急性胰腺炎藥物治療進(jìn)展

1、急性胰腺炎藥物治療進(jìn)展胰腺疾病急性胰腺炎藥物口上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科李兆申教授治療進(jìn)展中圖分類號(hào)R576文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編碼1671-945X(2007)03005903急性胰腺炎是臨床常見急腹癥之一,以突發(fā)腹痛及血淀粉酶升高為其臨床特征.臨床將其分為兩類:輕癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎.多數(shù)患者為輕癥胰腺炎,經(jīng)過禁食及補(bǔ)液等處理后可在57天內(nèi)完全治愈,病死率極低;而少數(shù)病例為重癥胰腺炎,需要多學(xué)科協(xié)同處理,但部分患者仍可遺留并發(fā)癥,同時(shí)死亡率較高.盡管近年來在國內(nèi)外學(xué)者的共同努力下,有關(guān)急性胰腺炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得了較大的進(jìn)展,急性胰腺炎的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降,但其病因復(fù)雜,而發(fā)病機(jī)

2、制至今仍未完全闡明,故臨床上尚缺乏特異性治療藥物.本文將近年來急性胰腺炎的藥物治療研究進(jìn)展簡介如下.一,一般原則急性胰腺炎的治療一方面是針對(duì)患者的病因進(jìn)行治療,如對(duì)膽源性重癥急性胰腺炎患者進(jìn)行早期內(nèi)鏡下逆行膽胰管造影術(shù)(ERCP)干預(yù),糾正高鈣血癥,停用可能導(dǎo)致急性胰腺炎的藥物,降低高脂血癥患者的血脂水平等;而另方面則是針對(duì)胰腺炎癥本身進(jìn)行處理.對(duì)輕癥急性胰腺炎僅需進(jìn)行支持治療,包括控制疼痛,靜脈輸注液體和禁食等處理措施后,絕大多數(shù)患者不需要再接受其他任何治療即可在1周內(nèi)恢復(fù)飲食;相反,重癥急性胰腺炎患者的治療措施十分復(fù)雜,部分患者在藥物治療后仍會(huì)遺留并發(fā)癥.二,:JilliJ胰酶分泌1.生長

3、抑素及其類似物其主要藥物包括生長抑素及其類似物奧曲肽,是目前臨床應(yīng)用治療急性胰腺炎的常用藥物.其主要作用機(jī)制為:抑制生長激素,甲狀腺刺激激素,胰島素和胰高血糖素的分泌.抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌而具有鎮(zhèn)痛作用.減少胰腺內(nèi)分泌和外分泌,減低胰管內(nèi)壓力.清除壞死性毒物,保護(hù)胰腺細(xì)胞.明顯減少內(nèi)臟器官的血流量,而又不引起體循環(huán)動(dòng)脈血壓的顯著變化.早期的動(dòng)物試驗(yàn)和小規(guī)模臨床試驗(yàn)中均顯示生長抑素及其類似物對(duì)急性胰腺炎患者有中等程度的療效,隨后的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)未能表明生長抑素及其類似物對(duì)降低并發(fā)癥和死亡率有明顯益處,但值得注意的是某些隨機(jī)對(duì)照研究中入選的患者包括了輕癥急性胰腺炎,因此對(duì)這些研究進(jìn)行再

4、次分析后發(fā)現(xiàn)生長抑素及其類似物對(duì)重癥急性胰腺炎患者可以減少局部并發(fā)癥的發(fā)生幾率,同時(shí)還具有一定的鎮(zhèn)痛作用,可改善患者的臨床癥狀.最近的薈萃分析也證實(shí),生長抑素及其類似物對(duì)急性胰腺炎具有一定的治療作用,可改善部分急性胰腺炎患者的預(yù)后,降低死亡率.Levy等研究了長效生長抑素(蘭瑞肽)對(duì)重癥急性胰腺炎患者恢復(fù)進(jìn)食后腹痛的影響:在肌注蘭瑞肽后,僅4.3%的患者出現(xiàn)腹痛,顯著低于以往發(fā)生腹痛的幾率(35%).因此以后III期研究的結(jié)果十分值得我們期待.除了急性胰腺炎的治療以外,目前己基本達(dá)成共識(shí),生長抑素可預(yù)防高?；颊逧RcP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生,一項(xiàng)多中心,隨機(jī),安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道:與安慰劑組相比,ER

5、CP術(shù)前使用生長抑素可明顯降低ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發(fā)生率.生長抑2007.3No60中國處方藥43學(xué)消化疾病專題?胰腺疾病素的不良反應(yīng)輕微,一般均能耐受,主要表現(xiàn)為注射部位不適,局部疼痛,瘙癢,腫脹,發(fā)紅及胃腸道反應(yīng).長期應(yīng)用易誘發(fā)膽囊結(jié)石形成及原有膽囊結(jié)石患者出現(xiàn)膽絞痛,應(yīng)予以密切注意.2.甲磺酸加貝酯甲磺酸加貝酯是20世紀(jì)70年代日本研制的一種新的非肽類蛋白水解酶抑制劑,是第一個(gè)用于治療胰腺炎的化學(xué)合成藥物,無免疫原性,副作用小.甲磺酸加貝酯在人血中半衰期為55S,由肝臟代謝,腎臟排泄,易于滲入胰腺組織,其主要作用機(jī)制為:抑制胰蛋白酶,激肽釋放酶,纖維蛋白溶解酶和凝血酶等蛋白

