中藥藥理毒理要求與問(wèn)題

1、. 中藥、天然藥物中藥、天然藥物 藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題 9/09. 主要內(nèi)容主要內(nèi)容藥理藥理 毒理毒理. . 為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù)為臨床研究提供參考依據(jù).約約70%毒性可預(yù)測(cè)毒性可預(yù)測(cè) 30%毒性不可預(yù)毒性不可預(yù)（科學(xué)（科學(xué)+多種動(dòng)物）多種動(dòng)物） 種屬差異種屬差異 主主/客觀原因客觀原因參考性參考性局限性局限性科學(xué)科學(xué)的的動(dòng)物動(dòng)物試驗(yàn)試驗(yàn). 二、技術(shù)要求與問(wèn)題二、技術(shù)要求與問(wèn)題 重點(diǎn)：重點(diǎn)：1 1、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9藥理藥理 毒理毒理.n關(guān)注關(guān)注技術(shù)評(píng)價(jià)的技術(shù)評(píng)價(jià)的核心核心內(nèi)容內(nèi)容n保證保證技術(shù)評(píng)價(jià)

2、的技術(shù)評(píng)價(jià)的基本基本試驗(yàn)試驗(yàn)n結(jié)合結(jié)合藥物的特點(diǎn)藥物的特點(diǎn)參考參考指南指南 基本原則基本原則權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn). . 1.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。提取的有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然

3、藥物復(fù)方制劑。未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑。改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。仿制藥。. n注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 1 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其及其

4、制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的取物的90%以上以上。 藥理藥理: : 藥效、藥代藥效、藥代 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒、急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒、 三致三致. 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 1n當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似有關(guān)或相似，或預(yù)期，或預(yù)期連續(xù)用藥連續(xù)用藥6個(gè)月以上，個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。n 如有由同類(lèi)成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售如有由同類(lèi)成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從單一植物、動(dòng)物、

5、礦物等物質(zhì)中提取的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。. 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)n有效性評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià)適應(yīng)證針對(duì)性差：治療適應(yīng)證針對(duì)性差：治療/ /輔助輔助/ /預(yù)防預(yù)防動(dòng)物模型選擇針對(duì)性不強(qiáng)動(dòng)物模型選擇針對(duì)性不強(qiáng)選擇陽(yáng)性對(duì)照藥未說(shuō)明依據(jù)選擇陽(yáng)性對(duì)照藥未說(shuō)明依據(jù) 方法學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)不足或描述不清方法學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)不足或描述不清. 注射用注射用XXX XXX （1） n適應(yīng)癥較寬適應(yīng)癥較寬

6、( (發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制?)?) - - 休克休克: :未明確類(lèi)型未明確類(lèi)型( (感染感染? ?創(chuàng)傷創(chuàng)傷?.)?.) - - 腦缺血腦缺血( (缺血性腦病缺血性腦病):):未明確哪類(lèi)型未明確哪類(lèi)型/ /期期 - - 心肌缺血心肌缺血( (缺血性心肌病缺血性心肌病) )n藥效學(xué)不支持藥效學(xué)不支持 - - 休克模型休克模型: :指標(biāo)單一指標(biāo)單一 未重點(diǎn)對(duì)主要臟器，如心、未重點(diǎn)對(duì)主要臟器，如心、 腦、腎的重要指標(biāo)腦、腎的重要指標(biāo) - -危急重癥危急重癥: : 起效不迅速、作用不強(qiáng)起效不迅速、作用不強(qiáng) 治療治療/ /輔助治療輔助治療? ?n未進(jìn)行作用機(jī)制研究未進(jìn)行作用機(jī)制研究失失敗敗的的主主要要原原因因

7、有效性有效性. 注射用注射用XXXXXX（1） 目的：輔助放目的：輔助放/ /化療，提高抗癌療效化療，提高抗癌療效n藥效：藥效： - - 體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)體內(nèi)抑瘤試驗(yàn):2:23 3次次 有效性有效性: :邊緣療效邊緣療效 量效關(guān)系量效關(guān)系: :不明顯不明顯- - 原因？原因？ 生命延長(zhǎng)率生命延長(zhǎng)率: :計(jì)算公式有誤計(jì)算公式有誤 - - 放療增效放療增效: :未見(jiàn)明顯的增效未見(jiàn)明顯的增效 - - 化療增效化療增效: :未見(jiàn)明顯的增效未見(jiàn)明顯的增效 結(jié)果：無(wú)明顯的增效作用結(jié)果：無(wú)明顯的增效作用失失敗敗的的主主要要原原因因有效性有效性. 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研究風(fēng)險(xiǎn)重視創(chuàng)新藥的研究

