dd肝纖維化無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型的研究進(jìn)展

1、 肝纖維化無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型的研究進(jìn)展陳茂偉, 吳繼周(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科, 南寧530021收稿日期:2009-05-19資金項目:廣西科學(xué)基金項目(桂科青0832033 , 廣西醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金項目(308050作者簡介:陳茂偉(1971- , 男, 瑤族, 醫(yī)學(xué)博士, 副教授, 主要從事慢性肝病診治的相關(guān)研究。通訊作者:吳繼周, Email:chenmaowei2008 ?！局袌D分類號】R57512【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1001-5256(2009 06-0464-04肝纖維化是反復(fù)長期肝損傷過程中細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積及異常分布的結(jié)果, 最終可導(dǎo)致肝硬化的

2、發(fā)生, 如得到及時治療, 肝纖維化及部份早期肝硬化可得到逆轉(zhuǎn)。因此, 及時準(zhǔn)確地評估肝纖維化程度, 對慢性肝病的治療及預(yù)后有重要意義。的發(fā)生與發(fā)展過程中, , 。近年來, 聯(lián)合, 建立肝纖維化無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型成為當(dāng)前肝纖維化診斷的研究熱點。為更好地理解和應(yīng)用這些診斷模型, 本文對目前報道的主要診斷模型的建?；A(chǔ)、計算方法等做一系統(tǒng)介紹。無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型是通過測定多種臨床相關(guān)指標(biāo), 然后計算肝纖維化分?jǐn)?shù)的一種診斷肝纖維化的方法。在迄今建立的各種綜合指標(biāo)診斷模型中, 根據(jù)其應(yīng)用的臨床指標(biāo)可分為包含與不包含血清肝纖維化指標(biāo)的兩類模型, 分別介紹如下:1包含血清肝纖維化指標(biāo)的無創(chuàng)性綜合指標(biāo)

3、診斷模型目前應(yīng)用較多的血清肝纖維化指標(biāo)包括血清透明質(zhì)酸、層連素、型前膠原肽、型膠原等, 這些指標(biāo)可反映肝臟膠原的產(chǎn)生或降解情況, 可單獨作為肝纖維化的血清學(xué)診斷指標(biāo)。包含這些指標(biāo)的診斷模型不易受合并的肝外疾病的影響, 因而特異性相對較好。111PG A 、PG AA 指數(shù)模型1991年由法國學(xué)者Poynard 等建立1, 建?；A(chǔ)為624例慢性酒精性肝病(ALD , 常用于評估或診斷酒精性肝纖維化。模型包括凝血酶原時間(PT 、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT 、載脂蛋白A1(ApoA1 等3項指標(biāo)。計算公式:PG A =PT 計分+GGT 計分+ApoA1計分, 分值在012間。PG A 2, 肝硬化

4、的機(jī)率0%, 肝功能正?；蜉p微改變的機(jī)率為83%; PG A 9, 肝硬化的機(jī)率為86%; PG A 3, 90%。當(dāng)A (LN 、型(P , 診斷肝纖維化的準(zhǔn)確Naveau 等2在PG A 的基礎(chǔ)上增2-巨球蛋白(2-MG 即為PG AA 指數(shù), PG AA 模型較PG A 模型在肝纖維化診斷方面的特異性及敏感性進(jìn)一步提高。112Fibr o I ndex 模型2004年由北京學(xué)者張文勝等建立3, 建?；A(chǔ)是270例CHB 。包括Age 、P LT 、-GT 和透明質(zhì)酸(HA 等4項指標(biāo), 公式為:Fibr o 2I ndex =10×e D /(1+e D, 其中D =-6129

5、+11678×ln (Age -11786×ln (P LT +11177×ln (GGT +11019×ln (HA , 分值在0l0間。判別不同肝纖維化分期(S2、S3、s4 的AUC 均在0188左右, 根據(jù)3個界值212、310、514分別設(shè)定不同程度肝纖維化的排除標(biāo)準(zhǔn), 可使81%的無肝纖維化患者通過模型篩選出來而避免肝組織檢查, 并使75%以上的無重度肝纖維化或早期肝硬化患者得到鑒別, 且后兩個界值的陰性預(yù)測值高達(dá)90%以上。而如果以>310確定重度肝纖維化診斷, 敏感性可達(dá)9012%,準(zhǔn)確性為82%。113Fibr oSpect 模型

6、2004年由美國Patel 等4建立, 建?；A(chǔ)是696例CHC 。包括HA, TI M P -1、2-MG 等3項指標(biāo), 計算公式未公布。此模型診斷中度、重度肝纖維化(Metavir 病理分期F2-F4 的AUC 為01831, Fibr oSpect >0136時, 其敏感性和特異性, 在建模組為01826和01662, 在驗證組為01769和01732。Za man 等人5應(yīng)用Fibr oSpect 模型對108名CHC 患者進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)AUC 為01826, 敏感性為7118%, 特異性為7319%, PP V6019%, NP V 8213%。114歐洲肝纖維化組(Eur