6、酶的活性,抑制Oddi擴(kuò)約肌運(yùn)動(dòng).薈萃分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明如果所有急性胰腺炎患者均用甲磺酸加貝酯則花費(fèi)過高,所以應(yīng)該選擇性給予易發(fā)并發(fā)癥的高?；颊叱?日本急腹癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)2002年制定的急性胰腺炎指南推薦重癥急性胰腺炎需用大劑量甲磺酸加貝酯.目前認(rèn)為,甲磺酸加貝酯應(yīng)限于治療重癥急性胰腺炎,治療應(yīng)早期足量,發(fā)病24小時(shí)內(nèi)即應(yīng)使用,療程在7天左右_4.由于曾有甲磺酸加貝酯致過敏性休克的報(bào)道,因此在靜滴過程中需密切觀察患者的生命體征,及時(shí)處理不良反應(yīng)Is.3.抑肽酶抑肽酶是從一種可抑制多種蛋白酶的多肽類化合物,屬廣譜胰蛋白酶抑制劑,對(duì)多種激肽釋放酶,糜蛋白酶,纖維蛋白溶解酶,胰蛋白酶和凝血酶等都有

7、抑制作用.該藥口服不吸收,需靜脈給藥或腹腔灌洗給藥.多數(shù)臨床研究表明,該藥不能減少急性胰腺炎的并發(fā)癥和死亡率.一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)抑肽酶對(duì)輕癥急性胰腺炎的死亡率沒有影響,但可減少中一重度急性胰腺炎的死亡率,但由于頻繁給藥易產(chǎn)生抗體,有導(dǎo)致過敏性休克及出現(xiàn)心臟驟停的報(bào)道,目前在臨床應(yīng)用極少.4.烏司他丁烏司他丁是從人尿中分離提取的糖蛋白,屬絲氨酸蛋白酶抑制劑,半衰期為35分鐘.動(dòng)物研究表明,烏司他丁可降低模型大鼠的血清AMS,組織蛋白酶B和蘋果酸脫氫酶水平,改善急性胰腺炎時(shí)的能量代謝障礙.體外實(shí)驗(yàn)表明,烏司他丁可減少多形核白細(xì)胞的聚集,降低細(xì)胞間粘附分子一l和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá),從而減輕急性胰腺

8、炎并發(fā)多器官功能衰竭的可能.5.N一乙酰半胱氨酸Virlos等研究了N一乙酰半胱氨酸對(duì)重癥急性胰腺炎的效果,46名重癥急性胰腺炎患者以乙酰半胱氨酸300mg/kg的劑量持續(xù)靜滴24小時(shí),150mg/kg的劑量再持續(xù)靜滴24小時(shí),然后以75mg?kg?24h的劑量平均靜滴2d(07d)直到癥狀改善或者死亡.患者同時(shí)給予抗壞血酸和硒進(jìn)行抗氧化治療.該組患者的預(yù)計(jì)死亡率為21%,但最終的總體死亡率為43%,因此不推薦N一乙酰半胱氨酸用于重癥急性胰腺炎的治療.三,其他藥物1.鈣拮抗藥鈣拮抗藥可以顯著阻止胰腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷,穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子的微環(huán)境,減輕細(xì)胞損傷,減輕胰腺水腫,對(duì)胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用,

9、并有抑制平滑肌收縮,緩解因膽道及胰腺管阻塞引起的疼痛以及減少胰腺分泌等作用.2.血小板活化因子受體拮抗藥血小板活化因子受體拈抗藥是一種有效的生物學(xué)介質(zhì),在多種細(xì)胞和組織中發(fā)揮作用.血小板活化因子是膜脂質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)成分,可通過磷酯酶A2的作用而被釋放出來,在急性胰腺炎發(fā)展中起關(guān)鍵作用.血小板活化因子受體拮抗藥的代表藥物為來昔帕泛(Lexipafant),有文獻(xiàn)報(bào)道,在隨機(jī)雙盲II期臨床研究中,83例急性胰腺炎患者隨機(jī)接受本品60mg靜脈注射,連用3目,能降低血清白細(xì)胞介素一6,白細(xì)胞介素一8的水平盯,降低患者的死亡率.但在隨后更大規(guī)模的臨床研究中未能體現(xiàn)出明顯療效,因此目前臨床中并不推薦使用來昔

10、帕泛陴.3.蛋白酶激活受體2蛋白酶激活受體2(PAR2)是一種G蛋白耦聯(lián)受體,屬G蛋白耦聯(lián)受體家族中的亞類,目前有PAR1,2,3,4四個(gè)成員組成,它的N末端可被絲氨酸蛋白酶裂解而成為一個(gè)新的可自我激活的系鎖配體.激活PAR2的蛋白酶主要有胰蛋白酶,肥大細(xì)胞類胰蛋白酶及凝血因子.由于胰蛋白酶在急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)過程中起一定作用,最近對(duì)PAR2的研究較為胰腺炎腹部CT成像44I中國處方藥2007.3No60尊;0擎§鼻¨1毒0:_善一疊0警ll.t:0薯-一薯ll羹蔓i譬一.0-0深入.有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)注射PAR2特異性激動(dòng)劑叮減輕火鼠急性胰腺炎的炎癥程度,同時(shí)血管內(nèi)注射P