8、風(fēng)險(xiǎn)n安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià) 安全窗窄，難以保證臨床安全安全窗窄，難以保證臨床安全 缺乏專(zhuān)業(yè)的利弊評(píng)價(jià)缺乏專(zhuān)業(yè)的利弊評(píng)價(jià). XXX 注射液注射液（1） - - 心血管疾病心血管疾病 n一般藥理：一般藥理：影響協(xié)調(diào)功能、影響協(xié)調(diào)功能、CNSCNS毒性毒性n急毒：急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在給藥后死亡在給藥后5min5min內(nèi)內(nèi)n長(zhǎng)毒：長(zhǎng)毒：安全窗窄，毒性與藥效劑量接近安全窗窄，毒性與藥效劑量接近 大鼠：大鼠：2 2倍倍 犬：犬：1.51.5倍倍 n生殖毒：生殖毒：生長(zhǎng)緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高；生長(zhǎng)緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高； 孕鼠吸收胎明顯增加孕鼠吸收胎明顯增加

9、 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. XXXXXX注射液注射液 - - 抗腫瘤抗腫瘤n藥效與中毒劑量接近藥效與中毒劑量接近n毒性強(qiáng)度大毒性強(qiáng)度大 - - 死亡發(fā)生快死亡發(fā)生快 - CNS- CNS毒性毒性 - - 嚴(yán)重的肺水腫嚴(yán)重的肺水腫/ /出血出血 - - 嚴(yán)重的局部刺激性嚴(yán)重的局部刺激性n毒性作用機(jī)制不清毒性作用機(jī)制不清n無(wú)解救措施無(wú)解救措施 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. 中中/ /高劑量：高劑量：抽搐、嘔吐抽搐、嘔吐 流涎、軟癱流涎、軟癱 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)2 2 新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。 指未被國(guó)家藥

10、品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直指未被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱(chēng)轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱(chēng)“法定標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。收載的藥材及其制劑。 藥理毒理同分類(lèi)藥理毒理同分類(lèi)1 1（除外藥代）（除外藥代）. 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)3 3 新的中藥材代用品新的中藥材代用品 指替代國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中指替代國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。 藥理毒理要求同藥理毒理要求同注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)2 2 與被替代藥材對(duì)比研究：與被替代藥材對(duì)比研究：藥效藥效 遺傳毒性：無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)

11、的須提供遺傳毒性：無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的須提供 單一組分：?jiǎn)我唤M分： 要求藥代要求藥代 . n新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請(qǐng)新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請(qǐng)使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍內(nèi)。代的功能范圍內(nèi)。. 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)4 4 藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。 指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑。的藥用部位及其制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒 遺傳毒性遺傳毒性 .

12、 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)5 5 未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一單一植物、植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成份份組成的有效部位及其制劑，其組成的有效部位及其制劑，其有效部位有效部位含量應(yīng)占提取物的含量應(yīng)占提取物的50以上。以上。 . 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)5 5藥理毒理試驗(yàn)要求藥理毒理試驗(yàn)要求. 存在的主要問(wèn)題存在的主要問(wèn)題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對(duì)適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差針對(duì)適應(yīng)證的研究基

13、礎(chǔ)差 選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足. XXX 膠囊膠囊（5）n單一藥材：有效部位單一藥材：有效部位 n問(wèn)題：?jiǎn)栴}：n申報(bào)申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量效部位含量 50%n新的有效部位？新的有效部位？. XXXXXX止咳合劑止咳合劑（5） 臨床：止咳臨床：止咳n有效部位：皂苷、黃酮、多糖有效部位：皂苷、黃酮、多糖n資料：多糖為抗真菌作用資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報(bào)的適應(yīng)證不支持申報(bào)的適應(yīng)證 分析：多糖可能是苷類(lèi)結(jié)構(gòu)中的糖基，分析：多糖可