7、opean L iver Fibr osis Gr oup , E LFG 模型2004年由歐洲肝纖維化組通過多中心合作建立6, 建?；A(chǔ)是包括CHC (496例 、CHB (61例 、NASH (61例 、ALD (64例 、P BC /PSC (53例 、自身免疫性肝病(45例 等共1021例慢性肝病患者。模型由組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TI M P -1 、P P 、HA 與Age 等4項指標(biāo)464 構(gòu)成, 分為Scheuer 公式與Ishak 公式兩個公式, Scheuer 公式:D =-0114Ln (Age +01616Ln (HA +01586Ln (P NP +01472Ln

8、(TI M P -1 -6138; Ishak 公式:D =-0108-Ln (Age +01608Ln (HA +01601Ln (P NP +01511Ln (TI M P -1 -6126。對CHC 、非酒精性脂肪性肝炎(NASH 及ALD 的AUC 分別為0177、0187及0194。對CHC 的PP V 及NP V 分別為8915%及8313%; 對NASH 的PP V 及NP V 分別為87%和96%; 對ALD 的PP V 及NP V 分別為100%和8517%。ELFG 模型的特點是建?；A(chǔ)包括的疾病范圍較全面, 115SHAST A index 2005等7建立, 聯(lián)合感染患

9、者。包括HA, lb AST 等3項指標(biāo), 公式為:-3184+1170(if HA 4185ng/ml, 0oth 2er wise +3128(1if HA >85ng/ml, 0other wise +1158(1A lb <315g/dl, 0other wise +1178(1if AST <60I U /l, 0other wise 。診斷患者顯著肝纖維化(Ishak F3 的AUC 為01878, 臨界值為012或013時, 其敏感性和特異性分別為0188和0172。116上海肝纖維化組(S LFG 模型2005年由上海肝纖維組建立8, 建?；A(chǔ)是372例HBe

10、 Ag (+ 的CHB 。包括2-MG 、Age 、GGT 、HA 等4項指標(biāo), 公式:S LFG =-131995+31220Log (2-MG +31096Log (Age +21254Log (GGT +21437Log (HA 分值在010間。在建模組和驗證組AUC 分別為0184和0177, S LFG <310時其排除肝纖維化(Ishak F2-F4 的NP V 為8611%, S LFG >817時其PP V 為9111%, 用此模型可避免3915%的患者進(jìn)行肝活檢。117Fibr ometer 模型2005年由法國學(xué)者Cales 等建立9, 建?；A(chǔ)是337例CHC

11、 、146例CHB 、95例ALD 患者。包含兩個計算公式:一個是由7項指標(biāo)組成的評估慢性病毒性肝病患者肝纖維化的公式-01007P LT -01049凝血酶原指數(shù)(P I +01012AST (U I/L +010052-MG (mg/dl +0121HA (mg/l -01270尿素(mmol/L +01027Age (y +31718, 建模組和驗證組的AUC 為01883, 01892, 對CSF (MetavirF2-4 的診斷準(zhǔn)確性為8211%, PP V 為8613%, NP V 為7716%; 另一個是由4項指標(biāo)組成的評估ALD 患者肝纖維化的公式:-01169P I (% +

12、010152-MG (mg/dl +01032HA (mg/l -01140年齡(年 +161541, 其AUC 為01962, 對CSF (MetavirF2-4 的診斷準(zhǔn)確性為9210%。118Hepascore 模型2005年由澳大利亞學(xué)者Ad 2a m s 等建立10, 建?；A(chǔ)為117例CHC 患者。包括T B il 、-GT 、2-MG 、HA 、sex 及Age 等6項指標(biāo), 公式:Hepascore =y/(1+y , y =ex p 41185818-(010249×age +(017464×sex +(110039×2-MG +010302&#

13、215;HA +(010691×T B il -(010012×GGT , sex 男=1, 女=0, 01之間。其診斷CSF (MET AV I R F2(MET A 2V F3-(F4 的AUC 在建185, 0196, 0194與0182, 015, 診斷CSF 的特異性為敏感性為67%, Hepascore <015提示無或輕微纖維化(MET AV I R F0-F1 , Hepascore >0184提示84%為肝硬化。2不包含血清肝纖維化指標(biāo)的無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型肝纖維化或肝硬化除反映肝臟膠原的產(chǎn)生或降解情況的血清學(xué)指標(biāo)會發(fā)生相應(yīng)的變化外, 機(jī)體的

