第5章細胞通訊3

1、1酶聯(lián)受體信號轉導酶聯(lián)受體信號轉導特點：特點：不需要信號偶聯(lián)蛋白不需要信號偶聯(lián)蛋白(G-(G-蛋白蛋白), ), 而是通過而是通過受體受體自身的蛋白激酶自身的蛋白激酶的活性來完成信號跨膜轉換；的活性來完成信號跨膜轉換；該通路對信號的反應比較慢該通路對信號的反應比較慢( (通常要幾小時通常要幾小時) )，并且需要許多細胞內(nèi)的轉換步驟；并且需要許多細胞內(nèi)的轉換步驟；通常與細胞分裂相關通常與細胞分裂相關。鳥苷酸環(huán)化酶受體和第二信使鳥苷酸環(huán)化酶受體和第二信使cGMPl 受體本身就是受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶，催化催化GTP產(chǎn)生產(chǎn)生cGMPl cGMP可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶G l 蛋白激

2、酶蛋白激酶G可使特定蛋白的可使特定蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，從而引起細胞反應從而引起細胞反應l 表面受體和胞內(nèi)受體表面受體和胞內(nèi)受體 心鈉肽，腦鈉肽和心鈉肽，腦鈉肽和NO23受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 (RTK)/Ras途徑途徑受體結構特點及類型受體結構特點及類型受體酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受體受體酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受體結構：結構： 跨膜區(qū)、細胞外結構域、細胞內(nèi)結構域跨膜區(qū)、細胞外結構域、細胞內(nèi)結構域?qū)械鞍椎睦野彼釟埢姿峄瘜械鞍椎睦野彼釟埢姿峄愋停喊l(fā)現(xiàn)類型：發(fā)現(xiàn)50多種不同的多種不同的RTK,大部分與生長因大部分與生長因子有關。

3、子有關。表皮生長因子受體表皮生長因子受體(Epidermal growth factor, EGF);胰島素受體胰島素受體(Insulin receptor)成纖維細胞生長因子受體（成纖維細胞生長因子受體（FGF） 。4RTKRTK受受體體的的結結構構表皮生長表皮生長因子受體因子受體神經(jīng)生長神經(jīng)生長因子受體因子受體胰島素胰島素受體受體血小板生長血小板生長因子受體因子受體5受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活分為兩個階段：分為兩個階段： 兩個單體形成一個二聚體，并在細胞內(nèi)結構域的尾兩個單體形成一個二聚體，并在細胞內(nèi)結構域的尾部磷酸化部磷酸化 二聚體的細胞內(nèi)結構域裝配成一個復合結構。二聚體的細

4、胞內(nèi)結構域裝配成一個復合結構。細胞內(nèi)不同的受體酪氨酸激酶形成不同的細胞內(nèi)信細胞內(nèi)不同的受體酪氨酸激酶形成不同的細胞內(nèi)信號蛋白集群，產(chǎn)生不同的效應，可激活號蛋白集群，產(chǎn)生不同的效應，可激活磷脂酶磷脂酶C這種信號途徑通常要作用于細胞核，并細胞分裂或這種信號途徑通常要作用于細胞核，并細胞分裂或癌的發(fā)生有關。癌的發(fā)生有關。6受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活7胰島素受體胰島素受體/胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子結構：結構：2個個 和和 2個個 亞基，四聚體；亞基，四聚體； 鏈在膜外，具有與胰島素鏈在膜外，具有與胰島素結合的結構域結合的結構域。 兩個兩個是跨膜蛋白，起信號轉是跨膜蛋白，起信號轉導

5、作用導作用 8胰島素受體的作用機制：胰島素受體的作用機制： 當胰島素與受體的當胰島素與受體的 亞基亞基結合結合并改變了并改變了 亞基亞基的構型后，的構型后，酪酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化后可催化2個反應個反應：使胞質(zhì)面的使胞質(zhì)面的 亞基中特異位點亞基中特異位點的的酪氨酸殘基磷酸化，也稱酪氨酸殘基磷酸化，也稱自自磷酸化磷酸化；使使胰島素受體底物（胰島素受體底物（IRS）上的）上的酪氨酸殘基磷酸化酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的。磷酸化的IRS能夠結合并激活下游效應物。能夠結合并激活下游效應物。胰島素受體底物胰島素受體底物9SH2SH2結構域（結構域（SrcSrc同源結