14、能是苷類(lèi)結(jié)構(gòu)中的糖基， 因此因此有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%，n不符合注冊(cè)分類(lèi)不符合注冊(cè)分類(lèi) 5 5 . XXXX XXXX 軟膠囊軟膠囊（5） 有效部位：有效部位：不明確不明確 臨床：臨床：立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ)立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ) 藥效藥效：基礎(chǔ)研究較薄弱：基礎(chǔ)研究較薄弱 毒性試驗(yàn)：毒性試驗(yàn)： 急毒急毒：補(bǔ)充另一動(dòng)物：補(bǔ)充另一動(dòng)物/ /另一途徑另一途徑 一般藥理：一般藥理：部分重做部分重做 長(zhǎng)毒：長(zhǎng)毒：重做大鼠，補(bǔ)充犬重做大鼠，補(bǔ)充犬 . XXXXXX膠囊（膠囊（5 5）臨床：高血壓臨床：高血壓藥效：藥效：項(xiàng)目較少，分組項(xiàng)目較少，分組/ /動(dòng)物數(shù)不足動(dòng)物數(shù)不足一般

15、藥理一般藥理：未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。小鼠劑量偏??；：未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。小鼠劑量偏??；大鼠、犬動(dòng)物數(shù)、分組大鼠、犬動(dòng)物數(shù)、分組/ /動(dòng)物數(shù)不足動(dòng)物數(shù)不足急毒：急毒：有動(dòng)物死亡有動(dòng)物死亡- LD50- LD50測(cè)定？測(cè)定？大鼠長(zhǎng)毒：大鼠長(zhǎng)毒：未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片 犬長(zhǎng)毒：犬長(zhǎng)毒：2 2個(gè)劑量組，未提供病理檢查和照片，個(gè)劑量組，未提供病理檢查和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少。檢測(cè)指標(biāo)偏少。申報(bào)資料尚不支持臨床前的安全性和有效性申報(bào)資料尚不支持臨床前的安全性和有效性 . XXXX XXXX 膠囊膠囊（5）臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松資料：資料： - - 預(yù)防

16、性給藥預(yù)防性給藥 - - 模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差n問(wèn)題：?jiǎn)栴}：治療有效性？治療有效性？n評(píng)價(jià)：試驗(yàn)周期較長(zhǎng)評(píng)價(jià)：試驗(yàn)周期較長(zhǎng)- - 重新申報(bào)重新申報(bào) . XXX注射液（5）n未與非注射給藥途徑比較藥效學(xué)（劑量選擇、觀察時(shí)間）n與含同類(lèi)成分的注射液比較未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)n新的中藥注射劑 - 未進(jìn)行主要成分藥代探索研究 - 遺傳毒、生殖毒性. XXXX XXXX 滴丸滴丸（5） 臨床：腦栓塞臨床：腦栓塞 毒性：僅進(jìn)行了毒性：僅進(jìn)行了3 3個(gè)月試驗(yàn)個(gè)月試驗(yàn) 未找到未找到毒性劑量和毒性劑量和毒性毒性靶器官靶器官 臨床需臨床需長(zhǎng)期反復(fù)長(zhǎng)期反復(fù)用藥用藥 臨床期間臨床期間補(bǔ)充補(bǔ)充比格犬試

17、驗(yàn)比格犬試驗(yàn) . XXXXXXXX軟膠囊軟膠囊（5 5）大鼠和犬長(zhǎng)毒大鼠和犬長(zhǎng)毒劑量過(guò)低劑量過(guò)低（ 15天天n臨床可能反復(fù)使用臨床可能反復(fù)使用n補(bǔ)充補(bǔ)充更長(zhǎng)周期長(zhǎng)毒更長(zhǎng)周期長(zhǎng)毒. XXX膠囊膠囊（6）研究目的研究目的- 治療或輔助治療艾滋??？治療或輔助治療艾滋病？藥效的確定？藥效的確定？CD4值值CD4/CD8比值比值體外是否具有抗體外是否具有抗HIV-1作用？作用？臨床背景：未達(dá)有效評(píng)價(jià)指標(biāo)臨床背景：未達(dá)有效評(píng)價(jià)指標(biāo) - 病毒學(xué)病毒學(xué) - 免疫學(xué)免疫學(xué). XXX膠囊（膠囊（6.3）n功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳嗽、痰阻、支氣管哮喘、

18、急慢性支氣管炎見(jiàn)上述癥嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見(jiàn)上述癥狀者。狀者。n按文號(hào)管理原料藥按文號(hào)管理原料藥+某藥材某藥材n資料稱(chēng)資料稱(chēng): 治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢(shì)治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗(yàn)互補(bǔ)，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗(yàn)- 合理性？合理性？n經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復(fù)方制劑，應(yīng)經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復(fù)方制劑，應(yīng)當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相互影響（增互影響（增 效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較試驗(yàn)及中效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較試驗(yàn)及中藥、天然藥物對(duì)化學(xué)藥品生

