三聚氰胺與嬰幼兒腎結(jié)石關(guān)系的研究進(jìn)展

1、三聚氰胺與嬰幼兒腎結(jié)石關(guān)系的研究進(jìn)展         11-05-19 16:54:00     作者：楊雷 劉建蒙 任愛國(guó)    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  三聚氰胺 嬰幼兒 腎結(jié)石 研究進(jìn)展 2008年上半年，嬰幼兒腎結(jié)石病例在中國(guó)某些地區(qū)集中出現(xiàn)，引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注14。中國(guó)衛(wèi)生部9月12日宣布，食用受三聚氰胺(melamine)污染的奶粉可能是導(dǎo)致嬰幼兒泌尿系統(tǒng)結(jié)石的原因。與此同時(shí)，全國(guó)范圍內(nèi)開始了大規(guī)模的以

2、結(jié)石為重點(diǎn)的嬰幼兒泌尿系統(tǒng)疾病篩查活動(dòng)。最終，有近294 000名嬰幼兒被診斷為腎結(jié)石，其中51 900名兒童住院治療，6名兒童死亡5。三聚氰胺化學(xué)名為2,4,6三氨基1,3,5三嗪，分子式C3H6N6，是一種化工原料，主要用于生產(chǎn)阻燃劑、氨基塑料和涂料等。每分子三聚氰胺含6個(gè)氮原子，其重量占總分子量的66 %。1 L牛奶中加入1 g三聚氰胺，可使以凱式定氮法測(cè)定的蛋白含量增加0.4個(gè)百分點(diǎn)。在高溫下，3.1 g三聚氰胺可以完全溶解在100 g水中，使蛋白質(zhì)含量表面上增加1.2個(gè)百分點(diǎn)，在液態(tài)奶中，相當(dāng)與使蛋白質(zhì)含量表面上增加30 %6。部分奶農(nóng)或原奶收購(gòu)商利用三聚氰胺的上述特性，在原奶中添加

3、三聚氰胺，使摻水的原奶得以通過質(zhì)量檢測(cè)。在奶粉生產(chǎn)過程中，原奶被濃縮成干粉，從而使奶粉成品中的三聚氰胺濃度顯著提高。上世紀(jì)40年代曾有三聚氰胺作為利尿劑使用的研究報(bào)道，但隨著其他更有效、更安全替代物的出現(xiàn)，三聚氰胺從未被批準(zhǔn)上市7。以往關(guān)于三聚氰胺毒性作用的報(bào)道大多來自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在三聚氰胺污染奶粉致嬰幼兒泌尿系統(tǒng)結(jié)石事件發(fā)生后，有關(guān)三聚氰胺對(duì)人體的毒性作用才引起流行病學(xué)家、毒理學(xué)家及臨床醫(yī)生的重視。現(xiàn)對(duì)當(dāng)前研究進(jìn)展綜述如下。一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究三聚氰胺不能經(jīng)動(dòng)物體內(nèi)代謝。動(dòng)物攝入的三聚氰胺，90 %以上在24 h內(nèi)經(jīng)尿液排出體外，其半衰期為2.74.04 h。暴露于三聚氰胺24 h后，大鼠組織中

4、已經(jīng)檢測(cè)不到三聚氰胺，提示腎毒性可能與一次大劑量暴露有關(guān)，而非進(jìn)行性的累積毒性8, 9。一項(xiàng)早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，三聚氰胺可致哺乳期大鼠發(fā)生泌尿系統(tǒng)結(jié)石10。早在2007年就有貓狗等寵物因食用受三聚氰胺污染的寵物食品而患急性腎功能衰竭死亡的報(bào)道。組織病理學(xué)研究結(jié)果表明，導(dǎo)致急性腎功能衰竭的結(jié)晶體主要存在于腎小管遠(yuǎn)端。對(duì)晶體成份進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，難溶性晶體是三聚氰胺與三聚氰酸在特定濃度下共同作用形成的，二者單獨(dú)存在均不會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，也不會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生直接的毒性作用11, 12。Kim等13的研究表明，三聚氰胺與三聚氰酸按1:1比例混合，無論是低劑量組(25 mg/kg)、中等劑量組(50mg/kg)還