14、很多臨床指標(biāo)也會發(fā)生相應(yīng)的變化, 如血小板減少、PT 延長、清蛋白合成減少、球蛋白增加等。這些指標(biāo)不可能單獨做為肝纖維化的血清學(xué)診斷指標(biāo)。由這些指標(biāo)的構(gòu)成診斷模型易受合并的肝外疾病的影響, 但其診斷價值不一定低于由與纖維化直接相關(guān)指標(biāo)構(gòu)成的診斷模型, 因為從某種程度上說, 這些模型包含了反映臨床病程、血細(xì)胞生成、肝功能變化、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等參數(shù), 可能更能反映肝纖維化發(fā)展過程的復(fù)雜信息。211Fibr oTest -ActiTest 模型(FT -AT 2001年由法國MULTI V I RC 研究小組建立11。建?；A(chǔ)是339例CHC, 包含2-MG 、肝珠蛋白(HPT 、apo A1、總膽

15、紅素(T B il 、-GGT 和ALT 等指標(biāo)。計算出分值在01之間的FT 及AT 兩個值, 其中FT 數(shù)值反映肝纖維化程度(MET AV I R F1F4 , FT >0125為F1、FT >0150為F2、FT 01500175為F3、FT >0175為F4; AT 數(shù)值反映肝組織炎癥程度(MET AV I R A1A3 ,AT >0125為A1、AT >0150為A2、A3。ROC 曲線下面積(A rea Under Curve, AUC 達(dá)到0187, FT 011時, 陰性預(yù)測值(NP V 為100%, FT =016110, 陽性預(yù)測值(PP V 大

16、于90%。目前FT -AT 模型的具體計算方法尚未公開, 但在www . bi op redictive . co m 網(wǎng)站上提供計算服務(wù), 因而該模型迅速得以進(jìn)一步驗證及推廣應(yīng)用, 許多學(xué)者將其應(yīng)用于其它病因所致的肝纖維化研究, 均取得了良好的診斷效果。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明此模型可應(yīng)用于慢乙肝(CHB , ALD 及非酒精性脂肪性肝病(NAF LD 等所致的肝纖維化診564 斷, 且其在診斷中等程度肝纖維化的價值與診斷顯著肝纖維化的價值相似12。FT -AT 模型是目前應(yīng)用較多的模型之一。212Forns 指數(shù)模型(Forns I ndex 2002年由西班牙Forns 等13建立, 建?；A(chǔ)為

17、476例CHC 。包括Age 、GGT 、P LT 和膽固醇(CHO 等4項指標(biāo), 計算公式為:Forns =71811-31131×Ln (P LT +01781×Ln (GGT +31467×Ln (Age -01014×(CHO , 分值在010之間。對建模組和驗證組AUC 分別為0186和0181。Forns <412排除Scheuer F2-4的NP V 為96%, Forns >619的PP V 為79%dex 力, -別。213AST/P LT 模型(AST t o Platelet Rati o I ndex,APR I 20

18、03年由美國W ai 等14建立, 建?；A(chǔ)579例的CHC 。包括AST 與P LT 兩項指標(biāo), 計算公式為APR I =AST/PLT (109/L ×100。診斷顯著肝纖維化(Ishak F3 及肝硬化的(Ishak =F6 AUC 均大于0180。APR I <015者85%無顯著纖維化(CSF , >115者88%有CSF; APR I <110者98%無肝硬化, >2者97%有肝硬化。APR I 模型包含指標(biāo)少、計算簡單, 易于應(yīng)用。214纖維化可能性指數(shù)(fibr osis pr obability index,FPI 模型2004年由澳大利亞學(xué)

19、者Sud 等15建立, 建?；A(chǔ)是302例CHC 。模型從患者35項臨床指標(biāo)篩選出包括Age 、AST 、CH 、胰島素抵抗(I R 、飲酒史等5項指標(biāo), 公式為:FPI =y/(1+y , 其中y =ex p -101929+(11827×Ln AST +(01081×Age +(01768×飲酒史02 +(01385×I R -(01447×Ch ;I R =(胰島素(mu /ml ×血糖(mmol/L /2215。預(yù)測發(fā)生顯著肝纖維化的AUC 為0184。FPI 012診斷無CSF 的敏感性為96%, NP V 為93%;FPI

20、 018為診斷有CSF 的其敏感性為94%, PP V 為87%。215Goteborg University Cirrhosis I ndex (G UC I 2005年由瑞典Isla m 等16建立, 建?；A(chǔ)是179例CHC 。包含AST 、PT 、I N R 、P LT 等4項指標(biāo), 公式為:G UC I =校正的AST ×PT -I N R ×100/P LT (×109/L 。以110為界值, 診斷肝硬化的敏感性及特異性分別為80%, 78%, NP V 與PP V 分別為97%, 31%。W estin 等17應(yīng)用G UC I 模型對269例應(yīng)用干擾