6、構域）同源結構域）一種與一種與磷酸化酪氨酸基序磷酸化酪氨酸基序具具有高親和性的結合位點（氨有高親和性的結合位點（氨基酸序列）結構域；基酸序列）結構域；IRSIRS被胰島素受體磷酸化以被胰島素受體磷酸化以后，可作為一塊后，可作為一塊“磁鐵磁鐵”同同那些具有那些具有SH2SH2結構域的蛋白結構域的蛋白結合，根據(jù)所結合蛋白的具結合，根據(jù)所結合蛋白的具體結構產(chǎn)生不同的效應體結構產(chǎn)生不同的效應( (激激活酶活、改變構型活酶活、改變構型) )。10表皮生長因子受體（表皮生長因子受體（EGF）與）與RAS途徑途徑表皮生長因子受體表皮生長因子受體EGF受體是一種糖蛋白受體是一種糖蛋白,由由三個結構域組成三個結

7、構域組成: EGF結結合結構域；跨膜區(qū)；蛋白合結構域；跨膜區(qū)；蛋白激酶活性區(qū)域，位于質(zhì)膜激酶活性區(qū)域，位于質(zhì)膜的內(nèi)表面。的內(nèi)表面。受體受體C端有幾個含酪氨酸端有幾個含酪氨酸殘基的自身磷酸化部位和殘基的自身磷酸化部位和無活性的酪氨酸激酶。無活性的酪氨酸激酶。Ras的激活的激活 Ras是原癌基因的表達產(chǎn)物，對細胞的生長、分是原癌基因的表達產(chǎn)物，對細胞的生長、分化、細胞骨架、蛋白質(zhì)運輸和分泌都有影響。屬化、細胞骨架、蛋白質(zhì)運輸和分泌都有影響。屬單體單體GTP結合蛋白結合蛋白，具有弱的，具有弱的GTPase活性，具有活性，具有正常正常G蛋白的蛋白的 亞亞基活性；基活性；GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（G

8、AP）的影響）的影響（抑制）（抑制）： Ras蛋白蛋白GTP Ras蛋白蛋白GDP 鳥苷交換因子鳥苷交換因子(GEF)的影響的影響（激活）（激活）： Ras蛋白蛋白GDP Ras蛋白蛋白GTPRas蛋白的胞內(nèi)循環(huán)蛋白的胞內(nèi)循環(huán)13Ras 蛋白信息傳遞途徑蛋白信息傳遞途徑介導：介導： 細胞外信號細胞外信號受體受體RasRaf1（MAPKKK） MAPKK (MEK)MAPK轉錄因子轉錄因子激活靶激活靶基因基因細胞應答和效應。細胞應答和效應。該通路與該通路與EGF受體有關，并且有一中介蛋白受體有關，并且有一中介蛋白（SOS和和Grb2）參與。）參與。 Ras信號轉導途徑與細胞生長分裂、癌變有很密切

9、信號轉導途徑與細胞生長分裂、癌變有很密切的關系。的關系。 MAPK信號途徑信號途徑uMAPK屬于一種屬于一種Ser/Thr蛋白激酶，與蛋白激酶，與CDK相關相關u包括包括MAP激酶、激酶、MAPK激酶和激酶和MEK激酶，相繼激酶，相繼激活激活u可進入細胞核是一些轉可進入細胞核是一些轉錄因子磷酸化，如錄因子磷酸化，如Fos、Jun和和Myc等，使特異基等，使特異基因轉錄增強。因轉錄增強。uMAPK可促進血管內(nèi)皮可促進血管內(nèi)皮細胞增殖和新血管生成。細胞增殖和新血管生成。15Ras的信號轉導作用的信號轉導作用生長因子生長因子鳥苷交換因子鳥苷交換因子NO/cGMP/PGC與平滑肌舒張與平滑肌舒張PKA

