物設(shè)計(jì)分三個不同的篩選途徑是 基于功能途徑、基于病癥途徑、基于機(jī)制途徑。5舉例說明軟藥設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理為：(1)以某種藥物的無活性的代物作為先導(dǎo)物。(2)將這種代物進(jìn)展構(gòu)造修飾，以獲得無活性代物的

9、構(gòu)造類似物。(3)新的軟類似物的構(gòu)造設(shè)計(jì)應(yīng)是經(jīng)一步代就能產(chǎn)生原來無活性的代物，而不經(jīng)過有毒中間體階段。(4)對活化階段的分子進(jìn)展修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代速率和藥動學(xué)行為。潑尼松龍等在體可發(fā)生17 位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，那么成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。 氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后， 迅速代成預(yù)期無活性的代物， 自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高 20 倍。6舉例說明生物電子等原理。生物電子等排bio-isosterism：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相

10、似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是丫氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的 C= N局部是GABA 分子中C=O的生物電子等排體，環(huán)中的 S是環(huán)中。的等排體。兩者在 GABA-A受體上都 有很強(qiáng)的沖動作用。神經(jīng)遞質(zhì)丫-氨基丁酸具有降低血壓，安神，促進(jìn)腦部血流，增進(jìn)腦活力，健肝利腎，改善更年期綜合癥等作用 .和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高 20 倍。7、 設(shè)計(jì)“ Me Too 藥物主要有哪些策略和方法？現(xiàn)在所說的 me too 藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥

11、物的構(gòu)造骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、 生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本神上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新構(gòu)造的新化學(xué)實(shí)體 new chemical entity, NCE相比，創(chuàng)新性略低。Me Too 藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個方面進(jìn)展Me Too 藥物的設(shè)計(jì)。1 經(jīng)常進(jìn)展知識的追蹤與更新， 關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對新出現(xiàn)的化合物進(jìn)展構(gòu)造修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至 相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。2 在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護(hù)的 NCE ，要盡快進(jìn)展構(gòu)造改造

12、和修飾， 假設(shè)能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3 對已有專利保護(hù)的新藥，要對專利進(jìn)展深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的圍，在不侵犯別人專利的情況下進(jìn)展專利邊緣的創(chuàng)新。我們可以從以下幾個方面進(jìn)展專利邊緣的創(chuàng)新:(1) 有意識的對化合物的局部化學(xué)構(gòu)造進(jìn)展改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、 酸堿性、 體代轉(zhuǎn)化的方向及延長作用時間等；(2) 引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；(3) 對同一領(lǐng)域的多個專利同時進(jìn)展研究和調(diào)研，分析總構(gòu)造效關(guān)系，通過拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識，將兩局部或兩局部以上的活性構(gòu)象融合在一個新的化合物中；(4) 重視手性藥物的開發(fā)與研

13、究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)展拆分或進(jìn)展手性立體合成，將異構(gòu)體分開來研究，有可能會得到新的“ Me Too 藥物?？傊?， Me Too 藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專利進(jìn)展深入的調(diào)研，撞我根本的專利法知識，運(yùn)用藥物化學(xué)、 藥理學(xué)、 藥物分析等藥學(xué)知識， 對專利已保護(hù)的化合物進(jìn)展充分的研究，以突破專利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出構(gòu)造新穎的 Me Too 藥物。酶抑制劑. word.zl-酶抑制劑：限制酶催化底物的反響能力作用根底：通過限制酶催化底物的反響能力，使底物濃度增高或代產(chǎn)物濃度降低，到達(dá)改善病癥的目的酶抑制劑具備三種特征：1、構(gòu)造上與底物或者中間產(chǎn)物相似；2、必須能夠到達(dá)靶酶，并維持一定濃度；3、具

14、有特異性，作用僅限于靶酶分類： 1、可逆性抑制劑：競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、反競爭性抑制劑競爭性抑制劑：化學(xué)構(gòu)造與底物相似，與底物競爭酶的活性部位可逆性抑制劑例子： 抗痛風(fēng)新藥-非布索坦 非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強(qiáng)抑制劑磺胺類藥物 二氫葉酸合成酶抑制劑， 作用機(jī)制： 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸 PABA 產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA 利用；抗艾滋病毒：齊多夫定核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制過程所需的逆轉(zhuǎn)錄酶-阻礙病毒DNA 的合成。 2 、 不可逆抑制劑： 與酶上的一個功能基形成共價鍵， 使酶的構(gòu)造和功能發(fā)生不可逆的變化而完全失活，即使參加大