11、AR2特異性激動(dòng)劑可降低血J玉.另外一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了PAR2激活的保護(hù)效應(yīng):Sharma等發(fā)現(xiàn)敲除PAR2的大鼠在使用雨蛙素介導(dǎo)急性胰腺炎后,其炎癥程度明顯增加,胰腺壞死程度也明顯嚴(yán)重.4.抑酸劑和胰酶替代劑重癥急性胰腺炎患者易發(fā)生應(yīng)激性潰瘍或糜爛性胃炎,此有必要進(jìn)行藥物預(yù)防.理論上,H2受體拮抗藥和(或)質(zhì)子泵抑制劑通過抑制胃酸來減少胰腺外分泌,還可以預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生.并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和進(jìn)行機(jī)械通氣的患者發(fā)生胃內(nèi)細(xì)菌過度生長的幾率較高,對(duì)此類患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抑酸劑.另一一方面,胰酶替代劑可減少膽囊收縮素的分泌,從而減少胰液分一相關(guān)鏈接泌.不過,由于早期的研究結(jié)

12、果不一,而至今尚無設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床研究證實(shí)抑酸劑和胰酶替代劑的療效,因此今后仍需進(jìn)一步的研究予以證實(shí).5.中醫(yī)中藥目前認(rèn)為中兩醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎,可在一定程度上減輕臨床癥狀,降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率,縮短住院時(shí)間,降低醫(yī)療費(fèi)用.單味中藥,如生大黃,芒硝,丹參等,和以大黃,柴胡等為主要成分的復(fù)方制劑,如清胰湯,大承氣湯等在臨床實(shí)踐中時(shí)有應(yīng)用,不過由于缺乏高水平的研究資料,今后仍需進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究以證實(shí)中醫(yī)中藥的確切療效.總之,目前用于治療急性胰腺炎的藥物較多,但除了生長抑素及其類似物和甲磺酸加貝酯對(duì)部分重癥急性胰腺炎患者有一定療效外,其他藥物的療效暫時(shí)無法肯定,因此臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者

13、急性胰腺炎的嚴(yán)重程度采用不同的治療方法,絕大多數(shù)輕癥急性胰腺炎患者采取非手術(shù)治療后即可痊愈.對(duì)重癥急性胰腺炎應(yīng)早期診斷,積極治療,包括給予加強(qiáng)監(jiān)護(hù),營養(yǎng)支持,合理應(yīng)用抗生素及防治并發(fā)癥,減少心,肺,肝,腎等臟器的損害,防止發(fā)生多器官衰竭,必要時(shí)轉(zhuǎn)手術(shù)治療.(本文參考文獻(xiàn)共9條,因版面有限,故省略,如需查閱全部文獻(xiàn)請(qǐng)與本刊編輯部聯(lián)系或到WWW上查閱)膽石性胰腺炎以及有膽胰管梗阻患者中行早期內(nèi)鏡治療與早期保守治療口Or;aA,Cimm;130D,OcampoC,eta/目的:本試驗(yàn)的目的是檢測在急性膽石性胰腺炎以及有膽胰管梗阻患者中早期行內(nèi)鏡治療可以減少全身以及部分炎癥這一假設(shè)的正確性.總結(jié)背景數(shù)

14、據(jù):早期內(nèi)鏡治療在急性膽石性胰腺炎治療中的作用一直部存在爭議.以前的隨機(jī)臨床研究并沒有關(guān)注過有膽胰管梗阻臨床癥狀的患者亞組情況.方法:此單中心,隨機(jī)臨床試驗(yàn)在2000年5月2005年9月期間進(jìn)行.在急性胰腺炎發(fā)作后48小時(shí)之內(nèi)收納的238例患者中,遠(yuǎn)側(cè)膽管測量8rnm,且血清膽紅素1.20mg/dL的103例患者被隨機(jī)行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影,隨后對(duì)膽管結(jié)石進(jìn)行內(nèi)窺鏡下乳頭切開術(shù)(EEI,n=51),或者進(jìn)行早期保守治療(ECM,n=52).對(duì)有共存急性膽管炎臨床癥狀的患者被排除在外.結(jié)果測量包括入院后第1周的器官衰竭評(píng)分以及計(jì)算機(jī)體層攝影(computedtomography,CT)嚴(yán)重性指數(shù),局部并發(fā)癥的發(fā)生率以及總體發(fā)病率和死亡率.結(jié)果:EEI組的膽管結(jié)石發(fā)生率為72%,而ECM組選擇性膽管手術(shù)后膽管結(jié)石不消失的患者為40%.EEI組和ECM組在平均器官衰竭評(píng)分(P=O.87),平均CT嚴(yán)重性指數(shù)(P