19、物利用度影響。藥、天然藥物對(duì)化學(xué)藥品生物利用度影響。n僅進(jìn)行了平喘、化痰、止咳試僅進(jìn)行了平喘、化痰、止咳試 驗(yàn)，無(wú)支氣管炎模型驗(yàn)，無(wú)支氣管炎模型試驗(yàn)試驗(yàn)n問(wèn)題：處方來(lái)源不明且無(wú)方解問(wèn)題：處方來(lái)源不明且無(wú)方解 處方配伍配比無(wú)試驗(yàn)依據(jù)處方配伍配比無(wú)試驗(yàn)依據(jù). XXX膠囊膠囊 (6.2) 臨床：高脂血癥臨床：高脂血癥n中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗(yàn)方，但既中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗(yàn)方，但既往的臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證、用法用量、藥材往的臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證、用法用量、藥材比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的支持力度不足。支持力度不足。n長(zhǎng)毒：肝、腎病理改變的原始記

20、錄與申報(bào)資長(zhǎng)毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報(bào)資料不一致，申報(bào)資料的病理改變動(dòng)物數(shù)料不一致，申報(bào)資料的病理改變動(dòng)物數(shù)/病變病變程度少于程度少于/輕于原始記錄輕于原始記錄n病理：未結(jié)合動(dòng)物的肝、腎異常病理對(duì)每只病理：未結(jié)合動(dòng)物的肝、腎異常病理對(duì)每只動(dòng)物的相關(guān)指標(biāo)和臟器系數(shù)進(jìn)行個(gè)體綜合分動(dòng)物的相關(guān)指標(biāo)和臟器系數(shù)進(jìn)行個(gè)體綜合分析。析。 . n6 XXX噴霧劑噴霧劑 6n主治風(fēng)熱外襲或濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致的鼻癢、噴嚏、大主治風(fēng)熱外襲或濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致的鼻癢、噴嚏、大量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性鼻炎見(jiàn)上述癥候者。鼻炎見(jiàn)上述癥候者。n長(zhǎng)毒長(zhǎng)毒 - 3個(gè)劑量給藥濃

21、度較擬臨床給藥濃度低個(gè)劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低 - 給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù)給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù) -與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當(dāng)與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當(dāng)n局部毒性局部毒性 - 藥效有效濃度已觀察到對(duì)鼻纖毛的損傷藥效有效濃度已觀察到對(duì)鼻纖毛的損傷 - 全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)n開(kāi)發(fā)前景？開(kāi)發(fā)前景？. XXX膠囊膠囊 6（1）n功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。用于風(fēng)溫初起，肺熱咳喘之癥。對(duì)以發(fā)熱、用于風(fēng)溫初起，肺熱咳喘之癥。對(duì)以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道

22、感染，具有退熱、鎮(zhèn)咳、抗炎作用鎮(zhèn)咳、抗炎作用n藥效藥效 - 主要試驗(yàn)均僅做了一主要試驗(yàn)均僅做了一 種模型種模型 - 未進(jìn)行抗病毒試驗(yàn)未進(jìn)行抗病毒試驗(yàn) - 某些試驗(yàn)采用預(yù)防給藥某些試驗(yàn)采用預(yù)防給藥 - 體內(nèi)試驗(yàn)均未設(shè)輔料對(duì)照組體內(nèi)試驗(yàn)均未設(shè)輔料對(duì)照組. . XXX片片 - 不育癥不育癥n生殖毒性生殖毒性 一般生殖毒一般生殖毒 + 致畸敏感期致畸敏感期 + 圍產(chǎn)期圍產(chǎn)期 +n擬定的適應(yīng)證？擬定的適應(yīng)證？. n改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑藥途徑的制劑n指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。變的制劑。 中藥分類(lèi)

23、中藥分類(lèi)7 7. n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。然藥物注射劑相同。n第二部分改變給藥途徑的中藥、天然第二部分改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑藥物注射劑 n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。中藥分類(lèi)中藥分類(lèi)7 7. n可能的獲益？可能的獲益？ - - 藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì) - - 生物利用度生物利用度 - - 安全性安全性中藥分類(lèi)中藥分類(lèi)7 7立題依據(jù)立題依據(jù). n與原給藥途徑的與原給藥途徑的比較研究比較研究n與同類(lèi)注射劑的與同類(lèi)注射劑的比較比較 - -主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) - -毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) - -藥代試驗(yàn)（注射劑