15、量底物也不能解除這種失活狀態(tài)。根據(jù)不可逆抑制劑的作用機(jī)理的不同， 根本上可分為 3 類： 定向活性部位抑制劑、基于機(jī)理的抑制劑、偽不可逆抑制劑?；跈C(jī)理的抑制劑具有以下三個方面的構(gòu)造特征和性能：一是同正常底物的化學(xué)構(gòu)造相似； 二是在通常狀態(tài)下， 它們具有的低反響性能的潛在基團(tuán)或中間體在沒得催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活， 轉(zhuǎn)化為反響性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體； 三是與酶的活性部位發(fā)生化學(xué)反響共價結(jié)合，使酶不可逆失活。例：3內(nèi)酰酶抑制劑氧青霉烷類一一克拉維酸、青霉烷砜類舒巴坦肽擬似物天然活性肽的缺陷： 1、不穩(wěn)定，易被酶水解；2、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經(jīng)構(gòu)造修飾獲得的化合物稱為肽擬似物。其比天然生

16、物活性肽本身具有許多優(yōu)點(diǎn)，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時間長、穩(wěn)定性好、制成口服制劑病人易于承受，易貯存、無免疫原性，研究及生產(chǎn)本錢低等。設(shè)計(jì)原理及方法：生物活性肽的環(huán)化響響構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級構(gòu)造的分子擬似物；酰胺鍵擬似物響響假肽設(shè)計(jì)；類肽設(shè)計(jì)；CADDCADD:puter aided drug design計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)， 根據(jù)積累的大量有關(guān)構(gòu)造和功能的資料， 設(shè)計(jì)具有一定藥效的新分子。 CADD 的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來指導(dǎo)新的先導(dǎo)構(gòu)造的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)2 組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)

17、的決定因素有哪些？答： 組合化學(xué)是將一些根本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段， 將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有構(gòu)造多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個因素(1) 每一步反響中應(yīng)用化合物的種數(shù)(2) 反響的步3 根據(jù)化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？ 答：（1）大圍多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（2）通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（3）基于已有知識進(jìn)展定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物4基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點(diǎn)？答：研究方法：（1）片段庫的建立（2）片段庫的篩選（3）構(gòu)造信息的篩選（4）基于片段構(gòu)建新分子優(yōu)

18、點(diǎn)：（1）可以探索更為廣R的化學(xué)空間 （2）命中率高（3）發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高（4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物肽作為藥物克接使用有許多缺點(diǎn)：易被內(nèi)源性肽源快速降解具rr免疫源性，注射使用易產(chǎn)生過敏反應(yīng)口服生物利用率低因分子的柔性結(jié)構(gòu)，可以與幾種不同的受體相互作用，缺乏選擇性排泄快，作用時間短不能穿過血腦屏障，難以達(dá)到中樞神經(jīng)起作用類肽的定義：一類能夠模擬肽分子與受體或酶相互作用，可激活或阻止某種內(nèi)源性活性 肽的生物學(xué)作用的肽的類似物或非肽.藥物發(fā)現(xiàn)就是新藥研究和開發(fā)的過程，包括以生命科學(xué)為根底的某種疾病和治療靶點(diǎn)確定 的根底和可行性分析研究；與藥理學(xué)有關(guān)的先導(dǎo)物體外檢測的生物模型和方法

19、學(xué)的建立，以及藥代血河平安性研究；制劑學(xué)；專利申請以及人體I、n、出、W試驗(yàn)和上市銷售。藥物設(shè)計(jì)僅包括根底研究和可行性分析涉及的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)過程，即通常所講的 藥物設(shè)計(jì)。受體生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以能與某些外來物質(zhì)結(jié)合并產(chǎn)生某種生物作用的特異 性大分子構(gòu)造。配基能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合 分子識別的生物活性物質(zhì)包括信息分子和藥物。組合化學(xué)用數(shù)學(xué)組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步地共價連接構(gòu)造上相關(guān)構(gòu)件，批量合成不同分子實(shí)體，不需確證單一化合物的構(gòu)造而建立有序變化的化合物庫。高通量篩選 運(yùn)用計(jì)算機(jī)控制的高敏化和專一性篩選模型，對大量化合物的藥效進(jìn)展 微量樣品的自動化測定。高涵篩選在保持細(xì)胞構(gòu)

20、造和功能完整性的前提下，盡可能同時檢測被篩樣品對細(xì)胞的生長、分化、遷移、凋亡、代途徑及信號傳導(dǎo)等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取多種相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性外消旋轉(zhuǎn)換將已上市的外消旋體藥物再開發(fā)成為單一對映體藥物。簡述藥物發(fā)現(xiàn)的根本階段。根底研究階段： 對疾病進(jìn)展生命科學(xué)的根底研究， 發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種靶點(diǎn)及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體(NCE) ；可行性分析：考察根底研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場的價格能力；工程研究 臨床前 ： 以先導(dǎo)化合物為候選藥物， 進(jìn)展藥學(xué)、 藥理和毒理學(xué)等方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)展臨床研究的研究中新藥 IND ；非臨床開發(fā)： 是根據(jù)工程研究判斷候選藥物能否