10、/cAMP 途徑與糖原代謝途徑與糖原代謝cGMP與光感受與光感受視桿細胞超極化視桿細胞超極化視桿細胞去極化視桿細胞去極化PKA/cAMP與水吸收與水吸收PKC/Ca/IP2信號信號Insulin與糖代謝調(diào)控與糖代謝調(diào)控RTK/RAS/MAPK途徑與細胞增殖途徑與細胞增殖23信號的整合與終止信號的整合與終止信號的趨同、趨異與竄擾信號的趨同、趨異與竄擾趨同趨同(convergent ) 不同的生長因子作用于不同的受體，但能整合不同的生長因子作用于不同的受體，但能整合激活一個共同的效應物，如激活一個共同的效應物，如Ras或或MAPK；趨異趨異(divergent) 相同配體，如相同配體，如EGF或胰

11、島素能夠轉換激活許多或胰島素能夠轉換激活許多不同的效應物，引起細胞的不同反應；不同的效應物，引起細胞的不同反應；串擾串擾(crosstalk)，是指不同的信號轉導途徑間的，是指不同的信號轉導途徑間的相互影響。相互影響。24信信號號的的整整合合25信信號號的的趨趨同同26信信號號的的趨趨異異27信號途徑的串擾信號途徑的串擾(crosstalk)cAMP的信號通路主要是引起細胞代謝變化的信號通路主要是引起細胞代謝變化,特別特別是糖的代謝。是糖的代謝。研究表明，研究表明，cAMP也抑制一些細胞的生長，包括也抑制一些細胞的生長，包括成纖維細胞和脂肪細胞，機理主要是成纖維細胞和脂肪細胞，機理主要是 阻斷

12、阻斷 MAPK的級聯(lián)放大。的級聯(lián)放大。cAMP能使能使PKA磷酸化磷酸化,而磷酸化的而磷酸化的PKA能夠抑能夠抑制制Raf的活性，而的活性，而Raf正好處于正好處于MAPK級聯(lián)放大級聯(lián)放大的途徑的開始位置，從而抑制了后續(xù)的反應。的途徑的開始位置，從而抑制了后續(xù)的反應。28信信號號的的竄竄擾擾29信信號號的的竄竄擾擾MAPKIRS信號終止信號終止信號分子水解信號分子水解受體鈍化受體鈍化受體減量調(diào)節(jié)受體減量調(diào)節(jié)磷酸酶作用磷酸酶作用信號分子水解信號分子水解受體降解受體降解磷酸酶在細胞信號降解中的作用磷酸酶在細胞信號降解中的作用思考題思考題1.論述細胞信號轉導的特點？論述細胞信號轉導的特點？2.舉例說

13、明細胞信號轉導與疾病之間舉例說明細胞信號轉導與疾病之間的關系？的關系？尿崩癥：尿崩癥：抗利尿激素（抗利尿激素（ADH）uADH分泌減少，中樞性尿崩癥分泌減少，中樞性尿崩癥uADH-V2受體變異受體變異u腎小管上皮細胞水通道蛋白（腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常）異常 當當ADH與受體結合時與受體結合時 ，激活，激活Gs ，AC活性升高，活性升高，激活激活PKA ，使細胞骨架磷酸化，使細胞骨架磷酸化 ，促進大量合成水，促進大量合成水通道蛋白，管腔內(nèi)水進入細胞通道蛋白，管腔內(nèi)水進入細胞 ，腎小管腔內(nèi)的尿，腎小管腔內(nèi)的尿液，尿量減少液，尿量減少 。腫瘤腫瘤 生長因子產(chǎn)生增多生長因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子多種腫瘤組織能分泌生長因子受體的改變受體的改變某些生長因子受體表達異常增多某些生長因子受體表達異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因的原癌基因c-