24、藥代試驗(yàn)（注射劑/ /純度高）純度高）中藥分類(lèi)中藥分類(lèi)7 7研究側(cè)重研究側(cè)重 優(yōu)勢(shì)？?jī)?yōu)勢(shì)？. 7 7 類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求. 存在的主要問(wèn)題存在的主要問(wèn)題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對(duì)適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差針對(duì)適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足. 要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。-有效成份有效成份: :全面研究其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)全面研究其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-多成份多成份: : 探索藥代動(dòng)力學(xué)特征探索藥代動(dòng)力學(xué)特征

25、. XXX注射液注射液（7）n單味藥由片劑改注射液?jiǎn)挝端幱善瑒└淖⑸湟簄立題依據(jù)不充分立題依據(jù)不充分 - 未提供與口服途徑對(duì)比的藥效學(xué)研究未提供與口服途徑對(duì)比的藥效學(xué)研究 -未提供與口服途徑對(duì)比的藥代研究未提供與口服途徑對(duì)比的藥代研究n難以說(shuō)明靜注的合理性和必要性難以說(shuō)明靜注的合理性和必要性n藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中均未設(shè)置口服給藥途藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中均未設(shè)置口服給藥途徑的對(duì)照組，也無(wú)法客觀反映以靜脈注射在徑的對(duì)照組，也無(wú)法客觀反映以靜脈注射在藥效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)。藥效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)。n安全性項(xiàng)目不完整：未進(jìn)行安全性項(xiàng)目不完整：未進(jìn)行PK探索探索 三致試驗(yàn)三致試驗(yàn). 注射液改口

26、服注射液改口服（7）n藥物性質(zhì)：水不溶n口服吸收：生物利用度低n試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn) 未提供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無(wú)法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)結(jié)論：無(wú)法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià) . XXXXXX注射液注射液（7）n口服院內(nèi)制劑開(kāi)發(fā)為注射劑，與已上市的化學(xué)藥品物口服院內(nèi)制劑開(kāi)發(fā)為注射劑，與已上市的化學(xué)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低n- - 立題依據(jù)？立題依據(jù)？n體內(nèi)抑瘤：體內(nèi)抑瘤：250250、125mg/kg125mg/kg作用與作用與 上市同類(lèi)產(chǎn)品上市同類(lèi)產(chǎn)品10mg/kg10mg/kg作用相當(dāng)作用相當(dāng)n有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎

27、病水腫，小便不利，但僅針對(duì)腫瘤進(jìn)行了試驗(yàn)，不支持用于腎病水不利，但僅針對(duì)腫瘤進(jìn)行了試驗(yàn)，不支持用于腎病水腫、小便不利。腫、小便不利。n如抗腫瘤，應(yīng)進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)研如抗腫瘤，應(yīng)進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)研究究n毒理未進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)毒理未進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)n一般藥理：未采用一般藥理：未采用BealgeBealge犬，出現(xiàn)較明顯毒性犬，出現(xiàn)較明顯毒性n急毒：未進(jìn)行犬試驗(yàn)急毒：未進(jìn)行犬試驗(yàn)n長(zhǎng)毒：明顯的肝、腎毒性，未進(jìn)行骨髓像檢查長(zhǎng)毒：明顯的肝、腎毒性，未進(jìn)行骨髓像檢查n多成份（注冊(cè)分類(lèi)多成份（注冊(cè)分類(lèi)2 26 6）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代探索性研究探索性研究

28、. XXX葡萄糖注射液葡萄糖注射液（7）n國(guó)家局已發(fā)布了嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道：急國(guó)家局已發(fā)布了嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道：急性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)等。疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)等。n據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其中主要成分可使大鼠精據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其中主要成分可使大鼠精子數(shù)減少，精子運(yùn)動(dòng)降低。子數(shù)減少，精子運(yùn)動(dòng)降低。 二次開(kāi)發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？二次開(kāi)發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？. n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) （7）- 體內(nèi)抗腫瘤作用未進(jìn)行裸鼠人癌異體內(nèi)抗腫瘤作用未進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)種移植模型抑瘤試驗(yàn)- 擬定適應(yīng)證包括：腎病水腫，小便擬定適