5、是高劑量組(100 mg/kg)，均可致大鼠腎結(jié)石。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大鼠血尿素氮與血清肌酐水平與三聚氰胺和三聚氰酸混合物濃度二者之間存在明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，高劑量組大鼠血清肌酐清除率明顯降低，提示三聚氰胺與三聚氰酸二者混合可引起大鼠腎功能損傷。Chen等14的研究結(jié)果支持Kim等的研究結(jié)論。另有研究表明，三聚氰胺與三聚氰酸在ph=5.8時(shí)，更易形成不溶性的網(wǎng)格晶體15，提示尿液ph值低可能是導(dǎo)致三聚氰胺結(jié)晶沉積以及急性腎功能損害的危險(xiǎn)因素之一。動(dòng)物尸檢后的組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，食用受三聚氰胺污染的寵物食品的貓狗等寵物，其腎小管擴(kuò)張、腎小管上皮存在壞死及再生組織、腎間質(zhì)纖維化及晶體中存在凋亡的細(xì)胞碎片和

6、炎癥細(xì)胞，提示，可能與結(jié)晶體所致?lián)p傷有關(guān)12, 16, 17。但是，目前仍不清楚腎小管及腎間質(zhì)損傷是由于結(jié)晶體引起的機(jī)械性梗阻所致，還是由于三聚氰胺和(或)三聚氰酸直接的細(xì)胞毒性作用所致18。二、人群研究1.三聚氰胺與腎結(jié)石的關(guān)系：臨床病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，泌尿系統(tǒng)結(jié)石大小與三聚氰胺暴露濃度呈正關(guān)聯(lián)19。Guan等20進(jìn)行的一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究表明，食用三聚氰胺污染奶粉嬰幼兒的腎結(jié)石檢出率為8.5 %;暴露于高劑量三聚氰胺污染奶粉的兒童發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露組兒童的7倍，早產(chǎn)兒發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)是足月兒的4.5倍。Sun等21的研究表明，食用三聚氰胺污染奶粉嬰幼兒的腎結(jié)石檢出率為2.9 %。由于以

7、上研究是在三甲醫(yī)院進(jìn)行的，部分嬰幼兒是由其它醫(yī)院篩查結(jié)果陽性轉(zhuǎn)診而來，因此，腎結(jié)石的檢出率不能說明食用三聚氰胺污染奶粉后嬰幼兒人群患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。Li等22進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，每日暴露于低劑量三聚氰胺水平(<0.2 mg/kg，該水平低于WHO推薦的每日可容忍攝入量)，暴露組兒童發(fā)生腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)仍為非暴露組的1.7倍;早產(chǎn)、泌尿系統(tǒng)功能異常以及家族腎結(jié)石病史均為導(dǎo)致兒童腎結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究還針對(duì)不同三聚氰胺暴露濃度，計(jì)算了兒童腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lam等23在香港進(jìn)行的一項(xiàng)現(xiàn)況研究表明，由食用三聚氰胺污染奶粉所致嬰幼兒腎結(jié)石患病率為0.03 %(1/3170)。Liu等24在

8、自然人群中進(jìn)行的一項(xiàng)現(xiàn)況調(diào)查和隨訪研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高濃度三聚氰胺(濃度范圍36220 mg/d，中位濃度116 mg/d)的嬰幼兒，腎結(jié)石患病率為0.3 %，高于香港的研究結(jié)果。原因可能是內(nèi)地污染奶粉中三聚氰胺含量(最高檢出值：2 563 mg/kg)遠(yuǎn)高于香港市場(chǎng)上奶粉中三聚氰胺含量(最高檢出值：68 mg/kg)。2.三聚氰胺對(duì)人體潛在的長(zhǎng)期腎功能損害：此次三聚氰胺污染奶粉致腎結(jié)石兒童大多為無癥狀病例20，美國(guó)兒科腎病學(xué)會(huì)建議，對(duì)無癥狀兒童可采取保守治療，即多飲水，可將絕大多數(shù)泥沙樣結(jié)石排除體外。但三聚氰胺及其相關(guān)代謝物是否會(huì)對(duì)兒童產(chǎn)生長(zhǎng)期的不良影響?Guan等20在文章中指出，在疑似腎結(jié)