21、素-2a 聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的CHC 患者肝纖維的情況進(jìn)行評估, 發(fā)現(xiàn)G UC I 模型不僅可反映CHC 患者肝纖維的情況, 并與干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后的病毒學(xué)應(yīng)答相關(guān), 可用于發(fā)現(xiàn)無應(yīng)答患者。216Huis 模型2005年由香港Hui 等18建立, 建?；A(chǔ)為235例CHB 患者。包括患者體重指數(shù)(BM I , P LT, A lb 及T B il 等4項指標(biāo), 其中一個公式為:PP =exp (31148+01167×BM I +01088×T B ilM -01151×A lb g/l-01019×P LT 109/l/(1+exp (

22、31148+01167×BM I +01088×T B il M -01151×A lb g/l-01019×P LT109/l硬化(Ishakstage3-6 的0101<為0192。19建立, 建CHB 。包括Age 、脾臟徑線(greatest l di m ensi on 和P LT 等3項指標(biāo), 公式為:ASPR I =Age 計分+SPR I, 其中SPR I =Sp leen size (c m /P LT (109/L ×100, Age (years :<30=0; 3039=1; 4049=2; 5059=3;

23、6069=4; >70=5。診斷顯著肝纖維化的AUC 為01893, ASPR I >12時診斷肝硬化的PP V 9613%, ASPR I <5分時診斷肝硬化的NP V 100%。218S 指數(shù)模型2008年上海學(xué)者建立20, 建?；A(chǔ)是386例CHB 患者。包括GGT 、P LT 、A lb 等3項指標(biāo), 公式為:S =1000×GGT/(P LT ×A lb 2。判斷有無明顯肝纖維化和有無早期肝硬化時的AUC 分別達(dá)到01686和01762。S <011預(yù)測MET AV I RF0-F1的靈敏度為9014%, S 015預(yù)測MET AV I R

24、F2-F3的特異度為8612%; S <013預(yù)測無早期肝硬化(MET AV I RF3-F4 的靈敏度為8418%, S 115預(yù)測存在早期肝硬化的特異度為9717%。219其它模型1997年由美國學(xué)者Bonacini 等21建立的Bonacinis cirrhosisdiscri m inant score (CDS 診斷模型, 其建?；A(chǔ)是慢性丙型病毒性肝炎(CHC 。同年法國學(xué)者Poynard 等應(yīng)用非甲非乙型病毒性肝炎病例建立的AP I 模型22。另外, 還有AAR 模型23(ALT/AST比值 、Pohls score24(AAR 1, P LT <150×1

25、09/L為陽性 及AST/P LT 及GGT/P LT 25等模型, 對評估肝纖維化均有一定價值。3無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型的特點及局限性無創(chuàng)性肝纖維化綜合指標(biāo)診斷模型通過測定多個臨床相關(guān)指標(biāo)診斷肝纖維化及肝硬化, 充分利用了肝纖維化及肝硬化發(fā)生發(fā)展過程中的各種臨床信息, 大大提高了肝維化及肝硬化的診斷效率。同時, 無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型具有非創(chuàng)傷性、計算方便、利于動態(tài)監(jiān)測、費用較低等優(yōu)點, 對肝纖維化的診斷具有重要價值, 在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。但無664 創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型也存在不足之處, 如目前建立的診斷模型對肝纖維化(23期 的鑒別能力不佳、各模型建模基礎(chǔ)不一致應(yīng)用范圍有一定局限性,

26、 易受到合并疾病的影響等。因此, 在目前階段, 無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型尚不能完全替代肝組織穿刺檢查, 有待進(jìn)一步深入研究。無創(chuàng)性綜合指標(biāo)診斷模型今后的發(fā)展方向:利用同一標(biāo)準(zhǔn)對各診斷模型進(jìn)行比較, 篩選診斷效率較高的、應(yīng)用疾病范圍較廣的診斷模型, 目前已有學(xué)者26在這方面做了有益的探索; 聯(lián)合或序貫應(yīng)用多個診斷模型進(jìn)行肝纖維化診斷, 斷效率27; ?？极I(xiàn)1Poynard T, Aubert A, Bedossa P, et al . A si m p le bi ol ogical indexfor detecti on of alcoholic liver disease in drinker

27、sJ .Gastr oenter ol o 2gy, 1991, 100(5Pt 1 1397-402.2NaveauS, Poynard T, Benattar C, et al . A l pha -2-macr ogl obulinand hepatic fibr osis . D iagnostic interestJ .D ig D is Sci, 1994, 39(11 2426-32.3張文勝, 王寶恩, 王泰齡, 等. 慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)性診斷模型的建立J .中華肝臟病雜志2006, 14(3 169-173.4Patel K, Gordon SC, Jacobs on

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