29、應(yīng)證包括：腎病水腫，小便不利，但未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)不利，但未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)- 增效試驗(yàn)僅采用一個(gè)增效試驗(yàn)僅采用一個(gè) 劑量、一種瘤劑量、一種瘤株的一次試驗(yàn)。劑量組、瘤株、試株的一次試驗(yàn)。劑量組、瘤株、試驗(yàn)次數(shù)均偏少驗(yàn)次數(shù)均偏少- 未進(jìn)行口服給藥與注射給藥的對(duì)比未進(jìn)行口服給藥與注射給藥的對(duì)比研究，劑型研究，劑型 合理性？合理性？. XXX注射液注射液（7）n幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效n肌注肌注- 靜注或滴注靜注或滴注n風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎n慢性病的慢性病的長(zhǎng)期給藥長(zhǎng)期給藥n靜脈給藥的靜脈給藥的依從性依從性. XXX 注射劑注射劑 （7）n功能主治：功能主治： 腦中風(fēng)腦中

30、風(fēng)n藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與單用銀杏葉制劑比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。單用銀杏葉制劑比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。n丙二醇量大丙二醇量大- 安全擔(dān)憂(yōu)安全擔(dān)憂(yōu)n藥理毒理缺乏拆方研究藥理毒理缺乏拆方研究n組方合理性？組方合理性？- 處方組成處方組成 各組分比例各組分比例 . XXX 注射劑注射劑 （7） 獨(dú)一味注射液獨(dú)一味注射液n功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等

31、。n擬定的臨床適應(yīng)癥過(guò)于寬泛未提供詳細(xì)的藥理毒理比較擬定的臨床適應(yīng)癥過(guò)于寬泛未提供詳細(xì)的藥理毒理比較及藥代探索性研究及藥代探索性研究n口服改為注射液口服改為注射液n目的：止血、止痛屬急癥目的：止血、止痛屬急癥 外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛等？痛等？n藥效和毒理試驗(yàn)未設(shè)原劑型口服對(duì)照組比較藥效和毒理試驗(yàn)未設(shè)原劑型口服對(duì)照組比較n藥代探索研究藥代探索研究n溶血試驗(yàn)：未采用制劑進(jìn)行，而且未設(shè)置擬臨床濃度溶血試驗(yàn)：未采用制劑進(jìn)行，而且未設(shè)置擬臨床濃度. XXX 注射劑注射劑 （7）n用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。用于氣虛證肝癌、肺

32、癌的輔助治療。n藥效：藥效： n無(wú)直接抑瘤作用無(wú)直接抑瘤作用n與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（X射線）合用射線）合用n同劑量組水平下本品與原劑型作用相當(dāng)同劑量組水平下本品與原劑型作用相當(dāng)n被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)試驗(yàn)方法：抗血清制備時(shí)均采用卵蛋白加試驗(yàn)方法：抗血清制備時(shí)均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。局部刺激：未進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)局部刺激：未進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)n制劑安全性試驗(yàn)均用生理鹽水配制制劑安全性試驗(yàn)均用生理鹽水配制n臨床：用臨床：用5%葡萄糖配制葡萄糖配制.n益腎蠲痹丸（水泛丸）益腎蠲痹丸（水泛丸） 去毒性

33、藥材加改工藝去毒性藥材加改工藝n目的：提高安全性目的：提高安全性n工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉碎碎n長(zhǎng)毒：長(zhǎng)毒：n未設(shè)計(jì)原藥對(duì)照未設(shè)計(jì)原藥對(duì)照n動(dòng)物體重、動(dòng)物體重、AST和和CK、及臟器系數(shù)改變、及臟器系數(shù)改變-毒毒性改變？性改變？n未設(shè)原品種對(duì)照，但病理報(bào)告及照片卻出現(xiàn)未設(shè)原品種對(duì)照，但病理報(bào)告及照片卻出現(xiàn)了原品種的結(jié)果？了原品種的結(jié)果？.n注射用醒腦靜凍干粉注射用醒腦靜凍干粉（7）n藥效：未明確所用劑量是生藥量、制劑量、還是未加輔料的提取物量 靜脈途徑與臨床肌內(nèi)途徑不一致 n安全性方面 n一般藥理學(xué)、急毒、長(zhǎng)毒和制劑安全性試驗(yàn)均為靜脈n 未與