9、石兒童中，腎小球功能損傷者(以尿液中微量白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平作為評(píng)價(jià)指標(biāo))所占的比例較無腎結(jié)石兒童中所占的比例大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sun等21進(jìn)行的一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的隨訪研究表明，所有結(jié)石患兒均有不同程度的腎功能損傷，但在隨訪期間內(nèi)其腎功能均恢復(fù)正常。Ke等25的一項(xiàng)研究表明，三聚氰胺暴露不會(huì)引起DNA氧化損傷。新近的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，無論在嬰幼兒還是成年人當(dāng)中，早年患腎結(jié)石或者是一次偶發(fā)的急性腎功能衰竭是導(dǎo)致老年慢性腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一26。20世紀(jì)早期，在澳大利亞昆士蘭進(jìn)行的一項(xiàng)隨訪研究表明，兒童期急性鉛暴露顯著增加了其在3、40年后慢性腎病及高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)27。在美國(guó)，10 %以上

10、腎臟疾病晚期患者曾在生命早期患過急性腎功能衰竭26。目前還不清楚三聚氰胺所致兒童腎結(jié)石或急性腎功能衰竭是否增加慢性腎病的患病風(fēng)險(xiǎn)。最近，世界衛(wèi)生組織、世界糧農(nóng)組織以及加拿大衛(wèi)生委員會(huì)建議，應(yīng)該對(duì)曾經(jīng)患有三聚氰胺所致腎結(jié)石的嬰幼兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪5。Sun等21針對(duì)前來醫(yī)院就診的三聚氰胺致腎結(jié)石并伴有急性梗阻性腎功能衰竭患兒的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)石診斷3、6、9個(gè)月后，結(jié)石患兒的康復(fù)率分別為68 %、90 %、95 %，最后1例結(jié)石患兒至隨訪11個(gè)月時(shí)結(jié)石仍未消失且大小無變化，對(duì)該患兒采取經(jīng)超聲引導(dǎo)下體外震波碎石術(shù)，最后成功治愈。Liu等24針對(duì)食用三聚氰胺污染奶粉后患腎結(jié)石的部分患兒進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪

11、，結(jié)果顯示，雖然多數(shù)患兒無需特殊治療即可自行康復(fù)，但仍有部分患兒(12 %)的腎結(jié)石或腎積水超聲影像仍然存在。該研究是國(guó)際上首次基于自然居住人群的隨訪研究，結(jié)果支持世界衛(wèi)生組織、世界糧農(nóng)組織以及加拿大衛(wèi)生委員會(huì)提出的觀點(diǎn)，即，有必要對(duì)三聚氰胺所致腎結(jié)石患兒進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪，以評(píng)價(jià)三聚氰胺對(duì)健康的長(zhǎng)期影響。三、今后研究方向1.三聚氰胺致腎臟損害的機(jī)制：盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，高劑量三聚氰胺與三聚氰酸的混合物可致大鼠、貓、狗等動(dòng)物泌尿系統(tǒng)結(jié)石以及急性腎功能衰竭，三聚氰胺與三聚氰酸單獨(dú)存在不會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生直接毒性作用，但是二者導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)損害的機(jī)制尚不完全清楚。例如，是三聚氰胺與其代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)所

12、形成結(jié)晶的毒性作用導(dǎo)致了腎功能的損害，還是結(jié)晶造成的泌尿系統(tǒng)梗阻損害了腎臟功能?另外，長(zhǎng)期低劑量的三聚氰胺及其代謝產(chǎn)物暴露是否也會(huì)對(duì)腎臟造成損害?這都有待通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來回答。2.三聚氰胺對(duì)嬰幼兒健康的長(zhǎng)期影響：目前普遍認(rèn)為，由三聚氰胺引起的較小腎臟結(jié)石，多飲水就可自行排出，無需醫(yī)療干預(yù)。然而，隨訪調(diào)查顯示，結(jié)石診斷6個(gè)月后，仍有部分兒童的結(jié)石超聲影像沒有消失21, 24。結(jié)石影像在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)會(huì)消失?這需要更為長(zhǎng)期的隨訪研究才能回答。另外，這些曾經(jīng)被診斷為三聚氰胺結(jié)石的嬰幼兒腎臟功能或其它器官系統(tǒng)的功能是否受到損害，也需要進(jìn)一步研究提供科學(xué)證據(jù)。3.奶制品以外三聚氰胺的暴露及其影響：迄今為止的研究主要關(guān)注食用三聚氰胺污染奶粉所致腎結(jié)石或急性腎功能衰竭。但是，除了奶粉中檢查出三聚氰胺之外，雞蛋、餅干、魚類、動(dòng)物食品和動(dòng)物性食品等都曾經(jīng)檢