21、做研究中新藥， 并向藥物管理法定部門申請臨床研究的總體評價，也是一個決策過程。臨床研究：以人體為試驗(yàn)對象，確證IND 的實(shí)際應(yīng)用價值，確定該IND 能否被新藥審評中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場。進(jìn)展人體I、n、出、W試驗(yàn)。注冊申請： 臨床試驗(yàn)確證有效后，進(jìn)入注冊申請階段，獲得國家法定機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)， 才能上市 銷售。1化合物的三個來源：天然產(chǎn)物的提取物；通過組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫的形式提供；各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫存化合物。 2 組合化學(xué)的根本特點(diǎn) ：采用不同構(gòu)件同時合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對簡單， 但是合成的化合物庫包含大量的化合物。 主要特點(diǎn)： a. 一步生成多種產(chǎn)物。根

22、本特點(diǎn) b. 活性篩選的高通量化 3 固相組合合成的優(yōu)缺點(diǎn) 。優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)物純化容易，一般只需過濾即可；由于使用過量反響試劑，產(chǎn)物的產(chǎn)率、純度較高；容易實(shí)現(xiàn)自動化操作。缺點(diǎn)：固相組合合成需要尋找簡便、高效的反響；需要比擬適宜的固相載體，連接分子以及將產(chǎn)物從固相上切割的斷裂試劑選擇也是重要的考慮因素； 固相組合合成在 反響過程中的監(jiān)控不如液相方便、及時。 4固相載體的根本要求。a. 一般為交聯(lián)狀高分子化合物， 在反響溶劑中不溶解， 但可溶脹； b. 化學(xué)性質(zhì)應(yīng) 該相對穩(wěn)定，在各步反響中呈惰性，在必要的時候，可以方便地與產(chǎn)物斷開；c.具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。 5 液相

23、組合合成的優(yōu)點(diǎn)和最大困難。.word.zl-優(yōu)點(diǎn)：不受反響類型限制，大多數(shù)文獻(xiàn)報道的反響均適用；無需設(shè)計(jì)連接分子和考慮裂解條件的影響；反響過程便于跟蹤檢測；無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物， 比擬方便，適合轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)。最大困難：反響的后處理比擬麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。 6篩選的主要容。建立篩選學(xué)模型，對可能成為新藥的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)展藥理活性的檢測和試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床使用價值， 為開展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。 主要包括： 藥物靶點(diǎn)的選擇和確認(rèn)；篩選模型和方法；高通量及高涵篩選。 7簡述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)確實(shí)證的步驟：構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物芯片技術(shù)等獲

24、取與疾病相關(guān)的生物分子信息， 并進(jìn)展分析與鑒定； 對相 關(guān)的生物分子進(jìn)展功能研究，以確定候選藥物靶點(diǎn)的作用；驗(yàn)證靶點(diǎn)。 8 簡述幾種主要的藥物篩選方法主要有分子水平的藥物篩選模型、細(xì)胞水平藥物篩選模型和整體動物水平的藥物篩選模型。其中分子水平的藥物篩選模型包括：受體篩選模型；酶篩選模型；核酸篩選模型；離子通道篩選模型等細(xì)胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點(diǎn)共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。整體動物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。1 .生物大分子構(gòu)造方面的特征與共性有哪些具有多種單體的共聚物： 1. 蛋白質(zhì)多肽鏈的一級構(gòu)造2. DNA 、 RNA 多聚核苷酸鏈的一級構(gòu)

25、造 3. 多糖具有多層次構(gòu)造： 1. 蛋白質(zhì)三維空間構(gòu)造2. DNA 、 RNA 的三維空間構(gòu)造生物高分子構(gòu)造的可變性： 1. 一級構(gòu)造的改變2. 高級構(gòu)造的改變3.構(gòu)造可變性的幅度2 .生物大分子功能方面的特征與共性有哪些作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào)3 .藥物- 受體相互作用的化學(xué)鍵類別及特點(diǎn)共價鍵結(jié)合非共價鍵的相互作用4 .藥物與靶點(diǎn)的互補(bǔ)性：靶點(diǎn)電荷的分布與匹配；空間排列與構(gòu)象互補(bǔ)5 .藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的根本理論占領(lǐng)學(xué)說：靶藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比誘導(dǎo)契合學(xué)說：作用部位可塑性，誘導(dǎo)構(gòu)象可逆性改變變構(gòu)學(xué)說：激活型構(gòu)象與靜息型構(gòu)象速率學(xué)說：大分子微擾動學(xué)說：二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說：7 .生物膜由水80%和有形物質(zhì)20%組成。有形物質(zhì)包括：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。生物膜的分子構(gòu)造：流動鑲嵌學(xué)說以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動 的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲、絲管等共同組成生物膜。8 .被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)或順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)）及其分子藥理：生物膜由于其根本組成為類脂質(zhì)雙