34、口服給藥途徑進(jìn)行比較，未提供藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究資料，未根據(jù)臨床給藥途徑進(jìn)行安全性研究，未提供遺傳毒、生殖毒性研究資料 . n改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒急毒 長(zhǎng)毒長(zhǎng)毒 中藥分類(lèi)中藥分類(lèi)8 8. 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)8 8 對(duì)于對(duì)于“注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑的。新制劑的功能

35、主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，相同，其中無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)其中無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。. n關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知術(shù)要求的通知n國(guó)食藥監(jiān)注國(guó)食藥監(jiān)注2007743號(hào)號(hào)n改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物沒(méi)有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥

36、、天然藥物注射劑。新的中藥、天然藥物注射劑。 .u成份占總固體成份占總固體90%90% 過(guò)敏性過(guò)敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般藥理一般藥理急性毒性急性毒性長(zhǎng)期毒性長(zhǎng)期毒性過(guò)敏性過(guò)敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u成份占總固體成份占總固體90%90% . 8 8類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求. 存在的主要問(wèn)題存在的主要問(wèn)題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對(duì)適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差針對(duì)適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)選擇動(dòng)物模型針對(duì)性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足. 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件1

37、 1 中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來(lái)源和選題依中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來(lái)源和選題依據(jù)，國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，據(jù)，國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性、以及對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和劑型的合理性和臨床使用的必要性臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國(guó)家標(biāo)等的分析，包括和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的同類(lèi)品種的比較準(zhǔn)的同類(lèi)品種的比較對(duì)于對(duì)于“注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)8”8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)點(diǎn). 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 國(guó)

38、食藥監(jiān)注國(guó)食藥監(jiān)注2008320083號(hào)號(hào) ,1/08 1/08 第十條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途第十條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)提供充分依據(jù)說(shuō)明其徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)提供充分依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)合理科學(xué)合理性性。應(yīng)當(dāng)。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改

39、變對(duì)有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較小，藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料毒理研究資料 . 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究. 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊(cè)管

40、理補(bǔ)充規(guī)定 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對(duì)比研究與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料試驗(yàn)資料 考慮中藥的特殊情況：考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分純度高、有明確指標(biāo)成分- PK- PK 成分復(fù)雜的：藥效比較成分復(fù)雜的：藥效比較 毒性比較毒性比較. 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 n 第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上第十四條需進(jìn)行藥理研究

41、的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。 .改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑 與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有改變，與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑； 若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。天然藥物注射劑。 . 關(guān)于印

42、發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則等等5 5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國(guó)食藥監(jiān)注國(guó)食藥監(jiān)注20082872008287號(hào)號(hào) n為做好過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作，按照過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案和公開(kāi)、公平、公正的原則，依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國(guó)家局組織制定了中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則、含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則、中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求、中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則和中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則。現(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二八年六月十二日一 .附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

43、 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。.附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（四）略（

44、五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問(wèn)題，合理選擇輔料種類(lèi)及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過(guò)6片（粒），且服用劑量不超過(guò)3.0g。.三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求（一）口服凝膠劑口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說(shuō)明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究充分的研究資料，以說(shuō)明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性安全性及有效性方面的一致。（二）泡騰制劑由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點(diǎn)考察輔料對(duì)藥物成分的影響。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考

45、慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。.三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求 口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類(lèi)制劑的名稱(chēng)以該類(lèi)制劑的名稱(chēng)以“口腔崩解片口腔崩解片”為宜。為宜。 1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片為宜，一般片為宜，一般 2 2片片2 2性狀：口腔崩解片應(yīng)性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無(wú)砂礫感，容易吞咽，對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激感良好、無(wú)砂礫感，容易吞咽，對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性性”。3 3崩解時(shí)限：崩解時(shí)限： 4 4口腔刺激性：口腔刺激

46、性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。5 5用法：放入口中，用法：放入口中，不需用水不需用水（或僅用少量水），（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。胃。.附件4：中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則 中藥外用制劑主要是指通過(guò)皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點(diǎn)。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對(duì)藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對(duì)用藥劑量的精確性要求相對(duì)較低、用藥的安全性相對(duì)較大

47、等。在相關(guān)藥品的研究與評(píng)價(jià)中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點(diǎn)。 二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則（一）處方中含有國(guó)務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中頒布的2828種種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大大（?。┒舅幉模▌。┒舅幉牡闹苿?，在仿制和減免臨床試驗(yàn)的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性安全性方面的一致性。.附件4： 中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則 （二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種

48、與原劑型在安全安全性性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有安全性和有效性效性方面的一致性。.附件4：中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則 （五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)及藥學(xué)方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。. XXX注射液（復(fù)方）注射液（復(fù)方） 8n大輸液改小針

49、n目的：增效或減毒作用n藥效n與原注射劑型比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)n 與口服途徑比較？n毒理：n - 結(jié)構(gòu)明確的成份藥典藥典n具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味n藥味與原劑型不一致藥味與原劑型不一致 . XXXX膠囊膠囊（8）n 銀屑病銀屑病n主要成分主要成分As2S2n可溶性可溶性砷毒性砷毒性明確，具明確，具蓄積蓄積性性n成型工藝對(duì)可溶性砷的影響？成型工藝對(duì)可溶性砷的影響？n砷的吸收、利用？砷的吸收、利用？n毒性變化？毒性變化？n不能評(píng)價(jià)改劑型的安全性不能評(píng)價(jià)改劑型的安全性 . XXX泡騰顆粒泡騰顆粒（8） n 顆粒顆粒- 泡騰顆粒泡騰顆粒n 泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格泡騰顆粒屬顆粒

50、劑的一種規(guī)格n 改劑型申報(bào)改劑型申報(bào) Xn 中藥保護(hù)品種中藥保護(hù)品種n 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)?. XXX顆粒顆粒（8）n片片-顆粒；兒科用藥顆粒；兒科用藥 n含有朱砂含有朱砂n小兒發(fā)育小兒發(fā)育特點(diǎn)：特點(diǎn)：n器官、機(jī)能器官、機(jī)能n排泄、代謝能力排泄、代謝能力 n安全性安全性？. XXX 緩釋膠囊緩釋膠囊（8）n中西藥復(fù)方片劑（中西藥復(fù)方片劑（2中藥中藥+3化藥）化藥）n未提供片劑的人體藥代未提供片劑的人體藥代- 開(kāi)發(fā)依據(jù)？開(kāi)發(fā)依據(jù)？n動(dòng)物藥代：僅提示復(fù)方中某一成分有一動(dòng)物藥代：僅提示復(fù)方中某一成分有一定的緩釋效果定的緩釋效果- 相互影響？相互影響？n處方：與原劑型處方比例不同

51、處方：與原劑型處方比例不同n動(dòng)物口服生物利用度明顯提高動(dòng)物口服生物利用度明顯提高n未提供長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)未提供長(zhǎng)期毒性試驗(yàn). 蟾酥氯化鈉注射液蟾酥氯化鈉注射液（8） n小針劑改為大容量注射劑小針劑改為大容量注射劑n藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無(wú)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無(wú)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)n增效試驗(yàn)選擇瘤種針對(duì)性不強(qiáng)增效試驗(yàn)選擇瘤種針對(duì)性不強(qiáng)n未觀察人移植瘤未觀察人移植瘤n非臨床安全性研究非臨床安全性研究n未設(shè)原劑型對(duì)照組未設(shè)原劑型對(duì)照組 n小鼠小鼠LD50測(cè)定組數(shù)過(guò)少（測(cè)定組數(shù)過(guò)少（3），誤差大），誤差大 - 動(dòng)動(dòng) 靶器官靶器官 無(wú)毒性反應(yīng)劑量無(wú)毒性反應(yīng)劑量 有效劑量有效劑量 物物 （mg/kg） （mg/kg） - -. 通脈軟膠囊通脈軟膠囊（8）n功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動(dòng)脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心病，動(dòng)脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。絞痛。n原劑型：口服液原劑型：口服液n采用大孔樹(shù)脂等現(xiàn)代提取工藝，有較大改變采用大孔樹(shù)脂等現(xiàn)代提取工藝，有較大改變n對(duì)阻斷大腦中動(dòng)脈所致大鼠腦缺血試驗(yàn)未觀察對(duì)阻斷大腦中動(dòng)脈所致大鼠腦缺血試驗(yàn)未觀察對(duì)腦組織生化指標(biāo)以及腦血流量的影響。對(duì)腦組織生化指標(biāo)以及腦血流量的影響。 - 補(bǔ)做治療給藥對(duì)腦缺血再灌注損傷的影響，補(bǔ)做治療給藥對(duì)腦缺血再灌注損傷的影響，